骨骼肌缺血再灌注損傷研究進(jìn)展

李瑞華，闞世廉，李 津

骨骼肌缺血再灌注損傷研究進(jìn)展

李瑞華，闞世廉，李 津

骨骼肌缺血再灌注損傷是骨科臨床工作中一種常見(jiàn)的并發(fā)癥，很多原因都有可能造成嚴(yán)重的骨骼肌缺血，如嚴(yán)重的骨與軟組織損傷、血管損傷、斷肢再植、骨筋膜室綜合征、出血性或創(chuàng)傷性休克及使用止血帶時(shí)間過(guò)長(zhǎng)等。近年來(lái)關(guān)于防治骨骼肌缺血再灌注損傷的研究日益增多，并已有一些治療方法應(yīng)用與臨床，并取得了良好的療效。本文對(duì)骨骼肌缺血再灌注損傷的中西醫(yī)防治研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

骨骼?。蝗毖?；再灌注損傷；

自1985年Mccord提出缺血再灌注損傷的概念，它就不斷深入到醫(yī)學(xué)的眾多學(xué)科領(lǐng)域。臨床上，各種原因引起的肢體缺血，恢復(fù)其血液循環(huán)是挽救缺血肢體的必須前提，而且血液循環(huán)的恢復(fù)越早越好。長(zhǎng)期以來(lái)，解決缺血的問(wèn)題主要集中在盡早恢復(fù)血液供應(yīng)，而未注意到缺血組織的損傷。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外對(duì)骨骼肌缺血再灌注損傷的分子機(jī)制及相關(guān)的研究因素有了很大的進(jìn)展，現(xiàn)綜述如下。

1 氧自由基清除劑

缺血再灌注損傷是誘導(dǎo)自由基生成和脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)的主要機(jī)制之一，骨骼肌的各種缺血性損害存在典型的缺血再灌注損傷過(guò)程。損傷的骨骼肌治療前處于缺血狀態(tài)，治療后局部恢復(fù)通血，為再灌注過(guò)程?；钚匝跏峭庠葱匝趸瘎┗蚣?xì)胞內(nèi)有氧代謝產(chǎn)生的具有很高生物活性的氧分子，在生理狀態(tài)下機(jī)體可以產(chǎn)生少量活性氧，靠機(jī)體的抗氧化防御系統(tǒng)維持其代謝平衡，不至于產(chǎn)生氧化損傷。當(dāng)發(fā)生缺血再灌注損傷大量產(chǎn)生活性氧，超過(guò)了機(jī)體清除的能力時(shí)，體內(nèi)的還原物質(zhì)會(huì)被消耗，含巰基活性的酶和細(xì)胞成分被氧化，從而會(huì)造成一系列損傷。其中線粒體較其他質(zhì)膜更易成為活性氧的主要攻擊靶位，進(jìn)而影響其呼吸與產(chǎn)能、滲透壓調(diào)節(jié)、鈣轉(zhuǎn)運(yùn)等功能。因此，提高機(jī)體抗氧化能力，清除氧自由基、減輕線粒體損傷、促進(jìn)能量代謝，成為一種防治措施。超氧化物歧化酶能阻止由氧自由基啟動(dòng)的自由基連鎖反應(yīng)，肢體缺血再灌注損傷時(shí)，機(jī)體產(chǎn)生大量的氧自由基，使組織內(nèi)超氧化物歧化酶大量消耗，使其活性減低[1-2]。褪黑素是迄今為止己知的最強(qiáng)的自由基清除劑，主要是通過(guò)清除微動(dòng)脈血管壁的超氧化物,提高骨骼肌細(xì)胞活力,改善微血管功能,保護(hù)骨骼肌[3]。右美托咪定能通過(guò)抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)、激活抗氧化應(yīng)激信號(hào)通路、促進(jìn)內(nèi)源抗氧化物質(zhì)合成、減少活性氧類的生成、促進(jìn)細(xì)胞增殖等多種途徑實(shí)現(xiàn)減少氧化應(yīng)激損傷[4-5]。此外，人參皂甙是人參的主要成分，具有擴(kuò)張血管、改善微循環(huán)、抗氧化、清除氧自由基等多種藥理作用，現(xiàn)已廣泛地應(yīng)用于多種疾病的預(yù)防和治療中[6]。丹參是一味具有活血化淤、寧心安神等功效的傳統(tǒng)中藥，丹參酮IIA是丹參中含量最高的活性成分。在再灌注損傷方面，研究發(fā)現(xiàn)，丹參酮ⅡA能夠提高超氧化物歧化酶活性而減輕脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)，能夠降低血液黏度以及抑制血小板凝集而改善微循環(huán)[7-8]。張輝等[9]發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)陽(yáng)還五湯對(duì)大鼠斷肢再植術(shù)后肢體缺血-再灌注損傷具有明顯的保護(hù)作用。

