左心耳封堵術的相關并發(fā)癥

劉博罕 何昆侖 朱航 王廣義

?

·綜述·

左心耳封堵術的相關并發(fā)癥

劉博罕 何昆侖 朱航 王廣義

心房顫動； 左心耳封堵術

心房顫動(atrial fibrillation，AF)作為臨床上最常見的心律失常之一，其所致的血栓栓塞現(xiàn)象是對AF患者危害最大的并發(fā)癥，尤其在大于65歲的老年人群中，有15%～20%的缺血性卒中與其相關[1]。口服抗凝藥物(oral anticoagulation，OAC)是CHA2DS2-VASc積分≥1分的非瓣膜性AF患者預防缺血性卒中的經(jīng)典治療，但在某些特定人群中，有較高的出血風險[2-3]。約90%的非瓣膜性AF患者血栓位于左心耳[1]，因此左心耳封堵術對于預防AF引起的血栓栓塞有積極作用。目前，在臨床上開展的左心耳封堵術包括外科左心耳閉塞術、經(jīng)皮左心耳封堵術、經(jīng)胸腔鏡/經(jīng)皮心外左心耳套扎術等。但是相關技術在操作中需要積累手術經(jīng)驗，規(guī)范操作流程，明確左心耳解剖特點和變異，否則可能引起嚴重并發(fā)癥甚至導致死亡。

1 外科左心耳閉塞術相關并發(fā)癥

外科左心耳閉塞術的主要術式是經(jīng)胸直視下切除/結扎左心耳?？赡艿牟l(fā)癥包括左心耳撕裂、局部出血、術后心包炎、縫合口裂開、術后發(fā)熱以及縫合口血栓和血栓栓塞等。有報道左心房撕裂發(fā)生率為0.7%[4]，其他并發(fā)癥均報道較少。

外科左心耳閉塞術重要的局限性之一是左心耳不完全閉塞率較高。有關經(jīng)食管超聲心動圖(transesophageal echocardiography，TEE)的系統(tǒng)綜述表明，左心耳不完全閉塞發(fā)生率為10%～80%[4]。外科手術成功率最高的術式是直接切除左心耳，而成功率最低的術式是通過縫合或鉗夾的方式進行結扎。在一項納入5個臨床試驗共計1400例患者的左心耳切除/結扎的薈萃分析中，對于外科左心耳閉塞術未表現(xiàn)出明確獲益。在這5個研究中，1個研究顯示外科左心耳閉塞術存在獲益，3個研究為中性結果，1個研究顯示其甚至會增加患者風險[4]。該術式未能顯示出臨床獲益的一個主要原因在于TEE證實了術后左心耳不完全閉塞率較高。Kanderian等[5]另外一項研究中，137例患者在外科左心耳閉塞術后(8±12)個月應用TEE進行評估。其中52例(38%，52/137)患者行外科切除術，85例(62%,85/137)患者行外科結扎術(73例縫合術，12例鉗夾術)。而只有55例(40%，55/137)患者的左心耳完全閉塞，并且完全閉塞的左心耳更常見于外科切除術(73%，38/52)，然后才是外科縫合術(23%，17/73)和外科鉗夾術(0)(P<0.001)。在不完全閉塞的左心耳中，有12例患者左心耳封堵失敗，28例(41%，28/68)患者發(fā)現(xiàn)有左心耳血栓形成，但在經(jīng)外科切除術的患者中未觀察到血栓形成。另一項研究納入了同時行二尖瓣置換術和左心耳結扎術的患者共50例，TEE發(fā)現(xiàn)其中18例(36%，18/50)患者的左心耳不完全閉塞，包括9例(50%，9/18)在左心耳內(nèi)可見超聲自發(fā)顯影或血栓形成，4例(22%，4/18)出現(xiàn)血栓栓塞事件[6]。由于左心耳不完全閉塞的患者仍持續(xù)暴露在血栓栓塞事件的風險下，從而可能引起繼發(fā)血栓形成和相關臨床事件發(fā)生[7]。所以，推薦外科左心耳閉塞術后不間斷抗凝治療直到由TEE確認左心耳已完全閉塞。

