急性腎損傷后慢性腎臟病發(fā)病機制及其診治進展

匡 青， 丁小強， 方 藝

復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院腎內(nèi)科，上海 200032

·綜 述·

急性腎損傷后慢性腎臟病發(fā)病機制及其診治進展

匡 青， 丁小強， 方 藝*

復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院腎內(nèi)科，上海 200032

急性腎損傷后常出現(xiàn)腎小管間質(zhì)纖維化等慢性腎臟病表現(xiàn)，甚至進展至終末期腎病，發(fā)病機制包括小管上皮細胞適應(yīng)不良性修復(fù)、免疫炎癥過度反應(yīng)、毛細血管稀疏、氧化應(yīng)激等。隨著人們對急性腎損傷后慢性化轉(zhuǎn)歸機制的深入認識，近年來相關(guān)的干預(yù)新靶點和新策略相繼問世，展示了人類攻克急性腎損傷預(yù)后不良的良好前景。

急性腎損傷; 慢性腎臟病; 適應(yīng)不良性修復(fù)

急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)是病理損害涉及臨床多個學(xué)科的危重病癥，在我國綜合性醫(yī)院住院患者中的發(fā)病率為5%～7%，危重患者死亡率達50%；而存活患者約50%遺留永久性腎功能減退，不僅嚴重影響患者預(yù)后，也帶來沉重的醫(yī)療負擔[1]。AKI是慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)的一項獨立危險因素，AKI的嚴重程度、持續(xù)時間、發(fā)作次數(shù)都是影響其向CKD轉(zhuǎn)變，甚至向終末期腎病(end-stage renal disease，ESRD)進展的因素[2]。目前大多數(shù)認為AKI有4種轉(zhuǎn)歸：完全恢復(fù)；不完全恢復(fù)，并轉(zhuǎn)變?yōu)镃KD ；原有CKD病情進展；腎功能未恢復(fù)，直接進展至ESRD[3]。來自美國腎臟數(shù)據(jù)系統(tǒng)(United States Renal Data System，USRDS)的數(shù)據(jù)顯示每年以急性腎小管壞死為病因的ESRD患者有2%～3%。長期隨訪研究也顯示，19%～31%的AKI患者最終發(fā)展為CKD或ESRD，其中約12.5%的AKI患者將依賴透析生存。由此可見，AKI慢性化轉(zhuǎn)歸的問題十分嚴峻，影響AKI存活患者的遠期預(yù)后。因此，本文就AKI后CKD轉(zhuǎn)變機制以及相關(guān)防治策略等的研究進展作一綜述，為臨床工作提供參考。

1 腎小管上皮細胞的適應(yīng)不良性修復(fù)

AKI后腎小管上皮細胞常見的病理生理變化包括：小管上皮細胞特別是近端小管上皮細胞失去極性伴刷狀緣脫落；膜蛋白如β-整合素表達分布異常；部分小管細胞壞死，尤其在損傷因素持續(xù)存在的情況下。存活的腎小管上皮細胞經(jīng)歷短暫的去分化后，可沿基底膜遷移、增殖，最后分化為成熟細胞，使腎單位功能恢復(fù)。

但持續(xù)的小管間質(zhì)炎癥、成纖維細胞增殖、細胞外基質(zhì)的沉積可導(dǎo)致AKI后的異常修復(fù)。當腎臟損傷較輕且基礎(chǔ)腎功能正常時，AKI后腎小管上皮細胞的修復(fù)是適應(yīng)性的，很少出現(xiàn)遠期預(yù)后不良[4]。適應(yīng)性修復(fù)是指修復(fù)的腎臟結(jié)構(gòu)沒有長期后遺癥(AKI后90 d內(nèi)腎臟結(jié)構(gòu)和功能恢復(fù)正常)。當損傷程度嚴重或多次打擊或合并基礎(chǔ)腎臟疾病時，上述適應(yīng)性修復(fù)可能轉(zhuǎn)變?yōu)檫m應(yīng)不良性修復(fù)。適應(yīng)不良性修復(fù)不僅出現(xiàn)于腎小管上皮細胞損傷后修復(fù)，也可發(fā)生在血管、間質(zhì)等部位[5]。驅(qū)使適應(yīng)性修復(fù)轉(zhuǎn)變成適應(yīng)不良性修復(fù)的機制包括：G2/M阻滯、細胞衰老、促纖維化細胞因子產(chǎn)生、周細胞或間質(zhì)肌成纖維細胞活化等[4]。此外，一些新的分子，如半胱胺酸蛋白61在缺血再灌注(ischemia reperfusion injury，IRI)后腎小管上皮細胞的不良適應(yīng)性修復(fù)中起重要的調(diào)節(jié)作用[6]。

1.1 細胞周期 G2/M阻滯細胞周期阻滯在G2/M期是適應(yīng)不良性修復(fù)的重要特征之一。G2/M期關(guān)卡通常由DNA損傷激活，是細胞進行有絲分裂決定性的關(guān)卡[7]。Bonventre等[8]發(fā)現(xiàn)，在缺血性、毒物誘導(dǎo)性及梗阻性AKI模型中，腎小管上皮細胞均呈現(xiàn)G2/M阻滯，且與隨后的腎臟纖維化發(fā)生相關(guān)。這些上皮細胞可以激活c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase，JNK)信號瀑布，從而上調(diào)轉(zhuǎn)化生長因子 β(transforming growth factor-β，TGF-β)等促纖維化細胞因子，促進腎臟纖維化[4,8-9]。缺血再灌注損傷后表皮生長因子持續(xù)活化也可造成腎小管上皮細胞周期停留在G2/M期，從而促進上皮細胞表型轉(zhuǎn)分化，并導(dǎo)致腎小管間質(zhì)纖維化發(fā)生[10]。

