經(jīng)導(dǎo)管主動脈瓣置入術(shù)研究現(xiàn)狀及適應(yīng)證的拓展空間

陳琳 蘇晞

?

·綜述·

經(jīng)導(dǎo)管主動脈瓣置入術(shù)研究現(xiàn)狀及適應(yīng)證的拓展空間

陳琳 蘇晞

主動脈瓣狹窄； 經(jīng)導(dǎo)管主動脈瓣置入術(shù)； 并發(fā)癥

隨著我國人口老齡化的加劇，主動脈瓣狹窄(aortic stenosis，AS)的發(fā)病率越來越高，嚴重威脅人類健康。AS的傳統(tǒng)治療方法是外科主動脈瓣置換術(shù)(surgical aortic valve replacement，SAVR)，但外科手術(shù)創(chuàng)傷大、風(fēng)險高，多數(shù)高齡患者因心功能較差以及合并其他系統(tǒng)疾病而無法進行外科手術(shù)或者外科手術(shù)風(fēng)險較高。對于此類患者，早期可供選擇的治療方案只有單純藥物治療或經(jīng)皮主動脈瓣球囊擴張術(shù)，而上述治療預(yù)后較差，患者在出現(xiàn)癥狀后平均生存時間僅有2～3年[1-2]。經(jīng)導(dǎo)管主動脈瓣置入術(shù)(transcatheter aortic valve implantation，TAVI)的問世給此類患者提供了一種新的安全、有效的治療選擇。

1 TAVI目前的地位

前期的PARTNER隨機對照試驗共納入1057例癥狀性重度AS患者,其中PARTNER-A隊列699例為可行SAVR但手術(shù)風(fēng)險高的患者，美國胸外科醫(yī)師學(xué)會(Society of Thoracic Surgery, STS)評分>10分。PARTNER-A隊列的患者隨機接受TAVI或SAVR治療。接受該兩種治療的患者術(shù)后1年全因死亡率和2年全因死亡率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，顯示TAVI效果不亞于SAVR[3-4]。PARTNER-B隊列為358例為不能進行SAVR的患者，隨機接受TAVI或標(biāo)準(zhǔn)藥物治療，結(jié)果顯示，TAVI明顯優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)藥物治療,可明顯降低術(shù)后1年全因死亡率和2年全因死亡率[5-6]。PARTNER-A隊列與PARTNER-B隊列的試驗結(jié)果充分證明了TAVI術(shù)在外科手術(shù)風(fēng)險高的AS患者中應(yīng)用的有效性和安全性。

正是受到以上臨床試驗結(jié)果的影響，《2012年歐洲心臟病學(xué)會/歐洲心胸外科協(xié)會瓣膜病管理指南》[7]以及《2014年美國心臟病學(xué)會/美國心臟病協(xié)會瓣膜病管理指南》[8]頒布了相似的TAVI適應(yīng)證:對于外科手術(shù)禁忌、預(yù)期壽命超過1年、癥狀性鈣化性重度AS為ⅠB類推薦(外科手術(shù)禁忌指預(yù)期術(shù)后30 d內(nèi)發(fā)生死亡或不可逆合并癥的風(fēng)險>50%，或存在手術(shù)禁忌的合并癥，如胸部放射治療后，肝衰竭、主動脈彌漫性嚴重鈣化等)；對于外科手術(shù)高危、預(yù)期壽命超過1年、癥狀性鈣化性重度AS為Ⅱa類推薦(外科手術(shù)高危指STS評分≥8分[9])。2015發(fā)布的《經(jīng)導(dǎo)管主動脈瓣置換術(shù)中國專家共識》[10]提出的絕對適應(yīng)證包括：(1)老年重度主動脈瓣鈣化性狹窄。超聲心動圖示跨主動脈瓣血流速度≥4.0 m/s，或跨主動脈瓣壓力差≥40 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，或主動脈瓣口面積<0.8 cm2，或者有效主動脈瓣口面積指數(shù)<0.5 cm2/m2。(2)患者有癥狀。如心悸、胸痛、暈厥，NYHA心功能Ⅱ級以上(癥狀為AS所致)。(3)外科手術(shù)高危或禁忌。(4)解剖上適合行TAVI。(5)三葉式主動脈瓣。(6)糾正AS后預(yù)期壽命超過1年。