2 鈣離子通道阻滯劑

缺血再灌注損傷期間細(xì)胞內(nèi)鈣超載加重細(xì)胞損害。在缺血期，細(xì)胞內(nèi)pH值降低，引發(fā)酸中毒，Na+-K+-ATP酶活性降低，形成了pH梯度差，激活Na+-H+交換，造成細(xì)胞內(nèi)Na+超載，從而在再灌注后激活細(xì)胞膜上的Na+-Ca2+交換蛋白。因而在再灌注時(shí)，隨Na+移向細(xì)胞外，大量Ca2+進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，形成鈣超載。鈣超載可以激活磷酸化反應(yīng)，從而使細(xì)胞內(nèi)的很多蛋白質(zhì)改變功能，同時(shí)鈣超載可促使黃嘌呤脫氫酶轉(zhuǎn)化為黃嘌呤氧化酶，從而導(dǎo)致氧自由基生成增多。此外，胞漿內(nèi)增高的Ca2+可以激活蛋白酶，破壞細(xì)胞和線粒體膜，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡[3,10]。因此，利用降低細(xì)胞內(nèi)鈣可減輕或避免骨骼肌細(xì)胞的缺血一再灌注損傷[11]。但主要針對(duì)骨骼肌細(xì)胞，而國(guó)內(nèi)研究肢體的資料主要集中在中醫(yī)藥方面。其中丹參通過(guò)清除自由基,一方面減輕細(xì)胞膜的損傷,使鈣經(jīng)細(xì)胞膜內(nèi)流減少；另一方面使線粒體利用氧能力提高。氧化磷酸化耦聯(lián)生成ATP增多，為鈣泵。Na+-Ca2+，Ca2+-H+交換泵等提供能量,使Ca2+泵出細(xì)胞或泵入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、線粒體和微粒體,進(jìn)一步降低細(xì)胞內(nèi)鈣濃度。丹參還可通過(guò)促進(jìn)細(xì)胞色素P450依賴性混合功能氧化酶合成，保護(hù)Na+/K+-ATP酶、Ca2+-ATP酶活性、恢復(fù)微粒體主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)鈣的功能等作用，阻斷鈣內(nèi)流，減輕鈣超載[12-13]。

