起搏器在心房顫動預防和治療中的作用

孫超

· 綜述 ·

起搏器在心房顫動預防和治療中的作用

孫超

起搏器；心房顫動

心房顫動（房顫）是臨床最常見的、隨年齡增長發(fā)病率日益增加的心律失常。40歲后發(fā)生房顫的終生風險，在歐洲男性為26%、女性為23%［1］。中國成年人房顫終生風險約為20%，隨著年齡增長發(fā)病率升高［2］。房顫發(fā)病和年齡的內(nèi)在聯(lián)系，其病理生理基礎尚不完全清楚，老年過程伴隨的纖維化可能起重要的作用［3］。房顫患者植入起搏器的主要目的是治療癥狀性心動過緩，沒有證據(jù)顯示起搏治療能夠改變房顫發(fā)生發(fā)展的病理生理基礎。盡管如此，起搏治療領域一直在尋求技術革新，以期通過生理性起搏（physiological pacing）或加強治療干 預（atrial overdrive pacing，AOD/anti-tachycardia pacing，ATP）來減少起搏器患者的房顫負荷。本文回顧起搏器在預防和治療房顫方面的應用。

1 起搏器預防和干預房顫的發(fā)展歷程

1.1 生理性起搏

許多房顫患者存在病態(tài)竇房結綜合征（病竇），有心動過緩癥狀，需要永久起搏器治療。既往研究顯示，只有生理性右心房起搏有助于預防房顫的發(fā)生［4］。

1.1.1 保持房室同步功能 生理性起搏這一概念一直在發(fā)展，最早出現(xiàn)在加拿大生理性起搏臨床試驗［5］（Canadian trial of physiological pacing，CTOPP）中，意指保持房室同步功能的起搏模式。它與單純右心室起搏不同，避免了竇性心律患者房室收縮不同步，減少了房顫風險。2006年一項Meta分析［6］，包括7231例患者經(jīng)過35000患者年隨訪，比較生理性起搏與右心室起搏。結果顯示，接受生理性起搏的患者房顫發(fā)生率顯著降低（HR 0.8， 95% CI 0.72～0.89），這些患者多數(shù)安裝了雙腔起搏器（DDD/R），一些接受AAI起搏器（電極導線放置在右心耳）治療。

1.1.2 保持心室同步功能 盡管保持了房室同步功能，多個隨機對照試驗（RCT）研究顯示，與單純右心室心尖部起搏比較，房室同步起搏在降低死亡率、減少心力衰竭（心衰）和房顫等方面并無優(yōu)勢［5，7-8］。導致這種情況的原因在于右心室起搏比例過高造成心室收縮不同步：右心室收縮早于左心室、間隔收縮早于左心室游離壁，產(chǎn)生類似左束支阻滯的效果，心臟泵功能受損［9］，心衰和房顫發(fā)生風險增加［10］。起搏模式選擇研究（mode selection trial，MOST）亞組分析顯示，房顫發(fā)病中起決定性作用的因素，是右心室起搏總負荷而不是起搏模式。在該研究中，DDD/R組右心室起搏比例＞40%的患者，心衰住院風險倍增（HR 2.99 ， 95% CI 1.15～7.75），且隨著起搏比例每升高1% ，房顫風險增加0.7%［10］。

（1）減少不必要的右心室起搏。

基于一些臨床研究觀察結果，建議起搏器和植入型心律轉(zhuǎn)復除顫器（ICD）治療中盡量減少不必要的右心室起搏 ，鼓勵自身房室傳導［10-12］。一般采取三種策略：DDD起搏設置固定的長AV延遲（delay），AV滯后（hysteresis），AAI（R）-DDD（R）模式轉(zhuǎn)換。這些策略一方面鼓勵自身房室傳導、減少起搏器電池電量消耗，另一方面可能帶來不利的臨床后果。