細胞周期進程與氧化還原反應(yīng)狀態(tài)密切相關(guān)。諸多活性氧成分能同時誘導(dǎo)氧化應(yīng)激和細胞G2/M期阻滯，內(nèi)源性的氧化應(yīng)激也可誘導(dǎo)G2/M期阻滯。例如，小鼠胚胎成纖維細胞中核因子E2相關(guān)因子(nuclear factor erythroid-2 related factor，Nrf2)的缺失可導(dǎo)致氧化應(yīng)激損傷及G2/M期阻滯[11]。Nrf2屬于帽和領(lǐng)(cap ‘n’collar，CNC)堿性亮氨酸拉鏈蛋白，發(fā)生AKI時可被激活。其中，Nrf2-GSH在調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的細胞周期阻滯方面(尤其是G2/M期關(guān)卡的阻滯)至關(guān)重要[12]。研究[13]表明，銀納米分子(nAg)造成的腎上皮細胞DNA損傷和G2/M期阻滯，與Nrf2介導(dǎo)的GSH信號通路有關(guān)。敲除Nrf2后的細胞DNA損傷更嚴重，且伴有更多比例的細胞阻滯于G2/M期，可能機制為Nrf2敲除后，磷酸化的細胞分裂周期蛋白25C(cell division control 25 protein C，CDC25C)、細胞分裂周期蛋白2(cell division control 2 proteins，CDC2)表達上調(diào)，導(dǎo)致CDC25C和CDC2活性降低。在細胞由G2期向有絲分裂轉(zhuǎn)變期間，CDC25 C介導(dǎo)細胞周期蛋白B1/Cdk1復(fù)合物(MPF復(fù)合物)脫磷酸化，其活性減弱可導(dǎo)致細胞周期阻滯。此外，p27(一種G1/S和G2/M期的細胞周期檢查蛋白)表達水平在Nrf2敲除的細胞中也顯著增高，阻礙細胞周期[13]。

Nrf2過表達可上調(diào)細胞周期調(diào)節(jié)子鼠雙微基因2(murine double minute 2，MDM2)，從而促進細胞生存和小管修復(fù)。MDM2是一種能使轉(zhuǎn)錄因子p53失活的E3泛素連接酶，而p53是細胞周期阻滯和凋亡的主要調(diào)節(jié)者。因此，MDM2能通過抑制p53而促進細胞生長。采用MDM2拮抗劑nutlin-3α能完全阻止Nrf2激動劑蘿卜硫素的腎保護作用。后者通過誘導(dǎo)抗氧化因子(NQO1和HO-1)的產(chǎn)生，從而參與細胞生存和再生。此外，Nrf2在減少氧化應(yīng)激、抗炎癥、阻止腎纖維化方面也發(fā)揮重要作用[14]。

1.2 細胞衰老 老年人AKI的發(fā)生率更高，高齡(>65歲)是AKI后進展為CKD的危險因素[15]。細胞適應(yīng)不良性修復(fù)與衰老有許多共同特征，并有可能加速腎臟衰老；由細胞生長阻滯引發(fā)的端?？s短或者其他因素如低氧應(yīng)激、DNA損傷也可能導(dǎo)致細胞衰老[8-9]。衰老的細胞對凋亡產(chǎn)生抵抗，但衰老細胞不是惰性的，它能分泌多種細胞因子和趨化因子，如白介素 6(interleukin-6，IL-6)、IL-8、CXCL1等，這些因子可以維持慢性炎癥狀態(tài)，促進纖維化[4,8]。

在衰老過程中，Notch信號通路發(fā)揮著重要作用。腎小管上皮細胞Notch信號的持續(xù)激活不僅可誘導(dǎo)腎小球硬化和腎纖維化，同時也阻礙腎修復(fù)過程，可能與促衰老表型和適應(yīng)不良性修復(fù)有關(guān)。AKI修復(fù)期間，Notch信號可能參與腎小管細胞生存、增殖和分化過程，其可能通過上調(diào)抗凋亡生存蛋白，促進增殖和修復(fù)，在腎小管細胞修復(fù)中起到關(guān)鍵作用。但Notch不同亞型的生物學(xué)效應(yīng)不一，Notch1持續(xù)過表達可能促進衰老并導(dǎo)致腎小管萎縮和腎間質(zhì)纖維化。Notch不同亞型在AKI后修復(fù)過程中所扮演的角色還有待于進一步明確[16]。

自噬與細胞衰老也密切相關(guān)。自噬是存在于真核生物中保護生存的機制，是一個多步驟的高度動態(tài)生物過程，可以清除損傷的細胞器、蛋白質(zhì)、病原體，并形成自噬小體，自噬小體與溶酶體融合后達到清除的效果。自噬相關(guān)蛋白(autophagy-related proteins，Atg)是促進自噬中一系列生物酶促反應(yīng)的關(guān)鍵蛋白。Baisantry等[17]發(fā)現(xiàn)，近端小管S3段中Atg5表達下調(diào)后，可以減少腎小管上皮細胞衰老、減輕間質(zhì)纖維化，并有利于腎功能恢復(fù)。雖然Atg5△flox/△flox小鼠腎小管細胞的增殖與野生型小鼠差異無明顯統(tǒng)計學(xué)意義，但AKI后腎組織炎癥細胞浸潤減少、成纖維細胞增殖受到抑制，同時中性粒細胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運載蛋白(neutrophil gelatinase associated lipocalin, NGAL)和腎臟損傷分子 1(kidney injury molecule-1，KIM-1)表達下調(diào)。不同于Atg，α-Klotho蛋白是一種與抗衰老相關(guān)的保護細胞的蛋白。α-Klotho可通過上調(diào)自噬，從而減小腎細胞氧化應(yīng)激損傷，減少Ⅰ型膠原蛋白積聚。最近，Shi等[18]發(fā)現(xiàn)，α-Klotho在AKI向CKD轉(zhuǎn)變過程中也有保護腎臟的作用。他們用高磷飲食加劇了AKI后α-Klotho的減少，從而誘發(fā)腎纖維化、CKD的進展。