3 抗白細(xì)胞療法

最近大量動(dòng)物和臨床研究證實(shí)，以中性粒細(xì)胞為主的白細(xì)胞骨骼肌缺血再灌注損傷損傷中起重要作用[14]。中性粒細(xì)胞在缺血早期即被激活，且早于組織形態(tài)學(xué)改變之前。激活的中性粒細(xì)胞在趨化因子的作用下在組織內(nèi)聚集，發(fā)生流變學(xué)和形態(tài)學(xué)的變化，表現(xiàn)為細(xì)胞體積增大和變形性降低，從而阻塞微血管，造成“無(wú)復(fù)流現(xiàn)象”。聚集的中性粒細(xì)胞通過(guò)釋放大量氧自由基，蛋白水解酶，進(jìn)而引起器官損傷[15]。激活的中性粒細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞相互作用，釋放大量的細(xì)胞因子和炎性介質(zhì)，引發(fā)炎癥的級(jí)聯(lián)反應(yīng)[16-17]。進(jìn)一步增加血管通透性，促進(jìn)中性粒細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞的黏附，使中性粒細(xì)胞發(fā)生呼吸爆發(fā)和脫顆粒以及血小板聚集。近年來(lái)許多學(xué)者提出以穩(wěn)定細(xì)胞膜，改善微循環(huán)、阻止無(wú)復(fù)流發(fā)生為相對(duì)應(yīng)的治療方法。肌苷參與次黃嘌呤補(bǔ)救通路、糖原酵解，使缺血骨骼肌中三磷酸腺苷儲(chǔ)備增加，從而改善細(xì)胞膜鈉一鉀泵活力，降低細(xì)胞膜通透性，維持較適宜的跨膜電位。候陽(yáng)陽(yáng)等[18]發(fā)現(xiàn)，?；撬峋哂蟹€(wěn)定細(xì)胞膜、調(diào)節(jié)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)及清除自由基等多種細(xì)胞保護(hù)作用，從而減輕缺血再灌注損傷。地塞米松抑制中性粒細(xì)胞激活及對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的黏附和游出。能有效地維持微循環(huán)各級(jí)血管壁的完整性，從而保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞免受損傷，改善微循環(huán)血流。并且有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，對(duì)肢體缺血再灌注損傷應(yīng)用地塞米松預(yù)處理,會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)的環(huán)磷酸腺苷降低，減輕機(jī)體炎性反應(yīng)，從而抑制了白細(xì)胞的激活，使得生成的氧自由基量大大下降[19]。此外，脈絡(luò)寧注射液能明顯增加再灌注骨骼肌超氧化物歧化酶的活力，減少髓過(guò)氧化物的生成，從而保護(hù)肢體再灌注損傷，其機(jī)制可能通過(guò)拮抗氧自由基、抑制中性粒細(xì)胞聚集實(shí)現(xiàn)的[20-21]。有研究發(fā)現(xiàn)，黑蒜提取液可降低大鼠模型髓過(guò)氧化物酶、丙二醛含量，升高超氧化物歧化酶活性[22]。銀杏達(dá)莫注射液可以阻斷羥自由基引發(fā)的鏈鎖反應(yīng)，從而降低自由基的毒性作用，并且還具有降低血液粘稠度，改善微循環(huán)和防治病理狀態(tài)下的鈣超載造成的細(xì)胞損傷等。雙嘧達(dá)莫是一種傳統(tǒng)的抑制血小板聚集釋放藥，可以抑制血小板、上皮細(xì)胞和紅細(xì)胞攝取腺苷并且抑制組織中的磷酸二酯酶。銀杏達(dá)莫注射液預(yù)處理可降低大鼠模型丙二醛含量，升高超氧化物歧化酶活性[23-24]。人參皂甙可降低大鼠模型丙二醛含量，減輕缺血組織脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)，對(duì)組織細(xì)胞再灌注損傷起保護(hù)作用，抑制血小板聚集、提高纖溶活性、改善血液黏滯性和高凝狀態(tài)、解除血管痙攣、抗凝血[6]。

4 一氧化氮（NO）生成增加的藥物

NO是血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的的重要血管活性物質(zhì)，其作用不僅是舒張血管，而且可通過(guò)對(duì)抗血小板黏附和聚集，維持纖溶系統(tǒng)平衡，抑制炎癥反應(yīng)等作用發(fā)揮抗動(dòng)脈粥樣硬化等作用。通過(guò)細(xì)胞膜NO迅速傳遞至血管平滑肌細(xì)胞，松弛血管平滑肌，擴(kuò)張血管，從而調(diào)節(jié)血壓及血流分布[25]。在骨骼肌缺血再灌注早期(1～4 h)產(chǎn)生的NO主要產(chǎn)生自內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、血小板等的細(xì)胞結(jié)構(gòu)型NO合酶[26-27]。晚期(12 h)以后，肌肉組織間大量白細(xì)胞浸潤(rùn)，梗死灶內(nèi)的炎癥細(xì)胞、吞噬細(xì)胞產(chǎn)生大量非依賴鈣離子/鈣調(diào)蛋白的誘導(dǎo)型NO合酶，一旦誘導(dǎo)合成即可持續(xù)產(chǎn)生大量NO，直至底物耗盡[28]。NO在缺血再灌注中發(fā)揮生理和病理雙重角色，生理濃度NO有擴(kuò)張血管，抑制血小板聚集、黏附的作用。在病理狀態(tài)下，早期有一定保護(hù)作用，如過(guò)量表達(dá)則有強(qiáng)烈的毒性作用。高濃度的NO會(huì)引起核酸亞?；?，破壞DNA結(jié)構(gòu)；與超氧陰離子反應(yīng)，其分解產(chǎn)物羥自由基可導(dǎo)致細(xì)胞毒性作用；與亞鐵原卟啉基團(tuán)的鐵原子結(jié)合形成亞硝酰鐵絡(luò)合物，抑制與線粒體呼吸和DNA復(fù)制相關(guān)的酶的活性[29-30]。所以治療時(shí)，在早期的缺血再灌注中，以升高NO濃度，調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮因子，減輕血管損傷為主要方法。L一精氨酸是N0的前體物質(zhì)，外源性補(bǔ)充L一精氨酸可促進(jìn)體內(nèi)NO的表達(dá)，從而使過(guò)氧亞硝基陽(yáng)離子生成減少，增加細(xì)胞內(nèi)抗氧化物谷胱甘肽的水平，可中和氧自由基，并在脂質(zhì)膜上終止自由基鏈反應(yīng)，抑制脂質(zhì)過(guò)氧化[31]。另外研究證實(shí)，NO供體嗎多明、他汀類藥物、抗氧化劑如輔酶Q10等，也可以通過(guò)影響N0的生成從而降低骨骼肌的缺血再灌注。林楠等[32]發(fā)現(xiàn)，大鼠肢體缺血性再灌注損傷應(yīng)用參麥注射液后,血漿中內(nèi)皮素-1（ET-1）含量下降，NO/ET的平衡改善，血管的過(guò)度收縮狀態(tài)得到緩解，血管阻力減小。

