Del Nido心臟停搏液的臨床應(yīng)用

張開天，曹 勇，冼明海，陳 波，王茂生

·綜 述·

Del Nido心臟停搏液的臨床應(yīng)用

張開天，曹 勇，冼明海，陳 波，王茂生

Del Nido 心臟停搏液；心肌保護；體外循環(huán)

目前心臟停搏液種類繁多，各有其優(yōu)缺點，但尚無公認最佳的心肌保護方案。國內(nèi)普遍根據(jù)Buckberg協(xié)議(Buckberg Protocol)采用 4∶1含血停搏液間斷灌注，可提供充足的底物和氧，并根據(jù)缺血心肌的氧耗而每間隔20～30 min重復灌注，以補充氧及能量并帶走代謝產(chǎn)物，已在國內(nèi)外應(yīng)用多年，療效確切。但其每 20～30 min復灌的頻率，影響了手術(shù)的連貫性，并且多次灌注會損傷心血管內(nèi)皮細胞，加劇心肌水腫。隨著心血管外科微創(chuàng)技術(shù)的發(fā)展，心臟停搏液管理應(yīng)用的簡便性成為新要求。

Del Nido 心臟停搏液(Del Nido Cardioplegia，DN液)最初由美國匹茲堡大學Pedro del Nido教授針對小兒未成熟心肌不能耐受多次灌注的生理特點研發(fā)而成，是一種以高鉀為基礎(chǔ)的改良去極化保護液[1]，具有缺血耐受時間長，單次灌注可間隔90～120 min以避免再灌注的優(yōu)點，已被證實在小兒未成熟心肌保護中療效良好[2]。近期動物實驗表明[3]，DN液對成熟心肌具有同樣出色的保護效果，國外多中心臨床試驗亦表明[4-6]，DN液在成人手術(shù)中可達到其他類型心臟停搏液相似的保護效果，并且因其管理應(yīng)用的簡便性而越來越受歡迎，國內(nèi)未見文獻詳細報道，在此，本文對 DN液作一具體介紹。

1 組成

DN液是一種以高鉀為基礎(chǔ)，以仿細胞外液的Plasma-Lyte A?(復方電解質(zhì)注射液，勃脈力A)溶液作為基質(zhì)溶液，溫度在8～12℃ 之間的冷晶體含血停搏液。每1 000 ml基質(zhì)溶液同時含有20%甘露醇16.3 ml，50%硫酸鎂4 ml，8.4%碳酸氫鈉13 ml，15%氯化鉀13 ml，1% 利多卡因13 ml，上述晶體與自體氧合血按4∶1 的容積比例混合，構(gòu)成經(jīng)典的DN液[1]。其最終電解質(zhì)成分為：鈉離子(Na+)150 mmol/L，氯離子(Cl-)132 mmol/L，鉀離子(K+)24 mmol/L，鎂離子(Mg2+)6 mmol/L，鈣離子(Ca2+)0.4 mmol/L，利多卡因 140 mg/L，甘露醇2.6 g/L，碳酸氫鈉26 mmol/L。DN液各成分協(xié)同作用機制復雜，下面主要對DN液各主要成分的作用進行討論。