1.3 間質(zhì)肌成纖維細胞的活化 適應(yīng)不良性修復(fù)的另一特點是間質(zhì)肌成纖維細胞的活化[8]。肌成纖維細胞是導(dǎo)致細胞外基質(zhì)沉積的主要細胞[19-20]，目前發(fā)現(xiàn)肌成纖維細胞中RAS蛋白樣激活劑-1的沉默是AKI后腎臟纖維化的一個機制[21]。肌成纖維細胞的來源目前仍未明確，目前認為其主要來源于間質(zhì)成纖維細胞、循環(huán)中的前驅(qū)細胞(纖維細胞)、上皮細胞間充質(zhì)轉(zhuǎn)分化(epithelial-mesenchymal transition，EMT)、周細胞、內(nèi)皮細胞、骨髓來源細胞等，其中，周細胞是其主要的來源[19-20,22]。

其中，關(guān)于EMT是否在腎纖維化中起作用一直存在爭議。有學(xué)者認為，AKI后小管上皮細胞受到TGF-β、IL-1β等因素的影響后發(fā)生細胞表型的變化，獲得間充質(zhì)細胞樣功能，甚至增殖，從而導(dǎo)致細胞外基質(zhì)沉積并導(dǎo)致間質(zhì)纖維化[20-21,23]。盡管體外研究證實EMT在腎小管間質(zhì)纖維化中發(fā)揮作用，但在體內(nèi)研究中仍受質(zhì)疑[19,23]。

有研究[24]認為，骨髓源性細胞(bone marrow-derived cells，BMDCs)是成纖維細胞的主要來源。缺血再灌注損傷后，腎間質(zhì)中BMDCs可以分化為成纖維細胞和肌成纖維細胞，進而表達α-平滑肌肌動蛋白(α-smooth muscle actin，α-SMA)、成纖維細胞特異蛋白-1、Ⅲ型膠原蛋白，參與間質(zhì)纖維化。

1.4 Wnt/β-catenin信號通路 在正常情況下，小管上皮細胞表達的Wnt/β-catenin是沉默的。有研究[25]表明，AKI后Wnt/β-catenin信號通路激活，對腎臟起到保護作用。Wnt/β-catenin活化后一方面通過抑制Bcl-2相關(guān)X蛋白(Bcl-2 assaciated X protein，Bax)促進上皮細胞生存、抑制小管細胞凋亡；另一方面可上調(diào)Akt，從而誘導(dǎo)生存蛋白產(chǎn)生并抑制p53和Bax表達。細胞周期蛋白D1和c-myc是Wnt/β-catenin兩個重要的下游基因， Wnt4/β-catenin活化后通過上調(diào)這兩種蛋白促進小管細胞的細胞周期進展。AKI恢復(fù)期成纖維細胞的積聚也有可能與Wnt/β-catenin介導(dǎo)的基質(zhì)金屬蛋白激酶7(metal matrix protein kinase，MMP7)有關(guān)。此外，Wnt/β-catenin可通過下調(diào)促紅細胞生成素、某些促炎癥因子和促血管生成因子，影響內(nèi)皮細胞的增殖和遷移，參與微血管修復(fù)[26]。

但是，持續(xù)的Wnt/β-catenin信號激活可過度上調(diào)其下游的Snail1、纖溶酶原激活物抑制劑-1(plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1)、成纖維細胞特異性蛋白1(fibroblast-specific protein 1，F(xiàn)sp1)和MMP7等基因，并活化腎素血管緊張素系統(tǒng)，不利于腎臟修復(fù)，甚至促進纖維化病變[26-27]。Maarouf等[27]發(fā)現(xiàn)，間質(zhì)周細胞僅通過激活經(jīng)典Wnt信號途徑即可活化肌成纖維細胞，而抑制此信號很大程度上阻止了轉(zhuǎn)化生長因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)介導(dǎo)的肌成纖維細胞的活化。此外，Wnt/β-catenin可以介導(dǎo)TGF-β誘導(dǎo)的足細胞損傷，導(dǎo)致蛋白尿和腎小球硬化[25]。

2 免疫炎癥

免疫炎癥被普遍認為在AKI后的慢性化發(fā)展中發(fā)揮重要作用。固有免疫系統(tǒng)、適應(yīng)性免疫系統(tǒng)及諸多促炎細胞因子和趨化因子都參與AKI后的修復(fù)及慢性化轉(zhuǎn)歸。