2015年6月《柳葉刀》發(fā)表的PARTENER-A隊列研究5年隨訪結(jié)果，其中348例接受TAVR，351例接受SAVI,TAVI組和SAVR組的死亡率分別為67.8%和62.4%，兩者比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。因此，對AS的外科手術(shù)高?；颊?，TAVI替代SAVR是可取的。這進一步證實了TAVI中遠期的良好獲益[11]。同年《柳葉刀》發(fā)表的PARTENER-B隊列研究5年隨訪結(jié)果，其中TAVI組和標(biāo)準(zhǔn)藥物治療組均為179例患者。結(jié)果顯示，對于不能進行外科手術(shù)的AS患者，TAVI較標(biāo)準(zhǔn)藥物治療可以顯著降低全因死亡率，改善臨床癥狀[12]。因此，外科手術(shù)高?；蚪苫颊呖梢詮腡AVI中得到中遠期獲益，提高生活質(zhì)量，改善預(yù)后。不管是循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)、歐美指南還是中國專家共識，都將外科手術(shù)高?；蛴薪勺C的AS患者作為TAVI適應(yīng)證。TAVI是否可以應(yīng)用于外科術(shù)中、低危風(fēng)險的AS人群中，其較高的術(shù)后并發(fā)癥是限制TAVI擴大適應(yīng)證并廣泛應(yīng)用于外科手術(shù)中、低?；颊叩闹匾?。

2 TAVI并發(fā)癥

(1)傳導(dǎo)阻滯發(fā)生率較高:CHOICE研究[13]顯示球囊膨脹主動脈瓣膜(balloon-expandable valve，BEV)傳導(dǎo)阻滯發(fā)生率為7%～18%，而自動膨脹式主動脈瓣膜(self-expanding valve，SEV)為30%～83%。其發(fā)生機制可能為瓣膜支架對房室結(jié)及希氏束壓迫導(dǎo)致其炎性水腫所致。而德國一項注冊研究結(jié)果顯示，SAVR起搏器植入比例僅為6%，在傳導(dǎo)阻滯發(fā)生率方面優(yōu)于TAVI[14]。(2)腦卒中：這是TAVI后導(dǎo)致死亡率升高的重要原因之一。瓣膜置入時主動脈弓部及主動脈根部的操作被證明是手術(shù)及手術(shù)后即刻發(fā)生卒中的重要機制。早期有研究表明，TAVI腦卒中發(fā)生率高于SAVR[15]。(3)瓣周漏：大多數(shù)患者術(shù)后會出現(xiàn)瓣周漏，但多數(shù)為輕度反流，術(shù)后嚴重瓣膜反流是TAVI患者短期和長期病死率的獨立預(yù)測因素[16]。有研究表明，嚴重的瓣周漏多與瓣膜的重度鈣化和使用一代瓣膜支架相關(guān)[17-18]。(4)瓣膜支架的耐久性：在PARTENER-A隊列試驗5年隨訪中，未發(fā)現(xiàn)因為瓣膜結(jié)構(gòu)損傷需要外科手術(shù)治療的患者，而且瓣膜梯度保持穩(wěn)定[11]。在UK TAVI 注冊研究[19]中，6年生存率為37.3%，死亡的患者中，多數(shù)是因為高齡并發(fā)了其他系統(tǒng)疾病而導(dǎo)致非心臟性死亡。但是目前缺乏關(guān)于瓣膜支架更長期耐久性的研究，特別是與SAVR術(shù)后對比的數(shù)據(jù)。瓣膜的持久性可能直接影響到TAVI是否可以應(yīng)用到更年輕的外科手術(shù)中、低危人群中。(5)局部血管并發(fā)癥：在行TAVI時，瓣膜支架的輸送裝置需要使用大口徑的鞘管，因而局部血管的并發(fā)癥也很常見，特別是目前最常用的經(jīng)股動脈入徑的患者，除導(dǎo)絲、導(dǎo)管可能會造成血管穿孔、破裂、出血等風(fēng)險外，還可能導(dǎo)致腎功能衰竭和死亡率增高[20]。