2 主要成分及理論支持

2.1復方電解質(zhì)液 DN液以復方電解質(zhì)液作為基質(zhì)溶液，而復方電解質(zhì)液是一種模擬人體血漿的平衡晶體溶液[7]，具有與人體血漿高度相似的電解質(zhì)成分、滲透壓濃度和 pH 值。復方電解質(zhì)液的電解質(zhì)含量包括：140 mmol/L Na+，5 mmol/L K+，3 mmol/L Mg2+，98 mmol/LCl-，27 mmol/L醋酸鹽離子，23 mmol/L葡萄糖酸鹽離子；離子滲濃度為294 mmol/L，pH 值為7.4，均與正常生理下的人體血漿接近，為缺血狀態(tài)下的心肌細胞提供了理想的外環(huán)境。復方電解質(zhì)液含有的醋酸鹽離子，可在心肌細胞內(nèi)代謝，其代謝率為乳酸的2倍以上，達300 mmol/L，可為缺血心肌細胞提供能量支持；并且其中含有的醋酸鹽離子和葡萄糖酸鹽離子代謝后可產(chǎn)生碳酸氫鹽離子，可及時中和缺血心肌細胞代謝所產(chǎn)生的酸性物質(zhì)，避免長時間停搏外環(huán)境改變對心肌產(chǎn)生的損害。復方電解質(zhì)液作為DN液的基質(zhì)溶液，在含有人體血漿大多數(shù)電解質(zhì)成分的同時，而不含Ca2+，這對減少心肌缺血再灌注過程中的鈣負荷，減輕心肌損傷有極大的益處[8]。

2.2含20%容積自體氧合血 研究表明[9]，含血停搏液由于能攜帶氧和代謝底物，又具有一定的酸堿緩沖和氧自由基清除能力，其心肌保護效果明顯優(yōu)于單純晶體心臟停搏液。而常規(guī)的血停搏液含有大量紅細胞，黏滯性較高，低溫時黏滯性顯著增加，影響了其對心肌有效、均勻的灌注。DN液按1∶4的氧合血與晶體液比例混合，克服了單純晶體液能量、底物不足的缺點，且紅細胞比例合適、黏滯度不高、灌注充分，故療效更為突出。另外，DN液中的基質(zhì)溶液本身是一種無鈣溶液，在加入20%自體血液后，因人體血液本身攜帶少量的鈣離子，使DN液整體成為一種含微鈣的心臟保護液。已有研究表明[10]，對比高鈣、正常血鈣或無鈣心臟停搏液，微鈣的心臟停搏液可發(fā)揮更出色的保護效果。

2.3氯化鉀 DN液是以高濃度 K+使心臟產(chǎn)生停搏的心肌保護液，作用機理是通過提高細胞外液K+濃度，降低跨膜電位，使心肌細胞膜去極化，不能形成和傳播動作電位，心臟處于舒張期而停搏。此類停搏液具有心臟快速停跳，效果明確的優(yōu)點，而高K+導致的心肌去極化是這種方法的主要不足[11]，去極化可使大量的離子通道和離子交換體激活，引起持續(xù)性的跨膜離子流和能量消耗，導致心肌細胞內(nèi)Na+/Ca2+超載，加重心肌的缺血和再灌注損傷。而DN液加入Ib型Na+通道阻滯劑利多卡因，可彌補高鉀去極化對心肌損傷的不足。

2.4利多卡因 因為利多卡因的應(yīng)用，DN液可以看作是一種改良去極化的心臟停搏液，在利用高K+去極化實現(xiàn)心臟快速停搏、停搏效果穩(wěn)定的同時，消除了一般去極化停搏液的不足。DN液中利多卡因主要有以下幾個方面的作用[12]：①作為一種Ib型Na+通道阻滯劑，通過阻斷快Na+通道，消除了去極化造成大量離子通道持續(xù)性開放的影響，減少了跨膜離子流和能量消耗；②阻斷心肌細胞膜的Na+通道，提高閥電位，減少心肌細胞在缺血過程中自發(fā)性收縮的可能，可減少心肌損傷標志物心肌肌鈣蛋白I(Troponin，cTnI)的釋放；③影響Na+/Ca2+離子交換體激活，減少Ca2+內(nèi)流，預防心肌細胞在缺血及再灌注期間的鈣超載，從而減輕心肌損傷。

