急性ST段抬高心肌梗死溶栓結(jié)合經(jīng)皮冠狀動脈介入治療研究進(jìn)展

李春潔 李景悅 馮超 黃奎 馬宇 叢洪良

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·綜述·

急性ST段抬高心肌梗死溶栓結(jié)合經(jīng)皮冠狀動脈介入治療研究進(jìn)展

李春潔 李景悅 馮超 黃奎 馬宇 叢洪良

急性心肌梗死； 溶栓； 經(jīng)皮冠狀動脈介入治療

《中國心血管病報告2015》數(shù)據(jù)顯示，心血管疾病死亡占城鄉(xiāng)居民總死亡原因的首位，農(nóng)村為44.60%，城市為42.51%[1]。未來10年心血管病患病人數(shù)仍將快速增長，相關(guān)醫(yī)療費用給國家和個人帶來了巨大的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)，已成為重大的公共衛(wèi)生問題。近年來，冠心病發(fā)病率逐年升高且患者趨向年輕化。急性心肌梗死常導(dǎo)致冠心病患者心律失常及心搏驟停，甚至導(dǎo)致患者猝死。再灌注治療是急性心肌梗死，尤其是急性ST段抬高心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)患者首要的治療方法和挽救生命的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。直接經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention,PCI)和溶栓治療是STEMI患者主要的再灌注治療策略。李靜等[2]報道2001-2011年中國東部城市STEMI住院患者診療趨勢， 2001、2006、2011年接受直接PCI比例分別為21.0%、29.7%和40.3%(P<0.001)，但總再灌注治療率分別為58.5%、58.0%和55.5%(P=0.230)，住院7 d內(nèi)病死率分別為7.8%、7.0%、6.1%，死亡+放棄治療率分別為8.3%、8.6%、7.4%，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)，表明整體診療情況與指南推薦之間還存在明顯差距，且患者結(jié)局并未改善。

近年來，溶栓與PCI聯(lián)合治療越來越受到重視。溶栓治療簡單易行且已廣泛應(yīng)用，具有時間優(yōu)勢，更容易在基層醫(yī)院推廣，但是溶栓治療再灌注不夠充分，再發(fā)心肌梗死發(fā)生率高，存在腦血管出血風(fēng)險。直接PCI恢復(fù)心外膜血流安全可靠，但是只能在具備PCI條件的醫(yī)院施行，因此行PCI的時間優(yōu)勢大大降低。另外，直接PCI術(shù)中相關(guān)血管無復(fù)流(no reflow)現(xiàn)象降低了其臨床獲益。溶栓與PCI聯(lián)合治療策略融合互補，是有可能提高再灌注治療效果的途徑。

1 溶栓與PCI聯(lián)合治療的可行性

溶栓后行PCI一度被質(zhì)疑[3-4]。溶栓后機體處于纖溶激活和高凝狀態(tài)，凝血酶原轉(zhuǎn)變成凝血酶增多，而凝血酶是最強的血小板激活劑，因此溶栓后血小板被異常激活，血栓形成，未及時給予快速起效的抗血小板藥物，導(dǎo)致冠狀動脈不良事件增多[5]。對于溶栓未成功的患者，進(jìn)行補救性PCI，雖有一定的療效但仍然有較高的死亡率，這與溶栓后行PCI術(shù)時間過長，心肌缺血絕對時間延長有關(guān)，從而降低PCI術(shù)的臨床獲益。

隨著介入技術(shù)、器械、溶栓/抗栓藥物的進(jìn)展以及對時間窗的深入研究，對易化PCI(發(fā)病12 h內(nèi),擬行PCI患者于術(shù)前有計劃地預(yù)先使用溶栓或抗血小板藥物)的治療理念更新為溶栓后PCI。已有臨床研究和薈萃分析為溶栓后PCI(特別是溶栓后早期PCI)提供了一定臨床依據(jù)。

STREAM研究[6]納入了1892例發(fā)病3 h內(nèi)，且1 h內(nèi)無法接受直接PCI的STEMI患者，隨機分為溶栓后早期常規(guī)介入治療組及直接PCI組，主要復(fù)合終點事件為隨訪后30 d死亡、卒中、充血性心力衰竭及再發(fā)心肌梗死發(fā)生率。結(jié)果顯示，兩組患者主要復(fù)合終點事件發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(12.4%比14.3%，RR0.86，95%CI0.68～1.09,P=0.21)，提示對于起病時間早而未能及時接受直接PCI的STEMI患者，溶栓后早期常規(guī)介入治療有優(yōu)于直接PCI的趨勢。