3 TAVI在外科手術(shù)中、低?；颊咧械淖C據(jù)

因為諸多并發(fā)癥的存在，對于外科手術(shù)中、低危風(fēng)險的AS患者，目前SAVR仍然是治療AS的金標(biāo)準(zhǔn)，對于TAVI是否可以被用于治療中、低?；颊撸谟^察研究讓我們看到了希望[21-22]。NOTION試驗[23]是第一個在外科手術(shù)中、低?；颊咧袑Ρ萐AVR與TAVI的隨機臨床對照研究，入選了280例重度AS患者，外科手術(shù)中、低危風(fēng)險患者占81.8%，其中TAVI組145例，SAVR組135例。隨訪1年結(jié)果顯示，兩組患者主要臨床終點(全因死亡、卒中以及心肌梗死)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。NOTION試驗2年隨訪結(jié)果顯示，TAVI組需要永久起搏器植入比例較高，SAVR組心房顫動發(fā)生比例較高，但兩組患者主要臨床終點(全因死亡、卒中以及心肌梗死)比較仍差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，表明了TAVI在外科手術(shù)中、低?；颊咧械陌踩訹24]。PARTNER Ⅱ S3試驗[25]結(jié)果又給外科手術(shù)中、低?；颊咝蠺AVI增強了信心，該試驗包括歐洲和北美兩個非隨機瓣膜質(zhì)量評估注冊研究，其中AS高?；颊?83例(高危組)，中危患者1067例(中危組)?；颊咴?7家中心分別行經(jīng)股動脈、經(jīng)心尖或經(jīng)主動脈置入SAPIEN 3代瓣膜支架，評估患者30 d臨床事件轉(zhuǎn)歸情況。結(jié)果顯示，在外科手術(shù)中危組與高危組得到相似的結(jié)果，即TAVI患者與SAVR患者相比，都顯示出30 d的低死亡率及低卒中率，且血管并發(fā)癥和瓣周漏發(fā)生率較低。最近一項薈萃分析對比了外科手術(shù)中、低危的患者行TAVI或SAVR的臨床結(jié)果。該薈萃分析共入選了5個臨床研究，其中1618例患者行TAVI，1518例患者行SAVR，隨訪1.05年。結(jié)果顯示，在外科手術(shù)中、低?；颊咧?，雖然TAVI組患者起搏器植入率和瓣周漏發(fā)生率更高，但兩組患者總體存活率及卒中發(fā)生率相似，而且TAVI組主要出血率更低[26]。