外科左心耳閉塞術后另一個可能的并發(fā)癥是體液潴留。由于左心耳也是一個內(nèi)分泌器官，對于心房鈉尿肽(atrial natriuretic peptide，ANP)可能還有腦鈉肽(brain natriuretic peptide，BNP)的釋放具有重要作用[8-9]。既往報道在迷宮手術后患者出現(xiàn)體液潴留，在利尿劑和多巴胺應用后水腫減輕，考慮可能與迷宮手術后左心房創(chuàng)傷較大，左心房功能明顯減低，切除雙側心耳后ANP分泌過度減少有關[10]。

2 經(jīng)胸腔鏡/經(jīng)皮心外左心耳套扎術的相關并發(fā)癥

Blackshear等[11]首次報道了對15例AF高?；颊邞媒?jīng)胸腔鏡/經(jīng)皮心外左心耳套扎術。在15例患者中，14例成功完成手術，1例患者由于出血轉行開胸手術。術者對8例患者進行了左心耳圈套結扎術，對另外7例患者進行了左心耳鉗夾術。平均隨訪(42±14)個月，術后3個月2例患者發(fā)生致殘性卒中和2例死亡(1例在術后34個月行冠狀動脈旁路移植術后死亡，1例死于肝衰竭)，術后55個月1例患者發(fā)生致死性卒中。

臨床上應用的經(jīng)胸腔鏡/經(jīng)皮心外左心耳套扎術操作系統(tǒng)種類繁多，各有優(yōu)劣。Salzberg等[12]報道了34例AF患者應用AtriCure鉗夾系統(tǒng)(Cincinnati，OH)的有效性和安全性，盡管圍術期死亡率為8.8%，但與器械本身并無相關性；在隨訪時應用CT掃描觀察到所有患者左心耳完全閉塞和器械固定牢靠。AtriClip左心耳閉合裝置(Atricure Inc，West Chester，OH)的相關研究結果也已發(fā)布。一項納入7家中心共70例擬行胸骨正中切口的選擇性心臟手術患者中應用了該裝置。手術成功率為95.7%(67/70)，其中嚴重不良事件(包括術后出血、心包積液、心臟傳導阻滯和充血性心力衰竭)發(fā)生率為48.6%(34/70)，但是與器械本身無相關性。在3個月隨訪時，65例患者中1例死亡。61例患者完成了影像學隨訪，其中60例(98.4%，60/61)患者的左心耳成功閉塞[13]。