2.5硫酸鎂 在缺血缺氧狀態(tài)下，因為細胞膜損傷通透性增加、代謝障礙及Na+—Ca2+交換受阻等原因，心肌細胞內(nèi)Ca2+增多，可導致鈣超載，引起心臟舒張不充分、不協(xié)調(diào)甚至心臟自發(fā)性重新收縮的可能[13]。DN 液中的硫酸鎂，提供的Mg2+是Ca2+天然拮抗劑，可以競爭性的抑制Ca2+的內(nèi)流，減少細胞內(nèi)Ca2+的濃度，保持完整的細胞超微結(jié)構(gòu)，從而減輕缺血/再灌注的損傷，有利于缺血心肌功能的恢復。

2.6甘露醇 甘露醇作為傳統(tǒng)的一種高滲脫水劑，可緩解體外循環(huán)及手術(shù)操作創(chuàng)傷所致的心肌水腫；同時研究表明[14]，甘露醇可清除超氧陰離子、過氧化氫、羥基等對心肌有損害的氧自由基；并對內(nèi)源性生理活性物質(zhì)腺苷有保護作用，腺苷可自動調(diào)節(jié)冠狀動脈，抑制細胞的代謝,提高心肌細胞的缺血耐受性，其血漿濃度直接影響到心肌保護的效果。

2.7機制探討 DN液沿用冷灌注策略，溫度在8～12℃間，研究表明[15]，心臟在舒張減壓停搏下能量消耗可降低90%，低溫能降低8%～10%的耗能；DN液是以高濃度K+產(chǎn)生去極化而實現(xiàn)心臟快速停搏，但去極化可引起持續(xù)的跨膜離子流和能量消耗，DN液的添加劑利多卡因是一種Ib型Na+通道阻滯劑，通過阻斷快Na+通道，消除了去極化造成的能量消耗。同時有研究表明[16]，在一定范圍內(nèi)心肌耗氧量與紅細胞比容或氧輸送量呈正相關(guān)，高濃度氧促進有氧代謝，DN液以1∶4的血液與晶體液比例混合，其血氧含量僅為常規(guī)標準含血停搏液的25%，其代謝率更低，并且在配合低溫、舒張靜止、心室減壓、非去極化狀態(tài)等管理策略下，心肌能量需求已大大降低。另一方面，基質(zhì)溶液復方電解質(zhì)液含有的醋酸根離子，可在心肌細胞代謝，為心肌提供能量支持；基質(zhì)溶液外的血液，亦能攜帶部分氧和代謝底物，并且因為其含量少，黏滯度低，可起到更好的氧和代謝底物載體作用。DN液在維持缺血心肌能量供需平衡方面作用突出，心臟缺血耐受能力提高，為心臟安全耐受更長缺血時間提供了可能。

心肌缺血再灌注期間心肌細胞內(nèi)的鈣超載是介導心肌損傷的重要機制。DN液中的硫酸鎂，含有的Mg2+是Ca2+天然拮抗劑，可以競爭性地抑制Ca2+的內(nèi)流，減少細胞內(nèi)Ca2+的濃度；DN液中的利多卡因，通過影響Na+/Ca2+離子交換體激活，減少鈣內(nèi)流，可預防心肌細胞在缺血及再灌注期間的鈣超載；另外，DN液所含的Ca2+全部來自20%容積血液中的血鈣成分，所含Ca2+比常規(guī)4∶1含血停搏液少75%，而對比高鈣、或無鈣水平的心臟停搏液，微鈣的心臟停搏液可更有效限制鈣內(nèi)流，減少鈣負荷。DN液的這些優(yōu)勢均可減少缺血期間心肌細胞內(nèi)Ca2+的積累，細胞內(nèi)的Ca2+水平控制好，缺血再灌注期間心肌細胞的損傷輕，可有效防止術(shù)中心臟自發(fā)性收縮，提供長時間穩(wěn)定的心臟停搏。