4 近期研究并發(fā)癥發(fā)生率降低的原因

近期研究并發(fā)癥發(fā)生率降低，器械的進步是其中一個重要原因。多個臨床試驗證明，縮小瓣膜輸送系統(tǒng)的直徑可以降低血管并發(fā)癥發(fā)生率[27-28]。許多廠家開始研發(fā)更小直徑的新一代瓣膜輸送系統(tǒng)，隨著輸送鞘管直徑越來越小，以及對側(cè)球囊封堵技術(shù)的應(yīng)用、血管縫合器的使用均可減少血管并發(fā)癥的風(fēng)險[29]。此外，隨著經(jīng)股動脈入徑穿刺行TAVI，而不用外科切開，這樣會進一步減少血管并發(fā)癥及出血的風(fēng)險[27]。目前證據(jù)表明，TAVI術(shù)后瓣膜反流是患者短期和長期病死率的獨立預(yù)測因素[16]。而CHOICE研究[13]結(jié)果顯示，使用BEV Edwards SAPIEN XT與SEV Medtronic CoreValve相比，前者有著更低的瓣周漏發(fā)生率。目前新一代瓣膜支架已成功應(yīng)用，比如Edwards Sapien 3瓣膜支架，近端有密封套，研究表明其術(shù)后中、重度瓣周漏發(fā)生率小于4%[27]。Direct Flow和Lotus瓣膜支架同樣有著相對比較低的瓣周漏發(fā)生率[30-31]。此外，隨著先進的CT影像技術(shù)以及三維經(jīng)食管超聲心動圖的使用，使得在瓣膜尺寸的選擇上更加精確，進一步降低了術(shù)后瓣膜反流的發(fā)生率[32-33]。卒中是影響患者預(yù)后的又一重要因素，有研究表明SAVR術(shù)后卒中風(fēng)險達到17%[34]。而最近一項多中心研究結(jié)果顯示，TAVI后1 d、30 d、2年的卒中發(fā)生比例分別為1.4%、3.0%和5.6%[35]。而隨著新型遠端過濾栓子裝置的研發(fā)，術(shù)后腦栓塞的發(fā)病率也在不斷降低。有研究表明，TAVI術(shù)中腦部保護裝置的應(yīng)用可減少栓塞事件，降低神經(jīng)功能缺損及卒中的發(fā)生率[36]。此外，隨著TAVI的廣泛開展，術(shù)者經(jīng)驗的積累，手術(shù)時間的縮短，優(yōu)化患者麻醉方式的選擇也是并發(fā)癥發(fā)生率降低的原因[37]。

5 TAVI在主動脈瓣疾病的拓展空間

TAVI發(fā)展至今已經(jīng)取得了令人鼓舞的成果，隨著TAVI的進一步發(fā)展及器械技術(shù)的提高，各種并發(fā)癥的風(fēng)險將會進一步降低。TAVI的適應(yīng)人群可能包括以下患者：

5.1 單純主動脈瓣反流(aortic regurgitation,AR)

因為單純AR很少合并主動脈瓣鈣化，瓣膜支架的錨定困難，目前為TAVI的相對禁忌證。Jenavalve瓣膜支架是第一個被批準(zhǔn)用于單純AR的裝置，支架中部設(shè)計有3個張開的“觸角”，Jenavalve瓣膜支架經(jīng)心尖入徑置入時，當(dāng)支架上半部分釋放后，3個“觸角”會自動張開，將支架回拉，使3個“觸角”卡住主動脈竇底，然后將帶人工瓣膜的支架下半部分完全釋放，此時可保證支架在無鈣化的主動脈瓣上精確定位和釋放。德國一項多中心研究入選了31例外科手術(shù)高危單純AR患者，其中30例成功置入了Jenavalve瓣膜支架，30 d死亡率為12.9%，1年后全因死亡率為21.4%，甚至優(yōu)于TAVI術(shù)后高危AS患者[38]。還有一些其他瓣膜支架(Corevalve瓣膜支架、ACURATE TA瓣膜支架和Engager瓣膜支架)在AR患者中成功使用的研究[39-41]。Corevalve瓣膜支架研究結(jié)果表明，術(shù)后瓣周漏發(fā)生率較高,其中有18.6%患者需要置入第二個瓣膜支架來處理術(shù)后瓣周漏的問題[39]，但以上試驗均證明了TAVI在AR患者中使用的可行性。

5.2 主動脈二葉瓣狹窄

由于擔(dān)心術(shù)后嚴重瓣周漏導(dǎo)致患者預(yù)后不佳，目前多數(shù)臨床試驗中，行TAVI的AS患者一般為排除單純主動脈二葉瓣狹窄的患者。德國一項大型注冊研究，入組了1424例重度AS患者，其中主動脈三葉瓣狹窄1357例，主動脈二葉瓣狹窄38例，所有患者均行TAVI。結(jié)果顯示，雖然主動脈二葉瓣患者術(shù)后瓣周漏發(fā)生率較高，但兩者主要臨床終點30 d和1年的死亡率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)[42]。最近一項薈萃分析納入了17項研究(包括個案報道)的結(jié)果顯示，雖然二葉瓣狹窄患者術(shù)后瓣周漏發(fā)生率相對較高，但二葉瓣狹窄患者與非二葉瓣狹窄患者中、重度以上的瓣周漏發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)；30 d及中遠期(6個月～2年)死亡率比較，差異亦均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)[43]。考慮到主動脈二葉瓣狹窄患者多為較年輕患者，很少有嚴重并發(fā)癥發(fā)生，因而在選擇TAVI時應(yīng)更加謹慎。但隨著球囊膨脹瓣膜的使用，其擴張后更容易形成一個圓形瓣膜支架結(jié)構(gòu)，可減少瓣周漏的發(fā)生，TAVI在主動脈二葉瓣狹窄的應(yīng)用有著更為廣闊的前景。