LARIAT裝置(SentreHEART，Redwood City，CA)作為目前經(jīng)心外途徑進行左心耳套扎研究最多的裝置之一，現(xiàn)在已在歐洲市場通過歐洲合格評定(Conformiteé Européenne，CE)認證，該裝置的可行性和安全性研究結果已在小型研究中得到證實[14-15]，但是缺乏隨機對照臨床試驗進一步驗證。與其他左心耳套扎裝置類似，LARIAT裝置的臨床廣泛應用同樣也面臨著圍術期并發(fā)癥的挑戰(zhàn)，包括出血、需要開胸手術的心臟穿孔、死亡。盡管目前在美國已完成約4000例有關LARIAT裝置的手術，但樣本最大的安全性報告表明只有來自8家中心的154例患者出現(xiàn)了不良事件[16]。最近，一項基于美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA) MAUDE(Manufacturer and User Facility Device Experience)數(shù)據(jù)庫的臨床綜述質(zhì)疑了LARIAT裝置在左心耳套扎方面的應用，文中回顧了309例患者的臨床使用經(jīng)驗，手術成功率為90.3%，包括1例院內(nèi)死亡事件，7例因手術本身相關情況需要緊急行心臟外科手術[17]。因此，促使了FDA對該裝置的臨床使用提出了安全性警告。然而，此篇綜述也遭到了其他研究者的質(zhì)疑，稱MAUDE數(shù)據(jù)庫缺乏統(tǒng)一標準，因而限制了有關并發(fā)癥的準確評估[18]。隨后，有關LARIAT裝置有效性和安全性的多中心研究結果公布。Price等[16]的多中心、回顧性研究連續(xù)納入8家中心應用LARIAT裝置行左心耳套扎的患者共154例。共145例完成了裝置釋放，術后TEE顯示133例(91.7%，133/145)左心耳完全閉合，11例(7.6%，11/145)仍有<5 mm的殘余漏，1例(0.7%，1/145)有≥5 mm的殘余漏?？偣?3例進行了TEE隨訪，其中50例(79.4%，50/63)左心耳完全閉合，9例(14.3%，9/63)存在殘余漏<5 mm，4例(6.3%，4/63)存在殘余漏≥5 mm。住院期間總共15例(10.3%，15/145)出現(xiàn)了至少一項圍術期主要并發(fā)癥，包括死亡、心肌梗死、卒中、大出血或緊急心臟外科手術；14例(9.7%，14/145)出現(xiàn)了需要輸血治療的大出血；3例(2.1%,3/145)需要緊急心臟外科手術，包括2例因右心室穿孔而繼發(fā)心臟壓塞行外科手術，1例因左心耳穿孔行外科修補術；1例在術后19 d因呼吸衰竭、敗血癥和繼發(fā)醫(yī)源性肺炎而院內(nèi)死亡；16例(11.0%,16/145)出現(xiàn)了大量心包積液，其中4例同時出現(xiàn)了胸腔積液。所有出現(xiàn)心包積液的患者中考慮4例(25.0%,4/16)繼發(fā)于左心耳穿孔/撕裂，4例(25.0%,4/16)由心外入徑所致，其余患者原因不明。總共134例(87.0%,134/154)在出院后進行了平均112 d的臨床隨訪，3例(2.2%，3/134)出現(xiàn)了院外死亡[包括1例(0.7%，1/134)非心血管源性，2例(1.4%，2/134)心血管源性]，2例(1.4%，2/134)發(fā)生卒中 [包括1例(0.7%，1/134)死亡]，3例(2.2%，3/134)出現(xiàn)了心包積液，3例(2.2%，3/134)出現(xiàn)了遠期胸腔積液，3例(2.2%，3/134)左房內(nèi)近左心耳殘余部分發(fā)現(xiàn)血栓形成，出院時該3例(2.2%，3/134)患者分別行阿司匹林和氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板治療、阿司匹林單藥治療以及未行抗血小板或抗凝藥物治療，經(jīng)OAC成功治療后均未發(fā)生不良事件。Lakkireddy等[19]的多中心注冊研究中，連續(xù)納入18家中心共712例應用LARIAT裝置行左心耳套扎的患者，其中682例(95.8%，682/712)成功釋放了LARIAT裝置;669例(98.1%，669/682)左心耳完全閉合，只有12例(1.8%，12/682)存在微量殘余漏(<2 mm)。隨訪中480例(69%，480/682)患者完成TEE檢查，其中31例(6.5%，31/480)存在2～5 mm殘余漏，1例(0.2%，1/480)在3個月隨訪時殘余漏>5 mm，在6個月隨訪時殘余漏已減小至<2 mm。術后即刻存在微量殘余漏的12例患者中，在隨訪中觀察到6例左心耳已完全閉合，3例尚存在1～3 mm殘余漏，3例未行TEE檢查。隨訪中，TEE發(fā)現(xiàn)了12例(2.5%，12/480)患者在左心耳殘余部分仍有血栓形成，再次啟動OAC治療≥6周后血栓均被溶解。圍術期內(nèi)，只有1例(0.1%，1/712)因心臟穿孔和外科修補術后發(fā)生多器官功能衰竭出現(xiàn)圍術期相關死亡事件，10例(1.4%，10/712)因心臟穿孔而行外科開胸手術；另外14例(2.0%，14/712)雖然也出現(xiàn)了心臟穿孔但經(jīng)心包置管和抽液等保守治療得到好轉。2例(0.3%，2/712)患者損傷上腹部，1例(0.1%，1/712)損傷冠狀動脈，1例(0.1%，1/712)損傷內(nèi)乳動脈，1例(0.1%，1/712)出現(xiàn)了心房心室瘺。共34例(4.78%，34/712)患者出現(xiàn)遠期并發(fā)癥，包括需要非甾類抗炎藥、秋水仙素或麻醉藥治療>2周的嚴重心包炎、心包積液和胸腔積液。