2.1 單核-巨噬細胞 根據(jù)巨噬細胞激活方式的不同將其分為兩類：經(jīng)典激活的M1型和替代激活的M2型。這兩類細胞在缺血性AKI損傷及修復(fù)中的作用存在顯著差異。經(jīng)典的M1型巨噬細胞通過模式識別受體(patternrecognition receptors，PRR)和病原相關(guān)分子模式(pathogen-associated molecular patterns，PAMP)或者損傷相關(guān)分子模式(damage-associated molecular patterns，DAMP)結(jié)合而活化?；罨蟮腗1巨噬細胞通過分泌干擾素-γ(interferon γ，IFN-γ)、合成誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase，iNOS)等造成組織損傷，同時也清除凋亡細胞，啟動修復(fù)。旁路的M2型巨噬細胞具有多種功能，如促進傷口治愈和纖維化、胰島素敏感、免疫抑制功能，對小管細胞增殖和修復(fù)有重要作用。盡管M2型巨噬細胞可促進缺血損傷后小管的正?；謴?fù)，另一方面，巨噬細胞的浸潤可能促進小管間質(zhì)纖維化和腎功能損傷。除此之外，巨噬細胞還分泌多種促炎癥因子、趨化因子以及促纖維化因子，如IL-1、IL-12、單核細胞趨化蛋白-1(monocyte chemotactic protein-1，MCP-1)、TGF-β1、血小板源性生長因子(platelet-derived growth factor，PDGF)。巨噬細胞通過上述機制參與AKI后的腎纖維化，并在AKI后的固有免疫中占據(jù)最重要的位置[28-30]。

2.2 T淋巴細胞 調(diào)節(jié)性T細胞(regulatory T cells, Treg)是一類具有負向免疫調(diào)控功能的T細胞亞群，自然調(diào)節(jié)性Treg的表型特征為CD4+CD25+Foxp3+，可通過多種機制抑制炎癥和自身免疫。在抗原刺激下，幼稚T細胞可誘導(dǎo)變成調(diào)節(jié)性T細胞，這類T細胞一方面能夠產(chǎn)生抑制性因子IL-10、TGF-β、IL-35、半乳凝素-1、腺苷，減輕因過度免疫應(yīng)答對機體造成的損傷；另一方面，由黏附分子(CD62L、CD44、選擇素配體)和細胞因子受體(CCR2、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7和CXCR3)介導(dǎo)Treg到達炎癥部位，直接抑制內(nèi)皮細胞活化和白細胞募集[31]。

另一類與調(diào)節(jié)性T細胞作用相反的細胞，即CD4+CD28缺少的T細胞，受到越來越多的關(guān)注。在CKD患者中發(fā)現(xiàn)循環(huán)中的CD4+CD28缺少的T細胞數(shù)量增加。與典型的CD4+輔助T細胞不同的是，此類細胞具有細胞毒性作用、促炎癥作用。研究[32-33]發(fā)現(xiàn)，TNF-α、熱休克蛋白60和70可以下調(diào)CD4+T細胞中的CD28水平，從而促進炎癥的發(fā)生及進展。

2.3 細胞因子、趨化因子及促纖維化因子 AKI發(fā)生后腎實質(zhì)細胞(小管上皮細胞、系膜細胞、內(nèi)皮細胞)、炎癥細胞以及再生的小管上皮細胞均可產(chǎn)生各種細胞因子、生長因子、趨化因子和促纖維化生長因子[34]。例如，促纖維化生長因子TGF-β在多種器官(包括腎臟)的纖維化發(fā)病中發(fā)揮重要作用。TGF-β通過下游的兩個關(guān)鍵分子Smad2和Smad3的活化實現(xiàn)其生物學(xué)功能，如細胞外基質(zhì)沉積。而同時TGF-β1誘導(dǎo)Smad7過表達，這種抑制性的Smad通過抑制Smad2/3信號通路可抑制腎組織的炎性反應(yīng)和纖維化過程[35]。此外，TGF-β1也可通過Rictor /mTORC2信號參與腎纖維化[36]。趨化因子，如CX3CL1和其受體CX3CR1介導(dǎo)巨噬細胞和血小板產(chǎn)生成纖維蛋白、PDGF-B等，參與慢性腎臟疾病的間質(zhì)纖維化[34]。細胞因子，如上皮細胞分泌的IL-34，也加快腎纖維化的進程[37]?？傮w來說，AKI后各種刺激(小管壞死、缺氧、小管再生、活性氧應(yīng)激)使細胞因子、趨化因子及促纖維化因子大量產(chǎn)生，這些因子通過調(diào)節(jié)炎癥細胞功能、影響組織微循環(huán)等機制，在AKI向CKD發(fā)展中起重要作用。

2.4 其 他 中性粒細胞、NK細胞、樹突狀細胞、B淋巴細胞等免疫細胞也參與AKI后CKD的發(fā)生及進展。 例如，AKI后中性粒細胞在腎組織中大量募集雖參與機體感染抵御、損傷修復(fù)等過程，但是同時也可釋放氧自由基和蛋白酶，加重腎損傷。NK細胞分泌IL-2、IFNγ、TNF-α和TNF-β的產(chǎn)生，也參與炎癥反應(yīng)過程。樹突狀細胞是連接固有免疫和適應(yīng)性免疫的橋梁，參與急性腎損傷的全過程。抑制其成熟可以減輕急性缺血性腎損傷，并促進修復(fù)。B細胞除能產(chǎn)生抗體外，其細胞表面高表達的CD126與配體IL-6 結(jié)合后可進一步參與免疫炎癥反應(yīng)?？傊庖哐装Y反應(yīng)的失控是AKI發(fā)生及慢性化轉(zhuǎn)歸的重要原因，適當上調(diào)負向免疫功能有助于減輕AKI程度并逆轉(zhuǎn)AKI后的慢性化轉(zhuǎn)歸[38]。