盛宇峰等[7]對比了132例經(jīng)溶栓后時間優(yōu)化PCI或者直接PCI的STEMI患者資料，包括治療6個月內(nèi)主要不良心臟事件[包括心源性休克、充血性心力衰竭、再發(fā)心肌梗死、左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、N末端B型腦鈉肽前體(NT-proBNP)]。結(jié)果顯示，溶栓后時間優(yōu)化PCI組與直接PCI組，術(shù)后6個月主要不良心臟事件、心源性休克再入院率、LVEF和NT-proBNP指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。早期及時溶栓后時間優(yōu)化PCI對STEMI患者長期預(yù)后影響和直接PCI相當(dāng)，是直接PCI一個有效安全的替代策略。另一項薈萃分析報道，溶栓后早期介入治療組的死亡率相對直接PCI組，相對危險度為0.88，95%CI0.63～1.25，主要終點事件(心源性休克、充血性心力衰竭、再發(fā)心肌梗死)兩組間比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義[8]。

2012年《歐洲心臟病學(xué)學(xué)會(ESC)STEMI治療指南》[9]指出，成功溶栓后3～24 h應(yīng)進(jìn)行早期的冠狀動脈造影(Ⅱa, A)，而中國2015《急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南》[10]進(jìn)一步指出，對于溶栓后患者，無論臨床判斷是否再通，均應(yīng)早期(3～24 h)進(jìn)行旨在介入治療的冠狀動脈造影，而溶栓后PCI的最佳時機仍有待進(jìn)一步研究。不具備冠狀動脈造影和(或)PCI條件的醫(yī)院，在溶栓治療后應(yīng)將患者轉(zhuǎn)運到具備PCI條件的醫(yī)院(I,A)[10-12]。這對于STEMI患者溶栓并在適當(dāng)?shù)臅r間內(nèi)接受PCI，尤其是對于不具備直接PCI的醫(yī)院是一種可行的治療策略。臨床上大部分STEMI患者無法及時地在指南所推薦的時間窗內(nèi)接受直接PCI，而溶栓治療或許能成為連接STEMI患者與介入治療的橋梁。

2 溶栓與PCI聯(lián)合治療療效的影響因素

2.1 時間窗的選擇與治療效果

溶栓后時間優(yōu)化PCI時間窗是重要的指標(biāo)。溶栓后過早地進(jìn)行PCI將增加風(fēng)險，且沒有更大獲益。CARESS研究[13]將溶栓后PCI的時間窗選擇為<6 h，溶栓轉(zhuǎn)運組給予半量瑞替普酶，立即轉(zhuǎn)運行PCI，與溶栓后保守治療組比較，30 d主要不良事件(死亡、再發(fā)心肌梗死、頑固性心絞痛)發(fā)生率顯著降低(4.4%比10.7%，P=0.004)，但30 d嚴(yán)重出血及卒中發(fā)生率，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。ASSENT-4研究[4]是一項多中心、隨機、對照研究，擬入選4000例心肌梗死患者，比較全量替奈普酶溶栓易化PCI與直接PCI的療效，但由于易化PCI組30 d死亡率顯著高于直接 PCI組，因此僅入選1667例被數(shù)據(jù)與安全監(jiān)督委員會提前中止研究。ASSENT-4研究反向證明了，溶栓后過早進(jìn)行PCI(1～3 h)并未使STEMI患者獲益。Shen等[14]研究報道，溶栓-介入中位時間6.5 h并不升高出血、無復(fù)流和30 d主要不良心臟事件(心源性死亡、心源性休克、充血性心力衰竭、再發(fā)心肌梗死)發(fā)生率，溶栓后早期PCI安全且有效，溶栓后3～12 h 內(nèi)行PCI，其心肌與血管的再灌注最佳。2015年版《急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南》[10]提出溶栓成功后常規(guī)早期行PCI的最佳時間窗應(yīng)該在溶栓后3～24 h(Ⅱa，B)。