心肌缺血再灌注損傷的機制復雜，而對于DN液其成分組成及管理策略更多的優(yōu)勢及不足，尚需持續(xù)的研究和探討。

3 管理與應(yīng)用

因DN液配方專利已過期，各大醫(yī)院藥房可自行配置，隨配隨用。根據(jù)克利夫蘭診所DN液成人管理經(jīng)驗[17]，常規(guī)體外循環(huán)灌注裝置包括離心泵、氧合器、白細胞濾器、滾柱泵、加熱冷卻器、各種規(guī)格的管道等。以2 000 ml 復方電解質(zhì)液，50 mmol的NaHCO3，10 000 IU 肝素進行管路預充，過多的液體被泵送到空的勃脈力A袋。最小操作灌注量為719 ml。波士頓兒童醫(yī)院在小兒應(yīng)用中[1]，采用循環(huán)系統(tǒng)進行灌注，該系統(tǒng)不連接到標準旁路管路，也不直接從其中吸取血液，并且控制循環(huán)系統(tǒng)的死腔體積只有1 ml，以避免室溫的影響及死腔所造成的混合不良，而影響停搏液的功效。DN液目前推薦用法用量為：20 ml/kg的誘導劑量，最大推薦劑量為1 000 ml，體重超過50 kg，按最大劑量1 000 ml 計算。常規(guī)足量灌注120 min內(nèi)不需要重復灌注。尚沒有規(guī)定的灌注方式，根據(jù)患者具體情況行順灌、逆灌或聯(lián)合順、逆灌注均可以，并且DN液中的血液比例更少，黏滯度更低，同等條件下，心肌灌注可能更加充分。

4 臨床應(yīng)用

DN液應(yīng)用范圍擴大到成熟心肌保護上，目前已有多臨床中心將DN液應(yīng)用于成人不同類型的手術(shù)中，結(jié)果顯示DN液療效良好，是一種簡便、安全、經(jīng)濟的心肌保護液。

印度孟買Prashant Mishra等[18]對100例在體外循環(huán)下行冠狀動脈旁路移植術(shù)或雙瓣置換術(shù)的成人患者進行研究，隨機分為2組，每組各50例，分別采用DN液和St. Thomas停搏液進行心肌保護，結(jié)果顯示兩組術(shù)中電除顫率、術(shù)后主動脈內(nèi)球囊反搏術(shù)應(yīng)用率、住院死亡率等指標差別無統(tǒng)計學意義，表明DN液具有與St. Thomas停搏液相當?shù)陌踩?，DN組70%患者單次灌注即完成手術(shù)，平均灌注次數(shù)為(1.38±0.59)次，而St. Thomas停搏液組無單次灌注即可完成手術(shù)的病例，平均灌注(4.15 ±1.26)次，DN組主動脈阻斷時間、體外循環(huán)時間均較St. Thomas停搏液組縮短，差別有統(tǒng)計學意義，顯示出DN液管理簡便，可優(yōu)化手術(shù)流程，并可縮短主動脈阻斷時間、體外循環(huán)時間的突出優(yōu)點。

Guajardo SaLinas等[19]回顧性地對408 例體外循環(huán)下行冠狀動脈旁路移植術(shù)的患者進行研究，其中標準含血停搏液組249 例， DN 液組159 例，雖然兩組體外循環(huán)時間、主動脈阻斷時間、在院死亡率、術(shù)后住院時間等指標差別無意義，但DN組術(shù)后需要電除顫例數(shù)、輸血例數(shù)、平均灌注劑量均較標準含血停搏液低，并且每例患者DN液平均費用僅約為5.74美元，而標準含血停搏液需157.54 美元，費用大為降低。表明在成人常規(guī)冠狀動脈旁路移植術(shù)中，DN液較標準含血停搏液更為理想，可提高主動脈開放后的自發(fā)性竇性心律，降低圍手術(shù)期輸血率，并且價格低廉。