3 毛細血管稀疏

腎組織缺血后繼發(fā)血管收縮、組織水腫、內(nèi)皮細胞腫脹、毛細血管分解，造成微血管分布稀疏，導(dǎo)致AKI后腎臟深部皮質(zhì)和外髓質(zhì)的血流灌注持續(xù)減少，進一步加重微環(huán)境缺氧。缺氧亦可激活腎組織中的炎癥反應(yīng)，誘導(dǎo)腎間質(zhì)纖維化，形成惡性循環(huán)。造成毛細血管分布稀疏的機制包括：血管營養(yǎng)因子減少、管周毛細血管的周細胞丟失、周細胞-上皮細胞相互作用、血管內(nèi)皮細胞生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)表型變化、近端小管密度減少。此外，血管生成因子[血管生成素1(angiogenin-1,Ang-1)和血管生成素2(angiogenin-2,Ang-2)、血管生長抑制劑[如血小板反應(yīng)蛋白-1(thrombospondin-1,TSP-1)和內(nèi)皮抑素(endostatin, ES]、一氧化氮、低氧誘導(dǎo)因子-1(hypoxia-inducible factor-1，HIF-1)等也參與其中[6]。

VEGF-A是主要的VEGF之一。AKI時近端小管表達的VEGF-A迅速減少，周細胞/成纖維細胞和巨噬細胞表達的VEGF-A從主要的VEGF164亞型轉(zhuǎn)變成血管生成不良的VEGF120～188亞型，減少了管周毛細血管增殖，隨之管周毛細血管密度下降、灌注減少、小管缺氧發(fā)生。而穩(wěn)定VEGF的水平可修飾細胞外基質(zhì)并重塑血管結(jié)構(gòu)，從而減輕缺血性腎損傷模型中微血管的損傷[39]。

此外，微血管的重塑與分化抑制物(inhibitor of differentiation，Id)蛋白水平相關(guān)。腎臟缺血再灌注損傷后，Id蛋白水平升高可重塑微血管結(jié)構(gòu)，可能的機制涉及Ang-1水平升高和Ang-2水平下降。此外，在腫瘤生長和傷口修復(fù)中，Id1和Id3蛋白可通過負性調(diào)節(jié)螺旋-環(huán)-螺旋(helix-loop-helix，bHLH)轉(zhuǎn)錄因子而促進血管生成[39]。

4 氧化應(yīng)激

氧化應(yīng)激過程，包括活性氧簇(reactive oxygen species, ROS)的產(chǎn)生以及消除減少，可能歸結(jié)于抗氧化防御系統(tǒng)的異常。天然的抗氧化防御系統(tǒng)包括大量外源的或者內(nèi)生的ROS清除分子、抗氧化酶、2相解毒酶。ROS的產(chǎn)生主要由ROS誘導(dǎo)酶的活化及上調(diào)所致，包括NAD(P)H 氧化酶亞型、環(huán)氧化酶-2、脂氧合酶、非耦合的一氧化氮合酶、線粒體功能障礙和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激。IR造成的腎組織損傷，尤其是在再灌注期間，部分原因是由于局部ROS的產(chǎn)生。并且，氧化應(yīng)激在CKD進展中普遍存在(尤其是終末期腎病患者)，是心血管事件及其他諸多并發(fā)癥的主要介導(dǎo)因素。由此推測，氧化應(yīng)激參與AKI后CKD的發(fā)生及進展[41]。

5 其他機制

實驗證實，缺血前預(yù)防性使用AT1受體拮抗劑氯沙坦雖然不能阻止AKI的發(fā)生，但是可以阻止AKI以及向CKD轉(zhuǎn)化。缺血后1～3 h給予螺內(nèi)酯可以發(fā)揮相同作用，提示腎素血管緊張素參與該過程。血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(angiotensin Ⅱreceptor antagonist，ARB)阻止AKI向CKD轉(zhuǎn)化的機制可能是：促進損傷早期腎血流量的恢復(fù)、抑制炎癥、促進HIF-1α核移位和活化、減少損傷早期VEGE的表達、下調(diào)Th-17細胞等[42-44]。此外，由脂肪酸氧化下調(diào)導(dǎo)致的脂質(zhì)沉積[21]、維生素D缺乏[45]等也間接參與AKI后CKD發(fā)生。

6 治療措施

6.1 氧化應(yīng)激 Nrf2在腎組織中大量表達，是重要的內(nèi)源性抗氧化劑。Nrf2激動劑、蛋白酶體抑制劑都可以促進Nrf2的轉(zhuǎn)錄，是潛在的干預(yù)措施。研究[46-47]發(fā)現(xiàn)，合成的三萜系化合物衍生物CDDO-Me(或者甲基巴多索隆)可以使Keap1與Nrf2分離，從而上調(diào)Nrf2。Nrf2的激動劑蘿卜硫素也有腎保護作用[46]。但是，Nrf2激動劑的劑量、給藥途徑、不同種類在腎細胞中的作用目前還不清楚。MG132是一種有效的、可逆的、可通過細胞的蛋白酶體抑制劑，能抑制泛素結(jié)合蛋白的降解，從而阻止蛋白酶體對Nrf2的降解，提高Nrf2水平。有實驗[41]證明，Nrf2在糖尿病腎病中能抗氧化、抗炎、抗纖維化及保護腎功能。