固定的長AV延遲，如果設置過長，心房總不應期（total atrial refractory period，TARP）延長可導致上限頻率跟蹤行為發(fā)生改變，起搏器在比較低的心房跟蹤頻率即出現(xiàn)文氏阻滯或2∶1阻滯，可引起運動誘發(fā)的房室傳導阻滯；如果縮短心室后心房不應期（post-ventricular atrial refractory period，PVARP）來矯正延長的TARP，則有發(fā)生起搏器介導的心動過速風險。

為了解決上述問題，AV滯后算法（algorithm）應運而生，通過不斷搜索自身房室傳導時間，起搏器設置一個略長于自身房室傳導時間的AV 延遲，以減少右心室起搏，但是在有限的研究中未顯示其優(yōu)越性［13］。

AAI（R）-DDD（R）模式轉(zhuǎn)換見于多個起搏器公司的產(chǎn)品［14］，盡管早期研究結果令人鼓舞：心室起搏管理（managed ventricular pacing，MVP）和SeachAV+（美敦力AV滯后）較傳統(tǒng)DDD起搏，減少心功能正常的病竇患者新發(fā)房顫發(fā)生率（7.9%比12.7%）［15］。但近期一項Meta分析顯示，與標準DDD起搏比較，減少右心室起搏的模式（algorithms）未能減少持續(xù)房顫、全因住院和全因死亡發(fā)生率［16］，該分析共納入了7個隨機對照研究的4119例患者。而且在ICD患者觀察到，PR間期＞230 ms時，MVP較VVI備用起搏（低限頻率40次/min），明顯增加死亡和心衰事件發(fā)生率［17］，兩組患者心室起搏比較差異無統(tǒng)計學意義，提示不良預后可能與MVP允許PR間期顯著延長有關。此外，臨床研究顯示MVP允許部分患者AV間期顯著延長達300 ms以上［18］，有報道可促發(fā)心律失常［19-20］。

非生理性AV延遲是這類起搏模式帶來的問題之一。Cheng等研究［21］表明PR間期延長＞200 ms，房顫和全因死亡風險增加。過度延長PR間期可帶來不良的血流動力學后果：房室失同步，左心房壓升高，左心室充盈受損，二尖瓣關閉延遲以及舒張期二尖瓣反流，后者在PR間期＞230 ms時尤為明顯［22］。除此之外，還可以激活自主神經(jīng)反射，增強交感神經(jīng)張力，引起起搏器綜合征等［23］。

綜上所述，對房室傳導功能正常的病竇患者和ICD患者，以心房起搏為基礎盡量減少不必要右心室起搏；對存在房室傳導阻滯但有自身房室傳導的患者，需謹慎使用程控起搏器，評估“減少右心室起搏的模式”可能帶來的非生理性AV 延遲和不良血流動力學后果。

（2）恢復心室同步功能的其他嘗試

宮頸癌是最常見的婦科惡性腫瘤之一，并且有年輕化趨勢，除了對治療效果的關注，對于術后生活質(zhì)量問題也提出更高的要求。因此，保證精準的分期，制定個體化、針對性的治療方案，減少復發(fā)和轉(zhuǎn)移、改善預后成為研究的熱點。淋巴結轉(zhuǎn)移是影響宮頸癌患者預后的重要因素，常規(guī)病理組織學檢查淋巴結陰性的患者仍有15%的復發(fā)率，其中盆腔淋巴結復發(fā)約占67%[1-2]，說明存在傳統(tǒng)病理檢查不能發(fā)現(xiàn)的微轉(zhuǎn)移，如何檢測微轉(zhuǎn)移成為關鍵。

房室傳導阻滯患者心室起搏比例高，起搏模式更注重于心室生理化起搏，減少心室不同步。

①雙心室同步起搏（BiV起搏）

既往研究顯示，BiV起搏可以糾正心室不同步，在心衰伴左心室射血分數(shù)（LVEF）顯著降低＜35%且QRS增寬＞120 ms患者，可以改善心功能、逆轉(zhuǎn)心臟重構，降低死亡和心衰風險［24-26］；右心室起搏后出現(xiàn)心功能不全的患者升級為BiV起搏，可逆轉(zhuǎn)左心室重構，改善心功能［27］。房顫患者，房室結消融后，BiV起搏組運動耐量和LVEF值，明顯好于右心室起搏組，特別是伴心功能不全時這一點更明顯［28］。