5.3 外科術(shù)后生物瓣退化

早期的“瓣中瓣”的置入技術(shù)用來處理TAVI術(shù)后重度瓣周漏，第二個瓣膜支架的置入可以及時解決嚴重瓣周漏的問題[44]。隨著瓣膜支架的改進、先進影像技術(shù)的應(yīng)用以及術(shù)者經(jīng)驗的積累，TAVI瓣周漏的發(fā)生率將會逐漸降低。隨著SAVR使用生物瓣膜越來越多，而生物瓣置入15年左右多數(shù)患者會出現(xiàn)退化，此時患者多已高齡，再次行SAVR風(fēng)險高。有研究表明，外科二次手術(shù)風(fēng)險在手術(shù)低?；颊咧姓?%，而在手術(shù)高危組中達到20%[45-47]。因此，行TAVI為外科術(shù)后瓣膜退化患者置入瓣膜支架可以作為一個很好的選擇，這種新的治療方案的出現(xiàn)可能會為更多年輕的主動脈瓣疾病患者行SAVR術(shù)解除后顧之憂。但是外科術(shù)后生物瓣膜內(nèi)部真實直徑的多變性和X線的不透光性是目前的挑戰(zhàn)，因為生物瓣膜內(nèi)部真實直徑大小決定是否可以進行TAVI“瓣中瓣”的置入以及所要選擇的瓣膜支架直徑大小。近期一些軟件的設(shè)計，如Bapat軟件可以提供主動脈瓣周圍結(jié)構(gòu)信息，幫助瓣膜支架的選擇[48]。Dvir等[49]的一項國際多中心注冊登記研究納入了2007年至2013年55家中心因生物瓣膜退化而進行TAVI的459例患者，生物瓣膜退化表現(xiàn)為瓣膜的狹窄、反流或狹窄合并反流。研究結(jié)果表明，對于SAVR后生物瓣膜退化的患者,經(jīng)導(dǎo)管主動脈“瓣中瓣”置入是安全可行的,且殘余AR、傳導(dǎo)阻滯等并發(fā)癥的發(fā)生率明顯低于常規(guī)TAVI水平,患者近、中期臨床結(jié)局較滿意，讓我們看到了“瓣中瓣”在外科術(shù)后生物瓣膜退化患者中應(yīng)用的可行性。

目前，TAVI治療外科禁忌證和高風(fēng)險的AS患者已經(jīng)逐漸推廣，越來越多的證據(jù)也表明了TAVI在中、低危AS患者中應(yīng)用的安全性。同時，我們也看到了TAVI在AR、主動脈二葉瓣狹窄、SAVR術(shù)后生物瓣膜退化等患者中應(yīng)用的證據(jù)。希望隨著介入器械的改進，影像技術(shù)的進展、新型軟件技術(shù)的開發(fā)應(yīng)用以及術(shù)者經(jīng)驗的積累，TAVI治療主動脈瓣疾病的臨床預(yù)后將會進一步改進。同時也期待著能夠逐步開展更大規(guī)模、更長隨訪時間、更深入的相關(guān)臨床研究，使得TAVI技術(shù)適應(yīng)證得以擴增，在全球范圍內(nèi)贏得更多的認可，惠及更多的主動脈瓣疾病患者。

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430032 湖北武漢，武漢亞洲心臟病醫(yī)院心內(nèi)科

蘇晞，Email：yaxin_suxi@163.com

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2016-12-06)