6.2 炎 癥 Kv1.3通道的阻滯劑：T淋巴細胞整流K通道Kv1.3通過促進鈣內(nèi)流引起淋巴細胞活化與增殖，其過表達參與CKD的進展。除了選擇性的離子通道阻滯劑外，如非甾體類抗炎藥物、抗生素、抗高血壓藥物等也可以抑制淋巴細胞內(nèi)的通道電流，起到免疫抑制作用。因此，Kv1.3通道的阻滯劑可能成為一個治療方向。

Treg上調(diào)激活劑：在缺血性AKI模型中，半乳糖凝集素-9(Gal-9)可通過上調(diào)Treg的表達而保護腎臟。腎缺血預(yù)適應(yīng)(ischemic preconditioning，IPC)引起的一定程度的Treg上調(diào)，可有效抑制后續(xù)更嚴重的缺血所致的免疫反應(yīng)，且晚期缺血預(yù)適應(yīng)聯(lián)合Gal-9較單純的IPC能改善IR后小鼠的腎功能、減少中性粒細胞在腎組織中的局部浸潤，并抑制腎臟局部CD4+T細胞分泌IFN-γ。采用Treg特異性拮抗劑PC61抑制Treg的表達后，此干預(yù)的腎臟保護作用被削弱。故在體內(nèi)實驗中，IPC聯(lián)合Gal-9促進Treg在體內(nèi)系統(tǒng)性的高表達，有可能預(yù)防預(yù)防AKI[48]。

6.3 血管緊張素受體抑制劑 氯沙坦可以阻止AKI向CKD轉(zhuǎn)化。最近，在單側(cè)輸尿管堵塞小鼠模型中發(fā)現(xiàn)非馬沙坦(一種新的血管緊張素受體抑制劑)可以抑制腎臟的氧化應(yīng)激反應(yīng)、炎癥、纖維化?？赡艿臋C制是：其對RAS、絲裂原活化蛋白激酶的抑制引起Nrf2信號通路的激活以及對含磷-JNK和含磷-細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶1/2(extracellular regulated protein kinases1/2，ERK1/2)通路的抑制，從而激活抗氧化通路[49]。

6.4 毛細血管稀疏 腎內(nèi)VEGF-A靜脈滴注可以減輕毛細血管稀疏、纖維化。但是，也有研究[50]證明，在新生小鼠單側(cè)輸尿管梗阻模型中，VEGF-A不能改善毛細血管稀疏，對延緩CKD進展無明顯作用；進一步發(fā)現(xiàn)，VEGF-A與VEGFR-2而不是VEGFR-1結(jié)合后，可能進一步加重間質(zhì)纖維化。

可溶的、穩(wěn)定的、更有效的Ang-1亞型COMP-Ang-1已成功應(yīng)用到小鼠單側(cè)輸尿管梗阻模型中，起到保護毛細血管稀疏、減少炎癥和纖維化等作用。但是，也有實驗[50]證明，Ang-1可能會加重炎癥和纖維化，VEGF-A與Ang-1的聯(lián)合應(yīng)用也許能克服這一問題。血管生成和炎癥的關(guān)系需要進一步研究。

PDGF-B/PDGFRβ信號通路促使周細胞趨化至血管，同時內(nèi)皮細胞的完整性也需要此信號。該信號的缺失可能導(dǎo)致內(nèi)皮細胞和周細胞間的相互作用減弱，周細胞與血管周圍分離，最終成為肌成纖維細胞，導(dǎo)致毛細血管稀疏。在特發(fā)性肺纖維化中應(yīng)用尼達尼布(BIBF 1120，一種血管激酶抑制劑)，阻滯多種絡(luò)氨酸激酶受體，包括PDGFRβ和VEGFR-2，可以緩和特發(fā)性肺纖維化的惡化。因此，針對此信號通路的治療可能成為延緩腎臟纖維化的新的治療措施[50]。

7 小 結(jié)

雖然AKI是CKD的高危因素，但不是所有的AKI都會發(fā)展成為CKD，而且如何預(yù)測哪些AKI患者是發(fā)展為CKD的高危人群，并早期進行干預(yù)，從而阻止AKI的慢性化轉(zhuǎn)歸，尚有許多問題有待解決。如何阻止AKI后CKD的發(fā)生及發(fā)展更是亟待解決的問題。上述干預(yù)措施幾乎沒有成功運用至臨床，因此，仍需要尋找有效的干預(yù)措施。

[ 1 ] FANG Y, TENG J, DING X. Acute kidney injury in China[J]. Hemodial Int,2015,19(1):2-10.

[ 2 ] COCA S G, SINGANAMALA S, PARIKH C R. Chronic kidney disease after acute kidney injury: a systematic review and meta-analysis[J]. Kidney Int,2012,81(5):442-448.

[ 3 ] BEDFORD M, FARMER C, LEVIN A, et al. Acute kidney injury and CKD: chicken or egg?[J]. Am J Kidney Dis,2012,59(4):485-491.

[ 4 ] BASILE D P, BONVENTRE J V, MEHTA R, et al. Progression after AKI: understanding maladaptive repair processes to predict and identify therapeutic treatments[J]. J Am Soc Nephrol,2016,27(3):687-697.

[ 5 ] CANAUD G, BONVENTRE J V. Cell cycle arrest and the evolution of chronic kidney disease from acute kidney injury[J]. Nephrol Dial Transplant,2015,30(4):575-583.

[ 6 ] LAI C F, LIN S L, CHIANG W C, et al. Blockade of cysteine-rich protein 61 attenuates renal inflammation and fibrosis after ischemic kidney injury[J]. Am J Physiol Renal Physiol,2014,307(5):F581-F592.