克利夫蘭醫(yī)學中心Mick等[20]以經(jīng)典的Buckberg停搏液為標準，對85例主動脈瓣、110例二尖瓣手術(shù)患者進行1∶1配對研究，結(jié)果示：兩組均無住院死亡病例，cTnI水平相近，左心室射血分數(shù)改變無統(tǒng)計學意義，但在主動脈瓣置換手術(shù)患者中，DN組主動脈阻斷時間、體外循環(huán)時間、手術(shù)時間均較Buckberg組明顯縮短，圍手術(shù)期血糖峰值及胰島素利用率明顯較Buckberg組低，差異均有統(tǒng)計學意義；在二尖瓣置換手術(shù)患者中，DN組圍手術(shù)期血糖峰值及胰島素利用率亦明顯較低。體現(xiàn)DN液在成人瓣膜手術(shù)中與Buckberg液相當?shù)陌踩?，并具有減少胰島素的利用率及縮短手術(shù)時間的優(yōu)點。

5 注意事項

然而，體外循環(huán)下的心肌保護畢竟是非生理過程中一項彌補措施，目前尚沒有公認最為合適及理想的心肌保護方案。首先，DN液是一種基于高濃度K+而使心肌細胞膜去極化而停搏的心肌保護液，研究表明[21]，停搏液中K+濃度大于10 mmol/L 時，至少可通過非自然膜電位、內(nèi)皮細胞膜損傷滲漏、冠狀血管收縮、心肌抑頓、更大的心律失常及傳導系統(tǒng)異常的傾向等5個機制對缺血-再灌注心肌造成損傷，因此DN液中高濃度K+對心肌構(gòu)成了潛在威脅。DN液晶體成分較多，大劑量灌注容易導致血液稀釋[17]，對于貧血或低體重患者，術(shù)中術(shù)后需密切監(jiān)測血紅蛋白變化；并且因為血液比例較小，底物及營養(yǎng)相對少，晶體能量含量僅為21 kcal/L，在心臟長時間缺血灌注期間，能量供應(yīng)是否充分，仍不清楚。另外，因為DN液單次灌注的特點，冠狀動脈長時間積累的有毒代謝產(chǎn)物未得到及時沖洗，心肌細胞內(nèi)環(huán)境的改變，亦對心肌細胞構(gòu)成了威脅。

綜上所述，DN液適合在不同人群不同疾病心肌保護中的應(yīng)用，可達到常規(guī)保護液的效果，近期效果良好，并極大的提高了手術(shù)操作的簡便性，但仍需要長期隨訪，了解遠期預后，仍需要更多的前瞻性研究，了解其潛在風險。

[1]Matte GS, del Nido PJ. History and use of del Nido cardioplegia solution at Boston Children's Hospital[J]. J Extra Corpor Technol, 2012,44(3):98-103.

[2]Ginther R J, Gorney R, Forbess JM. Use of del Nido cardioplegia solution and a low-prime recirculating cardioplegia circuit in pediatrics[J]. J Extra Corpor Technol, 2013,45(1):46-50.

[3]Govindapillai A, Hancock Friesen C, O'Blenes SB. Protecting the aged heart during cardiac surgery: single-dose del Nido cardioplegia is superior to multi-dose del Nido cardioplegia in isolated rat hearts[J]. Perfusion, 2016,31(2):135-142.

[4]Ota T, Yerebakan H, Neely RC,etal. Short-term outcomes in adult cardiac surgery in the use of del Nido cardioplegia solution[J]. Perfusion, 2016,31(1):27-33.

[5]Kim JS, Jeong JH, Moon SJ,etal. Sufficient myocardial protection of del Nido cardioplegia regardless of ventricular mass and myocardial ischemic time in adult cardiac surgical patients[J]. J Thorac Dis, 2016,8(8):2004-2010.

[6]Smigla G, Jaquiss R, Walczak R,etal. Assessing the safety of del Nido cardioplegia solution in adult congenital cases[J]. Perfusion, 2014,29(6):554-558.

[7]Weinberg L, Collins N, Van Mourik K,etal. Plasma-Lyte 148: A clinical review[J]. World J Crit Care Med, 2016,5(4):235-250.