2.2 特異性溶栓劑的選擇與治療效果

溶栓后PCI的療效和安全性，與溶栓藥物的使用密切相關(guān)。2015年版《急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南》[10]指出，首選特異性纖溶酶原激活劑(尿激酶原、阿替普酶、瑞替普酶)，因其溶栓治療的血管再通率高，出血并發(fā)癥發(fā)生率低，可以最大限度挽救心肌，降低不良事件發(fā)生率。2016版《急性ST 段抬高型心肌梗死溶栓治療的合理用藥指南》[12]進(jìn)一步指出，STEMI 靜脈溶栓治療系一次性、關(guān)鍵性、機會性的時間窗治療，故應(yīng)首選特異性纖溶酶原激活劑，僅在無上述特異性纖溶酶原激活劑時應(yīng)用非特異性纖溶酶原激活劑。

3 冠狀動脈內(nèi)小劑量溶栓治療的探索

近年來，PCI術(shù)中經(jīng)冠狀動脈內(nèi)給予溶栓劑的治療，是對溶栓與PCI聯(lián)合治療的另一種探索。急性心肌梗死后冠狀動脈內(nèi)給予溶栓劑，可以恢復(fù)冠狀動脈血流灌注，并減輕冠狀動脈血栓負(fù)荷，縮小心肌梗死面積，保護(hù)瀕死心肌，降低死亡率。對于支架內(nèi)血栓形成、冠狀動脈內(nèi)血栓抽吸失敗或者特殊類型的冠狀動脈病變患者，適當(dāng)在冠狀動脈內(nèi)給予小劑量溶栓劑可有較好療效[15]。目前無復(fù)流發(fā)生機制尚未完全明確，一般認(rèn)為與術(shù)中物理作用導(dǎo)致微小血栓的脫落栓塞、心肌微小血管痙攣，冠狀動脈粥樣硬化斑塊中脂質(zhì)碎片、基質(zhì)成分、內(nèi)皮細(xì)胞、炎性細(xì)胞及血小板黏附聚集造成微小血管損傷等原因有關(guān)，導(dǎo)致心肌灌注障礙。有研究認(rèn)為PCI術(shù)后斑塊或血栓組織被擠壓脫落至遠(yuǎn)端也是導(dǎo)致微血管栓塞的重要原因之一[16]。這為冠狀動脈內(nèi)小劑量溶栓的治療提供理論依據(jù)。Reinstadler等[17]研究發(fā)現(xiàn)ST段回落率是急診PCI術(shù)后心肌灌注的指標(biāo)，并且是STEMI患者PCI術(shù)后12個月內(nèi)主要不良心血管事件的預(yù)測因素。近期也有小樣本研究結(jié)果證實，冠狀動脈血栓抽吸失敗的STEMI患者，經(jīng)冠狀動脈注射小劑量溶栓劑，患者TIMI血流分級及心肌灌注顯影分級改善，心電圖顯示ST段明顯回落[18]。劉凈敏等[19]對135例急診PCI患者進(jìn)行隨機分組，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上分別經(jīng)球囊導(dǎo)管給予尿激酶原和生理鹽水，PCI術(shù)中對伴有血栓形成的患者注射尿激酶原，可以明顯改善STEMI患者術(shù)后的ST段回落率、室壁運動積分、室壁運動積分指數(shù)、LVEF(P<0.05)，改善心肌組織灌注，可供參考探索方向，但仍需大樣本、多中心、隨機對照研究進(jìn)一步證實。

溶栓與PCI聯(lián)合治療仍有許多問題亟待研究和解決，如進(jìn)一步明確溶栓后PCI的最優(yōu)化時間窗，優(yōu)化溶栓后PCI方案(如溶栓藥物的劑量、如何使用抗血小板藥物等)，規(guī)范溶栓后PCI分診、轉(zhuǎn)診制度等。目前，在全國范圍內(nèi)推進(jìn)“胸痛中心”，其中很重要的一部分就是基于建立區(qū)域性STEMI救治網(wǎng)絡(luò)，通過安全高效的急診轉(zhuǎn)運網(wǎng)絡(luò)模式的搭建，促進(jìn)基層醫(yī)療中心水平提升，定點幫扶和轉(zhuǎn)診溶栓后STEMI患者，提高治療的療效和安全性。

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10.3969/j.issn.1004-8812.2017.05.011

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