[ 7 ] YANG L, BESSCHETNOVA T Y, BROOKS C R, et al. Epithelial cell cycle arrest in G2/M mediates kidney fibrosis after injury[J]. Nat Med,2010,16(5):535-543, 1p following 143.

[ 8 ] BONVENTRE J V. Maladaptive proximal tubule repair: cell cycle arrest[J]. Nephron Clin Pract,2014,127(1-4):61-64.

[ 9 ] FERENBACH D A, BONVENTRE J V. Mechanisms of maladaptive repair after AKI leading to accelerated kidney ageing and CKD[J]. Nat Rev Nephrol,2015,11(5):264-276.

[10] TANG J, LIU N, TOLBERT E, et al. Sustained activation of EGFR triggers renal fibrogenesis after acute kidney injury[J]. Am J Pathol,2013,183(1):160-172.

[11] BURHANS W C, HEINTZ N H. The cell cycle is a redox cycle: linking phase-specific targets to cell fate[J]. Free Radic Biol Med,2009,47(9):1282-1293.

[12] REDDY N M, KLEEBERGER S R, BREAM J H, et al. Genetic disruption of the Nrf2 compromises cell-cycle progression by impairing GSH-induced redox signaling[J]. Oncogene,2008,27(44):5821-5832.

[13] KANG S J, LEE Y J, LEE E K, et al. Silver nanoparticles-mediated G2/M cycle arrest of renal epithelial cells is associated with NRF2-GSH signaling[J]. Toxicol Lett,2012,211(3):334-341.

[14] HAGEMANN J H, THOMASOVA D, MULAY S R, et al. Nrf2 signalling promotes ex vivo tubular epithelial cell survival and regeneration via murine double minute (MDM)-2[J]. Nephrol Dial Transplant,2013,28(8):2028-2037.

[15] ANDERSON S, ELDADAH B, HALTER J B, et al. Acute kidney injury in older adults[J]. J Am Soc Nephrol,2011,22(1):28-38.

[16] S?RENSEN-ZENDER I1, RONG S, SUSNIK N, et al. Renal tubular Notch signaling triggers a prosenescent state after acute kidney injury[J]. Am J Physiol Renal Physiol,2014,306(8):F907-F915.

[17] BAISANTRY A, BHAYANA S, RONG S, et al. Autophagy induces prosenescent changes in proximal tubular S3 segments[J]. J Am Soc Nephrol,2016,27(6):1609-1616.

[18] SHI M, FLORES B, GILLINGS N, et al. αKlotho mitigates progression of AKI to CKD through activation of autophagy[J]. J Am Soc Nephrol, 2016, 27(8):2331-2345.

[19] PRUNOTTO M, BUDD D C, MEIER M, et al. From acute injury to chronic disease: pathophysiological hypothesis of an epithelial/mesenchymal crosstalk alteration in CKD[J]. Nephrol Dial Transplant,2012,27 Suppl 3:iii43-iii50.

[20] LOUIS K, HERTIG A. How tubular epithelial cells dictate the rate of renal fibrogenesis?[J]. World J Nephrol,2015,4(3):367-373.

[21] SIMON N, HERTIG A. Alteration of fatty acid oxidation in tubular epithelial cells: from acute kidney injury to renal fibrogenesis[J]. Front Med (Lausanne),2015,2:52.

[22] VENKATACHALAM M A, WEINBERG J M, KRIZ W, et al. Failed tubule recovery, AKI-CKD transition, and kidney disease progression[J]. J Am Soc Nephrol,2015,26(8):1765-1776.

[23] SEMEDO P, DONIZETTI-OLIVEIRA C, BURGOS-SILVA M, et al. Bone marrow mononuclear cells attenuate fibrosis development after severe acute kidney injury[J]. Lab Invest,2010,90(5):685-695.

[24] JANG H S, KIM J I, HAN S J, et al. Recruitment and subsequent proliferation of bone marrow-derived cells in the postischemic kidney are important to the progression of fibrosis[J]. Am J Physiol Renal Physiol,2014,306(12):F1451-F1461.

[25] TAN R J, ZHOU D, ZHOU L, et al. Wnt/beta-catenin signaling and kidney fibrosis[J]. Kidney Int Suppl (2011),2014,4(1):84-90.

[26] ZHOU D, TAN R J, FU H, et al. Wnt/β-catenin signaling in kidney injury and repair: a double-edged sword[J]. Lab Invest,2016,96(2):156-167.

[27] MAAROUF OH, ARAVAMUDHAN A, RANGARAJAN D, et al. Paracrine Wnt1 Drives Interstitial Fibrosis without Inflammation by Tubulointerstitial Cross-Talk[J]. J Am Soc Nephrol,2016,27(3):781-790.

[28] HUEN S C, CANTLEY L G. Macrophage-mediated injury and repair after ischemic kidney injury[J]. Pediatr Nephrol,2015,30(2):199-209.

[29] SUTTON T A, HATO T, MAI E, et al. p53 is renoprotective after ischemic kidney injury by reducing inflammation[J]. J Am Soc Nephrol,2013,24(1):113-124.

[30] KO G J, BOO C S, JO S K, et al. Macrophages contribute to the development of renal fibrosis following ischaemia/reperfusion-induced acute kidney injury[J]. Nephrol Dial Transplant,2008,23(3):842-852.

[31] KINSEY G R, SHARMA R, OKUSA M D. Regulatory T cells in AKI[J]. J Am Soc Nephrol,2013,24(11):1720-1726.

[32] YADAV A K, LAL A, JHA V. Cytotoxic CD4+CD28 null T lymphocytes, systemic inflammation and atherosclerotic risk in patients with chronic kidney disease[J]. Nephron Clin Pract,2012,120(4):c185-c193.