心包積液是應用LARIAT裝置時最常出現(xiàn)的并發(fā)癥之一。對于LARIAT裝置獨有的是，心包積液的產(chǎn)生可能是經(jīng)心外入徑時造成右心室穿孔或應激，也可能是將磁頭導絲深入至左心耳時，或者是在左心耳上操作LARIAT圈套器時，亦或是在拉緊圈套器時造成左心耳壁撕裂。由于在手術開始時就可以在心包內(nèi)放置鞘管，以防LARIAT裝置操作時導致嚴重心包積液，一旦發(fā)生可直接從鞘管內(nèi)抽出心包積血。當然，如果患者在手術開始時臨床情況不穩(wěn)定，可能需要對心包出血處進行緊急外科手術干預。此外，術后懷疑進行性增多的心包積液可能需要進行心包引流。Lakkireddy等[19]研究結果表明，當行心外入徑穿刺時用長微穿刺針替換大孔Pajunk穿刺針(PAJUNK?USA Medical Systems)時，微穿刺針法急性并發(fā)癥(包括需要外科開胸手術的心臟穿孔、無需外科開胸手術的心臟穿孔和需要輸血的患者)總發(fā)生率顯著低于大孔穿刺針法(2.2%比10.1%，P<0.0001)，差異有統(tǒng)計學意義。

常見遠期并發(fā)癥是遠期心包積液和嚴重心包炎，而充分徹底引流是防止亞急性和遠期心包積液的重要手段。根據(jù)既往外科手術和介入手術的經(jīng)驗，在圍術期應用秋水仙素可明顯減少心包腔內(nèi)和胸腔內(nèi)炎癥反應，減少繼發(fā)心包積液和胸腔積液的產(chǎn)生[20]。在Lakkireddy等[19]的研究中也證實了這一點，心包炎和遠期胸腔積液和心包積液常繼發(fā)于心外入徑和左心耳套扎的患者中，712例患者中共有380例(53.3%，380/712)在圍術期應用了秋水仙素，共有34例(4.5%，34/712)患者出現(xiàn)遠期并發(fā)癥；而秋水仙素應用組遠期并發(fā)癥的累積發(fā)生率(1.58%比8.4%，6/380 比28/332；P<0.01)顯著低于未應用組，差異有統(tǒng)計學意義。

術后殘余漏也是應用LARIAT裝置時最常見的并發(fā)癥之一，殘余漏高發(fā)的可能原因包括患者選擇或術者經(jīng)驗的問題。盡管LARIAT裝置發(fā)生術后殘余漏的臨床結局尚不明確，并且Watchman置入后同樣常出現(xiàn)殘余漏，但是并未表現(xiàn)出與血栓栓塞事件的相關性[21]。如在心腔內(nèi)或左心耳殘余部分發(fā)現(xiàn)有血栓形成，可再次進行OAC治療直至血栓溶解，而且部分殘余漏也可通過經(jīng)皮介入途徑完成治療[22-23]，但是此方法的安全性和有效性尚未得到證實。

既往研究報道顯示，應用LARIAT裝置發(fā)生并發(fā)癥的可能性更高，從而有關此裝置在左心耳封堵術中的安全性問題引起格外關注[16-17,24]。隨著該技術的應用經(jīng)驗不斷積累，LARIAT的有效性和安全性得到顯著提高[25]。值得注意的是，諸如經(jīng)皮心內(nèi)左心耳封堵系統(tǒng)一樣，其他新器械和技術在剛開始應用時也并非完美，在減少圍術期并發(fā)癥的過程中必然要遵循學習曲線的客觀規(guī)律[26-27]。