房室傳導阻滯患者BiV起搏是否比傳統(tǒng)DDD起搏有更多優(yōu)勢？臨床研究對LVEF正常和LVEF減低的患者分別給予兩種起搏模式治療，觀察到不同的結果［29-33］。

BLOCK HF研究［30］納入心衰LVEF減低的房室傳導阻滯患者691例，隨機給予右心室起搏和BiV 起搏比較，復合終點事件（左心室收縮末期容積指數(shù)＞15%、因心衰急診就診、死亡）的差異。入選患者中135例為I度房室傳導阻滯，227例為II度房室傳導阻滯，329例為III度房室傳導阻滯，LVEF≤50%，紐約心臟協(xié)會（NYHA）心功能分級I、II或III級，且不滿足心臟同步化治療 （CRT） 適應證，患者隨機分為CRT并雙心室起搏器 （CRT-P）， CRT并心臟復律除顫器（CRT-D）或右心室心尖部起搏治療組，平均隨訪37個月，心室起搏比例均＞97%，結果顯示，CRT-P組復合終點事件相對風險減少26%，CRT-P和CRT-D獲益相近。

PACE研究［31］是首個隨機、多中心對照研究，納入LVEF正常患者177例，隨機給予右心室心尖部起搏和BiV起搏的比較。隨訪1年后，右心室起搏組LVEF下降 ［（61.5±6.6）%比（54.8±9.2）%，p＜0.01］，左心室舒張末容積增大，BiV起搏避免了這種改變，亞組分析顯示房室傳導阻滯患者獲益與之相近。隨訪2年后，右心室起搏組LVEF和左心室舒張末期容積進一步惡化，BiV起搏組無變化。長期隨訪，BiV起搏組因心衰住院較右心室起搏組減少［34］。

BioPace研究［35］以死亡和首次心衰住院，這一復合終點評估右心室起搏和BiV起搏的效果。入組1810例患者基線LVEF兩組比較，差異無統(tǒng)計學意義，可為任意LVEF平均隨訪5.6年，結果顯示兩組患者復合終點比較，盡管BiV起搏組顯示其優(yōu)越性，但差異無統(tǒng)計學意義（P=0.08）。

現(xiàn)有臨床研究結果，不支持在LVEF正?；颊哳A防性使用BiV起搏?；颊呷绻痪邆銫RT治療適應證，僅在下述情況建議給予BiV起搏：LVEF≤35%，擬植入新起搏器或更換起搏器，預計心室起搏比例＞40% ；或LVEF≤50% ，心功能NYHA分級I～III級，伴高度房室傳導阻滯預計心室起搏比例高［36］。

研究顯示，BiV起搏不是消除心臟電活動的不同步，而是使患者各類不同步電活動，統(tǒng)一變成一種模式的醫(yī)源性電激動［37］。對CRT治療呈現(xiàn)高反應性的患者，其基線電活動不同步程度重，BiV起搏治療使不同步程度減輕；對CRT無反應的患者，BiV起搏使不同步程度較基線狀態(tài)更為惡化。因此，BiV起搏對心臟不同步嚴重的患者有益，對那些不同步輕微的患者無益。

②左心室起搏同步化治療

心外膜左心室起搏，保留自身右束支傳導，經(jīng)冠狀靜脈系統(tǒng)送左心室電極起搏左心室心外膜，解決左心室延遲激動問題。理論上比傳統(tǒng)CRT治療簡單，實踐上，在改善運動耐量、降低左心室容積、改善心功能等方面，臨床研究顯示，左心室起搏療效不劣于 CRT［38］。GREATER-EARTH 研究［39］是一個前瞻隨機雙盲多中心交叉研究，共納入103例患者，比較左心室起搏和CRT療效，隨訪6個月，結果與之前的研究一樣，左心室起搏未顯示出優(yōu)越性。該研究有一個重要的發(fā)現(xiàn)，對左心室起搏無反應的患者中，有30.6%對BiV起搏有反應，對CRT無反應的患者中有17.1%行左心室起搏后獲得改善。這項研究提出一個新思路，對CRT無反應患者單純左心室起搏可能獲益。