[33] YADAV A K, KUMAR V, JHA V. Heat shock proteins 60 and 70 specific proinflammatory and cytotoxic response of CD4+CD28null cells in chronic kidney disease[J]. Mediators Inflamm,2013,2013:384807.

[34] FURUICHI K, KANEKO S, WADA T. Chemokine/chemokine receptor-mediated inflammation regulates pathologic changes from acute kidney injury to chronic kidney disease[J]. Clin Exp Nephrol,2009,13(1):9-14.

[35] CHEN H Y, HUANG X R, WANG W, et al. The protective role of Smad7 in diabetic kidney disease: mechanism and therapeutic potential[J]. Diabetes,2011,60(2):590-601.

[36] LI J, REN J, LIU X, et al. Rictor/mTORC2 signaling mediates TGFβ1-induced fibroblast activation and kidney fibrosis[J]. Kidney Int,2015,88(3):515-527.

[37] BAEK J H, ZENG R, WEINMANN-MENKE J, et al. IL-34 mediates acute kidney injury and worsens subsequent chronic kidney disease[J]. J Clin Invest,2015,125(8):3198-3214.

[38] 張冰瑩, 張慧, 鄒建洲, 等. 免疫炎性反應(yīng)在急性缺血性腎損傷中的作用機制[J]. 中國臨床醫(yī)學(xué),2014,21(1):89-93.

[39] LEE S Y, HORBELT M, MANG H E, et al. MMP-9 gene deletion mitigates microvascular loss in a model of ischemic acute kidney injury[J]. Am J Physiol Renal Physiol,2011,301(1):F101-F109.

[40] LEE D, SHENOY S, NIGATU Y, et al. Id proteins regulate capillary repair and perivascular cell proliferation following ischemia-reperfusion injury[J]. PLoS One,2014,9(2):e88417.

[41] SAITO H. Toxico-pharmacological perspective of the Nrf2-Keap1 defense system against oxidative stress in kidney diseases[J]. Biochem Pharmacol,2013,85(7):865-872.

[43] MEHROTRA P, PATEL J B, IVANCIC C M, et al. Th-17 cell activation in response to high salt following acute kidney injury is associated with progressive fibrosis and attenuated by AT-1R antagonism[J]. Kidney Int,2015,88(4):776-784.

[44] KANG K W. Angiotensin II-mediated Nrf2 down-regulation: a potential causing factor for renal fibrosis?[J]. Arch Pharm Res,2011,34(5):695-697.

[45] GON?ALVES JG, DE BRAGAN?A AC, CANALE D, et al. Vitamin D deficiency aggravates chronic kidney disease progression after ischemic acute kidney injury[J]. PLoS One,2014,9(9):e107228.

[46] FLEDDERUS J O, GOLDSCHMEDING R. Nrf2 implicated as a novel therapeutic target for renal regeneration after acute kidney injury[J]. Nephrol Dial Transplant,2013,28(8):1969-1971.

[47] NOEL S, HAMAD A R, RABB H. Reviving the promise of transcription factor Nrf2-based therapeutics for kidney diseases[J]. Kidney Int,2015,88(6):1217-1218.

[48] ZHANG B Y, FANG Y, JIAO X Y, et al. Delayed ischaemic preconditioning in the presence of galectin-9 protects against renal ischaemic injury through a regulatory T-cell dependent mechanism[J]. Nephrology (Carlton),2016,21(10):828-834.

[49] KIM S, KIM S J, YOON H E, et al. Fimasartan, a novel angiotensin-receptor blocker, protects against renal inflammation and fibrosis in mice with unilateral ureteral obstruction: the possible role of Nrf2[J]. Int J Med Sci,2015,12(11):891-904.

[50] KIDA Y, TCHAO B N, YAMAGUCHI I. Peritubular capillary rarefaction: a new therapeutic target in chronic kidney disease[J]. Pediatr Nephrol,2014,29(3):333-342.

[本文編輯] 姬靜芳

Pathogenesis and treatment progress in chronic kidney disease after acute kidney injury

KUANG Qing, DING Xiao-qiang, FANG Yi*

Department of Nephrology, Zhongshan Hospital, Fudan University, Shanghai 200032, China

Amongst the survivors of an episode of acute kidney injury, there is an increasing understanding of long-term consequences that may include the development of renal tubulointerstitial fibrosis in chronic kidney disease (CKD) and the progression from CKD to end-stage renal disease (ESRD). The underlying mechanism include maladaptive repair of tubular epithelial cells, immune inflammation overactivation, capillary rarefaction, oxidative stress, etc. As the understanding of the mechanism of chronic outcome after acute kidney injury, the related new intervention targets and strategies have appeared in recent years which create a good prospect for human beings to conquer the problem of poor prognosis of acute renal injury.

acute kidney injury; chronic kidney disease; maladaptive repair

2016-09-22 [接受日期] 2016-10-28

上海市科學(xué)技術(shù)委員會基金(14DZ2260200), 高等學(xué)校博士學(xué)科點專項科研基金博導(dǎo)類資助課題(KPF152051). Supported by the Project of Scienceand Technology Commission of Shanghai (14DZ2260200) and Research Fund for the Doctoral Program of Higher Education (KPF152051).

匡 青, 碩士生. E-mail: 1441267026@qq.com

*通信作者(Corresponding author). Tel: 021-64041990, E-mail: fang.yi@zs-hospital.sh.cn

10.12025/j.issn.1008-6358.2017.20160904

R 692

A