5 中藥對(duì)骨骼肌缺血再灌注損傷保護(hù)作用

人參皂甙是人參的主要成分，具有擴(kuò)張血管、改善微循環(huán)、抗氧化、清除氧自由基等多種藥理作用。此外，人參皂甙還可降低大鼠模型丙二醛含量，減輕缺血組織脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)，對(duì)組織細(xì)胞再灌注損傷起保護(hù)作用，抑制血小板聚集、提高纖溶活性、改善血液黏滯性和高凝狀態(tài)、解除血管痙攣、抗凝血[6]。丹參是一味具有活血化淤、寧心安神等功效的傳統(tǒng)中藥，可通過(guò)清除自由基,一方面減輕細(xì)胞膜的損傷,使鈣經(jīng)細(xì)胞膜內(nèi)流減少；另一方面使線粒體利用氧能力提高。氧化磷酸化耦聯(lián)生成ATP增多，使Ca2+泵出細(xì)胞或泵入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、線粒體和微粒體,進(jìn)一步降低細(xì)胞內(nèi)鈣濃度。丹參還可通過(guò)促進(jìn)細(xì)胞色素P450依賴性混合功能氧化酶合成，保護(hù)Na+/ K+-ATP酶、Ca2+-ATP酶活性、恢復(fù)微粒體主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)鈣的功能等作用，阻斷鈣內(nèi)流，減輕鈣超載[12-13]。銀杏達(dá)莫注射液主要有效成分包括銀杏黃酮苷、銀杏苦內(nèi)酯、白果內(nèi)酯和雙嘧達(dá)莫。銀杏葉提取物可清除氧自由基，抑制細(xì)胞凋亡；對(duì)抗興奮性氨基酸的毒性作用；改善微循環(huán)，增加紅細(xì)胞變形能力。銀杏內(nèi)酯能競(jìng)爭(zhēng)性損壞血小板活化因子在體內(nèi)的不良作用，減少血小板的活化與聚集，降低血黏度，抑制毛細(xì)血管高通透性、炎癥與過(guò)敏反應(yīng)，從而保護(hù)組織；銀杏黃酮苷是氧自由基的捕捉劑和清除劑，參與清除超氧陰離子，抑制脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)，保護(hù)細(xì)胞[23]。此外，脈絡(luò)寧注射液能明顯增加再灌注骨骼肌超氧化物歧化酶的活力，減少髓過(guò)氧化物的生成。黑蒜提取液可降低大鼠模型髓過(guò)氧化物酶、丙二醛含量，升高超氧化物歧化酶活性。?；撬峋哂蟹€(wěn)定細(xì)胞膜、調(diào)節(jié)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)及清除自由基等多種細(xì)胞保護(hù)作用。

6 其他方法

預(yù)防性的筋膜切開(kāi)術(shù)、高壓氧治療、熱應(yīng)激預(yù)處理、超短波、基因治療等方法也是防治骨骼肌缺血再灌注損傷的有效手段。

綜上所述，在骨骼肌缺血再灌注中，傳統(tǒng)的西醫(yī)治療仍占據(jù)主導(dǎo)地位。近年來(lái)，中藥制劑具有無(wú)排異反應(yīng)；藥源廣泛；無(wú)明顯毒副作用；中藥提取物具有吸收迅速、分布廣泛的特點(diǎn)。因此，諸多中藥在骨骼肌缺血再灌注損傷的治療上具有廣闊的應(yīng)用前景。所以，采用中西醫(yī)結(jié)合治療的方法，可提高骨骼肌對(duì)缺血、缺氧的耐受性,減輕缺血再灌注損傷損傷。