3 經(jīng)皮左心耳封堵術的相關并發(fā)癥

3.1 PLAATO系統(tǒng)

目前，經(jīng)過臨床試驗已評價了3種用于人體經(jīng)皮心內(nèi)左心耳封堵術的器械，包括PLAATO系統(tǒng)(ev3 Endovascular，Plymouth，MN)、Watchman系統(tǒng)(Boston Scientific，Plymouth，MN)和Amplatzer cardiac plug(ACP)系統(tǒng)(St. Jude，Golden Valley，MN)。雖然PLATTO系統(tǒng)因為圍術期并發(fā)癥和不良事件發(fā)生率相對較高的原因不再用于左心耳封堵術，但其作為在2002年報道的第一個臨床應用的經(jīng)皮左心耳封堵系統(tǒng)，有關的臨床數(shù)據(jù)仍為現(xiàn)在器械的臨床應用提供有價值的信息[28]。早期的非隨機多中心注冊研究表明，在111例服用華法林有禁忌證的非瓣膜性AF患者中應用PLATTO系統(tǒng)，置入成功率為97%，但是出現(xiàn)了9例圍術期并發(fā)癥，包括心包積液和穿刺處損傷。在術后6個月的隨訪中，觀察到7例主要不良事件發(fā)生，包括卒中、心源性或神經(jīng)源性死亡、心肌梗死和與手術相關的心臟外科手術[29]。Block等[30]報道了一項納入了64例患者的5年研究結果。5年內(nèi)，發(fā)生了7例死亡，5例主要卒中和3例次要卒中，1例需要外科手術干預的心臟壓塞，1例可疑腦出血和1例心肌梗死。歐洲PLATTO研究[31]結果表明，180例患有非風濕性AF且有華法林禁忌的患者中圍術期共發(fā)生2例(1.1%)死亡；6例(3.3%)心臟壓塞，其中2例需要外科引流；1例器械栓塞，取出后未遺留其他并發(fā)癥。經(jīng)導管心內(nèi)左心耳封堵術較其他方法的優(yōu)勢在于減少了侵入性，但這并不意味著該方法本身不存在任何風險和并發(fā)癥。雖然早期手術成功率已經(jīng)很高，并且隨著術者經(jīng)驗的積累和相關器械的改進，在某些中心的研究結果中已未見圍術期主要不良事件的報道[32]，但是該術式仍然要求術者完成陡峭的學習曲線和具有在左心房或左心耳內(nèi)輕柔的操作手法。

3.2 Watchman系統(tǒng)

一項納入66例非風濕性AF患者的研究顯示，共58例患者完成了45 d的隨訪，其中54例(93%，54/58)患者經(jīng)Watchman系統(tǒng)成功封堵了左心耳。最早置入的第一代系統(tǒng)發(fā)生2例器械栓塞，但隨后對器械的改良使得此類并發(fā)癥不再出現(xiàn)；2例發(fā)生短暫性腦缺血發(fā)作(transient ischemicattack，TIA)；2例發(fā)生與器械無關的死亡事件，尸檢證實在9個月時封堵系統(tǒng)表面已完全內(nèi)皮化[33]。PROTECT AF研究[27]是一項前瞻性、多中心、隨機非劣性臨床試驗，比較應用Watchman系統(tǒng)的經(jīng)皮左心耳封堵術(器械置入組)和慢性調(diào)整劑量的華法林(對照組)治療非瓣膜性AF患者的有效性和安全性。主要安全終點事件包括嚴重出血或手術相關并發(fā)癥(器械栓塞、嚴重心包積液、手術相關卒中)。研究結果顯示，器械置入組發(fā)生主要安全事件比在對照組中更常見(7.4/100年人比4.4/100年人；RR1.69，95%CI1.01～3.19)，主要包括22例(4.8%)心包積液、4例(0.9%)空氣栓塞和3例(0.6%)器械栓塞。而對照組大出血和出血性卒中發(fā)生率較器械置入組高(大出血：4.1% 比3.5%；出血性卒中：2.5% 比0.2%)。為進一步探討PROTECT AF研究中發(fā)現(xiàn)的安全性問題與學習曲線的相關性，設計了一項注冊研究以明確有關Watchman系統(tǒng)的遠期安全性和有效性。Reddy等[34]研究結果中，不僅涵蓋了PROTECT AF研究(542例)，而且還包括“Continued Access Protocol”(CAP)注冊研究(460例)，兩個研究在橫向?qū)Ρ群蟀l(fā)現(xiàn)術后7 d的手術或器械相關安全事件發(fā)生率顯著降低，分別為7.7%和3.7%(P=0.007)，并且對比了PROTECT AF研究的前半部分和后半部分以及CAP注冊研究，安全事件發(fā)生率也顯著降低，分別為10.0%、5.5%和3.7%(P=0.006)。術后7 d CAP注冊研究嚴重心包積液發(fā)生率(2.2%比5.0%，P=0.019)、手術相關卒中發(fā)生率(0.9%比0%，P=0.039)顯著低于PROTECT AF研究。隨機試驗PREVAIL研究[35]也同樣證實了PROTECT AF研究的結果。綜上所述，隨著術者經(jīng)驗的不斷積累，應用Watchman左心耳封堵系統(tǒng)的安全性將得到顯著提高。