[8]Ramanathan R, Parrish DW, Armour TK,etal. Use of del nido cardioplegia in adult cardiac surgery[J]. The Thoracic and Cardiovascular Surgeon, 2015,63(07):624-627.

[9]Fang Y, Long C, Lou S,etal. Blood versus crystalloid cardioplegia for pediatric cardiac surgery: a meta-analysis[J]. Perfusion, 2015,30(7):529-536.

[10]O'Blenes SB, Friesen CH, Ali A,etal. Protecting the aged heart during cardiac surgery: The potential benefits of del Nido cardioplegia[J]. J Thorac Cardiovasc Surg, 2011,141(3):762-770.

[11]Chambers DJ, Fallouh HB. Cardioplegia and cardiac surgery: pharmacological arrest and cardioprotection during global ischemia and reperfusion[J]. Pharmacol Ther, 2010,127(1):41-52.

[12]Yammine M, Neely RC, Loberman D,etal. The Use of Lidocaine Containing Cardioplegia in Surgery for Adult Acquired Heart Disease[J]. J Card Surg, 2015,30(9):677-684.

[13]孔令恒, 劉哲, 張建英, 等. 心肌缺血-再灌注-鈣超載損傷的基礎(chǔ)與臨床研究[J]. 中國體外循環(huán)雜志, 2015,13(4):253-256.

[14]Onorati F, Dobson GP, San Biagio L,etal. Superior Myocardial Protection Using "Polarizing" Adenosine, Lidocaine, and Mg2+ Cardioplegia in Humans[J]. J Am Coll Cardiol, 2016,67(14):1751-1753.

[15]鄧盛, 白韜, 熊榮生, 等. 單次和多次冷晶體血灌注對未成熟心肌保護的臨床研究[J]. 局解手術(shù)學雜志, 2013,22(2):148-150.

[16]Govindapillai A, Hua R, Rose R,etal. Protecting the aged heart during cardiac surgery: Use of del Nido cardioplegia provides superior functional recovery in isolated hearts[J]. J Thorac Cardiovasc Surg, 2013,146(4):940-948.

[17]Kim K, Ball C, Grady P,etal. Use of del Nido Cardioplegia for Adult Cardiac Surgery at the Cleveland Clinic: Perfusion Implications.[J]. J Extra Corpor Technol, 2014, 46(4):317-323.

[18]Mishra P, Jadhav RB, Mohapatra CK,etal. Comparison of del Nido cardioplegia and St. Thomas Hospital solution - two types of cardioplegia in adult cardiac surgery[J]. Kardiochir Torakochirurgia Pol, 2016,13(4):295-299.

[19]Guajardo Salinas G E, Nutt R, Rodriguez-Araujo G. Del Nido cardioplegia in low risk adults undergoing first time coronary artery bypass surgery[J]. Perfusion, 2017,32(1):68-73.

[20]Mick SL, Robich MP, Houghtaling PL,etal. del Nido versus Buckberg cardioplegia in adult isolated valve surgery[J]. J Thorac Cardiovasc Surg, 2015,149(2):626-636.

[21]Dobson GP. Membrane polarity: a target for myocardial protection and reduced inflammation in adult and pediatric cardiothoracic surgery[J]. J Thorac Cardiovasc Surg, 2010,140(6):1213-1217.

10.13498/j.cnki.chin.j.ecc.2017.04.14

廣東省衛(wèi)計委醫(yī)學科學技術(shù)研究基金項目(A2017436)

524000 廣東湛江，廣東醫(yī)科大學研究生學院 [張開天(在讀碩士研究生)]；525200 廣東，廣東醫(yī)科大學附屬高州醫(yī)院心血管外科一區(qū)(曹 勇，冼明海，陳 波，王茂生)

王茂生，E-mail：gzph6664924@163.com

2017-01-17)

2017-03-08)