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（收稿：2017-03-20 修回：2017-07-26）

（責(zé)任編輯 李秀蘭）

第24屆全國(guó)中西醫(yī)結(jié)合骨傷科學(xué)術(shù)年會(huì)征文通知

由中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)主辦，中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)骨傷科專業(yè)委員會(huì)、內(nèi)蒙古自治區(qū)國(guó)際蒙醫(yī)醫(yī)院承辦的第24屆全國(guó)中西醫(yī)結(jié)合骨傷科學(xué)術(shù)年會(huì)暨第八屆骨傷科專業(yè)委員會(huì)換屆大會(huì)將于2017年9月21～23日在內(nèi)蒙古自治區(qū)呼和浩特市召開(kāi)。本次會(huì)議將邀請(qǐng)多位國(guó)內(nèi)、外著名的骨傷科專家就骨傷疾病中西醫(yī)結(jié)合特色診治的最新國(guó)內(nèi)、外研究進(jìn)展進(jìn)行專家論壇、專題講座和疑難、典型病例討論。

征文內(nèi)容：以中西醫(yī)結(jié)合為特色的骨傷科疾病診療與防治。本次會(huì)議將涉及關(guān)節(jié)、創(chuàng)傷、脊柱、足踝、外固定、運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)、骨質(zhì)疏松、骨腫瘤、康復(fù)、護(hù)理、小兒骨科、骨傷科基礎(chǔ)研究等專業(yè)。涵蓋創(chuàng)傷、關(guān)節(jié)、脊柱、足踝外科、小兒骨科、骨壞死等骨傷疾病、軟組織與運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)損傷疾病、老年退行性骨傷疾病、骨與軟組織腫瘤疾病的臨床診療經(jīng)驗(yàn)與診療技術(shù)規(guī)范研究，微創(chuàng)骨科/關(guān)節(jié)鏡/外固定支架、傳統(tǒng)中醫(yī)、蒙醫(yī)骨傷（手法切磋、小針刀等）技術(shù)、其他具有地方與民族特色治療骨傷相關(guān)疾病技術(shù)及相關(guān)中西藥物、蒙醫(yī)藥、其他民族醫(yī)藥的的臨床應(yīng)用及相關(guān)基礎(chǔ)研究，以中西醫(yī)結(jié)合為特色的骨傷科康復(fù)與護(hù)理的相關(guān)臨床及基礎(chǔ)研究，精準(zhǔn)骨科在骨傷科相關(guān)疾病中的應(yīng)用及其他與中西醫(yī)結(jié)合骨科相關(guān)的臨床論著、基礎(chǔ)研究論文。

征文要求：未在公開(kāi)發(fā)行的刊物上發(fā)表過(guò)的論文。摘要600～800字，結(jié)構(gòu)為目的、方法、結(jié)果、結(jié)論，并標(biāo)注文章類別：關(guān)節(jié)、創(chuàng)傷、脊柱、足踝、外固定、運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)、骨質(zhì)疏松、骨腫瘤、骨傷科基礎(chǔ)研究、護(hù)理、康復(fù)、小兒骨科、骨壞死。論文請(qǐng)勿涉及保密內(nèi)容，文責(zé)自負(fù)。本次會(huì)議只接受電子版。請(qǐng)您將征文稿以word格式發(fā)至聯(lián)系郵箱。郵件主題請(qǐng)注明“骨傷年會(huì)投稿”。請(qǐng)務(wù)必注明工作單位、通訊地址、郵政編碼及通訊作者的電子信箱、聯(lián)系電話，以便及時(shí)通知您稿件錄用情況。如您參加青年論壇(45周歲以下)，請(qǐng)務(wù)必在來(lái)稿中注明出生年月、電話及單位，并明確標(biāo)注“青年論壇”。投稿截稿日期為2017年8月22日（以郵件發(fā)送時(shí)間為準(zhǔn)）。

聯(lián)系方式：投稿郵箱：gs2017nh@163.com；聯(lián)系人：巴虎山（18047148777），白福貴（14747886099）。

中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)骨傷科專業(yè)委員會(huì)

2017-06-16

R687.2

：A

：1007-6948(2017)04-0459-03

10.3969/j.issn.1007-6948.2017.04.038

天津市衛(wèi)生計(jì)生委科研基金項(xiàng)目（09KZ65）

天津市天津醫(yī)院手顯微外科（天津 300211）

李瑞華，E-mail:liruihua8913@sina.com