心外膜左心室起搏的不足之處：尚未在大規(guī)模臨床試驗中得到充分驗證；左心室電極可靠性不確定，一旦失效，CRT可以通過右心室電極進行備用起搏和感知。當前技術下，心動過緩起搏和除顫電極的計時和發(fā)放治療均依賴右心室電極頭端的感知；仍然存在起搏部位選擇受限、部分患者無法糾正心臟失同步等問題［40］。

一項心內(nèi)膜無導線左心室起搏同步化治療研究34例患者植入成功率97%，85%獲得臨床綜合評分改善，6個月隨訪LVEF和左心室容積改善，1例患者術中室顫，4 d后死亡，1例房顫患者抗凝不充分發(fā)生卒中［41］。無導線左心室心內(nèi)膜起搏，技術路徑有待進一步成熟，其優(yōu)勢在于可以選擇植入部位，對傳統(tǒng)CRT無反應的患者可能從中獲益。

心室同步化治療對房顫負荷的影響尚無定論?，F(xiàn)有的研究多為觀察性研究，樣本量小，觀察對象限于有CRT適應證的患者，盡管多數(shù)研究顯示CRT對房顫有好的影響，但是對大型隨機臨床研究結果進行再分析顯示，CRT對新發(fā)房顫無影響［42］。

1.1.3 希氏束起搏 希氏束起搏是迄今為止最符合生理性起搏的心室起搏方式。理論上電激動通過自身希浦系統(tǒng)下傳，不會造成心室失同步，實踐上希氏束起搏不僅產(chǎn)生窄QRS波群使雙心室同步收縮，還能逆轉(zhuǎn)大多數(shù)完全性左束支阻滯形態(tài)的心電圖，使QRS波群的時限恢復正常［43-44］。2017年5月美國心律協(xié)會科學年會（HRS2017）集中展示了該領域令人鼓舞的臨床研究結果。

Sharma等［45］對有起搏器植入指征的非選擇性患者分別給予希氏束起搏或右心室心尖部起搏。結果顯示，心室起搏比例＞40%的患者，其心衰住院率在希氏束起搏組為2%，較右心室起搏組15%顯著降低，兩組基線特征一致，希氏束起搏組基線房顫患者較多。Vijayaraman等［46］在 HRS2017公布了該組患者5年隨訪的結果，希氏束起搏組起搏閾值（1.6 V）略高于右心室起搏組（ 0.8 V），5年后起搏心電圖仍然保持窄QRS波形，心衰住院率明顯低于右心室起搏組（3% 比12.3%，P=0.03），心室起搏比例＞40%患者中希氏束起搏組死亡率明顯降低（28%和47%，P=0.04）。

Huang等［47］對癥狀性房顫伴窄QRS波心衰患者行房室結消融和希氏束起搏治療，隨訪1～3年。結果顯示，希氏束起搏改善紐約心臟協(xié)會（NYHA）心功能分級、減少心衰患者利尿劑用量， LVEF減低患者起搏治療后左心室舒張末期容積減小、LVEF增加（p＜0.001），這種改善比LVEF正常的心衰患者更加明顯。

Lustgarten等［37］在一個前瞻性交叉對照研究中，比較希氏束起搏和CRT治療效果。入選患者有CRT適應證，隨訪1年，希氏束起搏治療效果等同于同步化治療。

1.1.4 其他 過去認為的一些“生理性起搏”模式，未能證實對患者獲益。

（1）頻率應答/頻率適應性起搏。ADEPT研究［48］是為期1年的隨機對照研究，納入872例患者。結果顯示，DDD或DDD/R起搏在死亡、非致死性心肌梗死、卒中、心衰住院等復合臨床終點事件發(fā)生率上，兩組比較，差異無統(tǒng)計學意義。DDD/R組因心衰住院較DDD組顯著增多，分別為7.3%和3.5%。究其原因，可能與頻率應答增加心室起搏有關，特別是同時開啟頻率適應性AV 延遲的時候。提示，患者如果沒有變時功能不良的癥狀，不建議采用頻率適應性起搏模式［49］。