3.3 ACP系統(tǒng)

最早用于左心耳封堵術的Amplatzer系統(tǒng)是Amplatzer間隔封堵器。一項研究對16例應用Amplatzer系統(tǒng)的AF患者進行了評價，除1例患者因器械栓塞而需外科手術干預外，其余患者表現(xiàn)良好，無任何并發(fā)癥或左心耳源性的血栓栓塞事件。在平均4個月的隨訪中，所有患者的超聲心動圖結果均提示器械位置穩(wěn)定、左心耳完全閉合和未見血栓形成[36]。作為Amplatzer家族中的一員，ACP系統(tǒng)是專門為左心耳封堵設計而成。一項回顧性注冊研究公布了應用ACP系統(tǒng)的經(jīng)驗，并且評價了AF患者中ACP系統(tǒng)置入術的可行性和術后24 h的安全性。納入的143例患者中137例擬行左心耳封堵術，其中132例(96.3%，132/137)成功完成手術。3例出現(xiàn)了缺血性卒中，2例出現(xiàn)了器械栓塞(均通過經(jīng)皮方式取出)，5例臨床上出現(xiàn)了嚴重心包積液[37]。Lam等[38]公布了亞太地區(qū)最早應用ACP系統(tǒng)的經(jīng)驗，20例患者中19例(95%)成功封堵左心耳，并發(fā)癥包括導管相關血栓、冠狀動脈空氣栓塞和TEE介導的食管損傷。De Backer等[39]研究共納入了42例AF患者，其中41例(97.6%)成功完成了手術。圍術期主要并發(fā)癥包括1例術后即刻胃腸道大出血，次要并發(fā)癥包括1例穿刺點相關的小出血和1例經(jīng)保守治療的少量心包積液。

左心耳封堵術作為OAC禁忌證或有出血高風險患者的替代治療方法，已在臨床上得到了充分證明。其中，經(jīng)皮左心耳封堵術因其操作相對簡單，圍術期并發(fā)癥相對較少，入路創(chuàng)口較小，術后恢復較快等諸多優(yōu)勢，在臨床上受到了格外關注。并且，隨著術者經(jīng)驗的不斷積累，經(jīng)皮左心耳封堵術圍術期并發(fā)癥將會不斷減少；盡管圍術期的管理需要一定病例數(shù)量的積累，但隨著經(jīng)皮左心耳封堵術在國內(nèi)眾多中心的廣泛開展，這一問題將會迎刃而解。目前，已公布的大規(guī)模臨床研究證據(jù)中，隨訪時間最長的隊列研究也僅為4年，相信隨著以后更為長期的臨床研究結果的公布，將會進一步證實其有效性和安全性，希望左心耳封堵術可以為我國廣大AF患者帶來長期獲益。

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100039 北京，中國人民解放軍總醫(yī)院心血管內(nèi)科

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2016-12-07)