（2）心房多部位起搏。許多小樣本研究嘗試心房多部位起搏，未獲得令人信服的結果。前瞻隨機SAFE研究［50］共納入385例患者，評估右心耳起搏與右心房間隔部起搏以及開啟/關閉超速起搏對病竇合并陣發(fā)性房顫患者持續(xù)房顫發(fā)生率的影響。平均隨訪3年，結果顯示，不同部位起搏，持續(xù)房顫發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義。

2 心房超速起搏/抗心動過速起搏（AOD/ATP）

早期研究結果并不一致［51］，起搏算法復雜，目的是保持起搏心率略快于自身心率，以AOD減少早搏后的頻率驟然變化。另一些研究則聯(lián)合應用AOD和ATP兩種治療策略來預防或終止房顫。這些治療雖然有一定的效果，但可以引起心悸癥狀，因此臨床僅在節(jié)律控制或室率控制無效，房顫發(fā)作頻繁癥狀突出的患者中應用［52］。

2017年6月18日歐洲心律協(xié)會EUROPACECARDIOSTIM大會公布最新臨床研究結果：植入美敦力起搏器、CRT或ICD的患者開啟Reactive ATP（抗心動過速起搏）功能，可以延緩其房顫的進展。這項研究通過美敦力CareLink?遠程監(jiān)測系統(tǒng)對8798例植入了美敦力起搏器、ICD或CRT的患者進行隨訪，來自真實世界的隨訪數(shù)據(jù)顯示，Reactive ATP治療顯著減少房顫事件，特別是超過7 d的持續(xù)房顫較對照組減少38%（p＜0.0001），這一獲益與年齡、性別和植入裝置類型無關。

這一研究建立在MINERVA研究［52］基礎上，后者是首個全球多中心、隨機單盲、對照臨床研究，評估新型抗心動過速起搏Reactive ATP在干預房顫發(fā)展中的作用。1166例有房顫、心房撲動或房性心動過速（房速）病史的符合永久起搏器植入適應證的患者隨機接受MVP或DDD/RP+MVP與單純DDD/R三種不同起搏治療方案。在隨訪2年時，永久或持續(xù)房顫發(fā)生率，DDD/R組26%，MVP組25%，DDD/RP+MVP組15%。起搏器患者接受Reactive ATP 治療顯著延緩了房顫的進展。

3 總結

生理性起搏對減少房顫、預防心衰有重要意義。DDD或AAI起搏是有永久起搏適應證的非慢性房顫患者首選的生理性起搏模式。右心室起搏增加房顫風險，對房室傳導功能正常的病竇患者，通過程控起搏參數(shù)和起搏模式最大程度減少右心室起搏，有利于預防房顫；對房室傳導阻滯患者，以及房顫合并心衰LVEF減低的患者，希氏束起搏是最符合生理性起搏要求的心室起搏方式，能夠使患者獲益。Reactive ATP是第二代抗房性心動過速起搏算法（algorithm），對心動過速周長較長或有更多房顫-房速動態(tài)轉(zhuǎn)化的房性心律失常治療效果好，對治療呈現(xiàn)高反應性的患者，可顯著減少其房顫負荷，延緩持續(xù)房顫發(fā)生。目前尚無心房ATP治療和藥物治療以及射頻消融治療的對比研究，需要臨床心電生理醫(yī)師全面評估患者情況，確定治療方案。

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10. 3969/j. issn. 1004-8812. 2017. 10. 008

100191北京，北京大學第三醫(yī)院心內(nèi)科 衛(wèi)生部心血管分子生物學與調(diào)節(jié)肽重點實驗學

孫超，Email：cshooll@hotmail.com

2017-06-30）