雌激素相關(guān)受體亞型在乳腺癌和前列腺癌中的作用及其機(jī)制的研究進(jìn)展

郭維 鄒暢 程繼文

作者單位：530021 南寧 1廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院泌尿外科；2廣西醫(yī)科大學(xué)研究生院；518020 深圳 3深圳市人民醫(yī)院臨床醫(yī)學(xué)研究中心

雌激素相關(guān)受體亞型在乳腺癌和前列腺癌中的作用及其機(jī)制的研究進(jìn)展

郭維1，2鄒暢3程繼文1

作者單位：530021 南寧1廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院泌尿外科；2廣西醫(yī)科大學(xué)研究生院；518020 深圳3深圳市人民醫(yī)院臨床醫(yī)學(xué)研究中心

雌激素相關(guān)受體（estrogen-related receptor，ERR）是一類缺乏天然配體的轉(zhuǎn)錄因子，屬于孤兒核受體家族中的成員。ERR包括雌激素相關(guān)受體α（ERRα）、雌激素相關(guān)受體β（ERRβ）、雌激素相關(guān)受體γ（ERRγ）三個亞型，其受體與乳腺癌和前列腺癌的發(fā)生、進(jìn)展、轉(zhuǎn)移及耐藥等過程密切相關(guān)，本文對ERRα、ERRβ、ERRγ在乳腺癌和前列腺癌中的作用及其機(jī)制作一綜述。

雌激素相關(guān)受體α；雌激素相關(guān)受體β；雌激素相關(guān)受體γ；乳腺癌；前列腺癌

不少研究已經(jīng)證實，雌激素受體（estrogen receptor，ER）在乳腺癌的發(fā)生與發(fā)展中起重要作用，而在前列腺癌的發(fā)生發(fā)展中也發(fā)揮著一定的作用。用拮抗ER的方法治療這兩種癌癥都取得了一定效果，但容易發(fā)生耐藥而引起腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移［1-2］。與ER相關(guān)的惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展機(jī)制極其復(fù)雜，僅單純用雌激素-ER信號傳導(dǎo)通路解釋以上變化遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠，因此仍有必要在這一基礎(chǔ)上擴(kuò)大研究范圍，以獲得新的突破。最近的研究發(fā)現(xiàn)雌激素相關(guān)受體（estrogen-related receptors，ERR）包括雌激素相關(guān)受體 α（ERRα）、雌激素相關(guān)受體 β（ERRβ）、雌激素相關(guān)受體γ（ERRγ）三種分子亞型，參與了乳腺癌和前列腺癌的病理生理過程［3-6］，探討ERR對于拓寬乳腺癌和前列腺癌研究，從不同角度揭示其發(fā)生發(fā)展機(jī)制，尋找更多的治療靶點具有實際意義。為此，本文對ERR在乳腺癌和前列腺癌中的作用及其機(jī)制作一綜述。

1 ERR的結(jié)構(gòu)

ERR與大多數(shù)核受體的結(jié)構(gòu)類似，即ERR從氨基端至羧基端依次為A/B、C、D、E/F區(qū)：A/B區(qū)即氨基端（NTD）；C區(qū)即 DNA 結(jié)合區(qū)（DNA binding domain，DBD）；D區(qū)即鉸鏈區(qū)，E/F區(qū)即配體結(jié)合區(qū)（ligand binding domain，LBD）。A/B 區(qū)內(nèi)含有激活功能區(qū) 1（activation function 1，AF1），負(fù)責(zé)調(diào)控修飾蛋白質(zhì)過程中ERR的轉(zhuǎn)錄活性。C區(qū)含有兩個鋅指結(jié)構(gòu)，可以特異性地識別和結(jié)合下游靶基因序列。D區(qū)與維持蛋白質(zhì)的特異性構(gòu)型有關(guān)，位于E/F區(qū)的激活功能區(qū)2（activation function 2，AF2）通過調(diào)節(jié)核受體蛋白與輔調(diào)節(jié)因子之間的相互作用進(jìn)一步調(diào)控ERR的轉(zhuǎn)錄活性。研究表明，ERR的三種亞型在LBD、DBD上有高度的序列同源性，ERR與ER在DBD上也具有較高的序列同源性［4-5］。

然而，ERR也擁有自身的結(jié)構(gòu)特點。人類的ERRα、ERRβ、ERRγ是分別由不同的氨基酸組成的多肽，編碼這三種多肽的基因也位于各自的染色體位點：人類hERRα基因位于染色體11q12-q13，全長20 kb，由7個外顯子和6個內(nèi)含子組成，hERRα基因的啟動子缺乏TATA盒、CAAT盒等典型的轉(zhuǎn)錄結(jié)構(gòu)，含有主要起始點（+1）和次要起始點（-59）兩個轉(zhuǎn)錄起始點；人類染色體13q2.1上發(fā)現(xiàn)存在ERRα假基因。而hERRβ基因位于染色體14q24.3，全長130 kb，包含12個外顯子，cDNA全長2.8 kb。hERRγ則位于染色體1q41，全長586 kb，cDNA全長3.0 kb。除了上述ERR分子亞型外，還發(fā)現(xiàn)ERRβ、ERRγ 存在剪接變體［5］。

2 ERR的作用方式概述

ERR、ER雖然在分子結(jié)構(gòu)上具有一定同源性并可相互作用［3-5］，但兩者的具體作用方式并不相同。ER因擁有特異性配體（雌激素），能夠以經(jīng)典的配體依賴性方式作用于靶基因的雌激素反應(yīng)元件（estrogen response element，ERE）［1］；ERR 亞型則屬于孤兒核受體家族中的成員，它們?nèi)狈μ烊坏膬?nèi)源性配體，對雌激素不起反應(yīng)，只能以非配體依賴性（組成性）方式發(fā)揮作用，即ERR亞型必須招募有關(guān)輔調(diào)節(jié)因子，并與它們共同形成ERR-輔調(diào)節(jié)因子復(fù)合物，繼之作用于下游靶基因的ERR反應(yīng)元件（estrogen-related receptor response element，ERRE），從而影響癌細(xì)胞增殖、侵襲、遷移等生物學(xué)行為，并使癌細(xì)胞對藥物治療表現(xiàn)出不同的應(yīng)答［3-5］。需要強(qiáng)調(diào)的是，以上只是ERR亞型的一般作用模式，而ERR的三個亞型在不同癌組織、癌細(xì)胞的表達(dá)差異很大，其靶基因也不同，使ERR亞型的作用效應(yīng)呈現(xiàn)出復(fù)雜性與多樣性，因此在分析某一亞型受體對癌癥的影響時，應(yīng)充分考慮到這些因素，以便能夠在一般作用模式的基礎(chǔ)上揭示具體的作用機(jī)制。此外，當(dāng)下游靶基因含有ERRE/ERR時，ERR亞型與ER可能對靶基因進(jìn)行競爭性調(diào)控，出現(xiàn)由占主導(dǎo)地位者所引發(fā)的激活效應(yīng)［5-7］，但ERR亞型也有可能與ER進(jìn)行對話，出現(xiàn)重疊激活效應(yīng)［8-9］。

3 ERR對乳腺癌的影響及其機(jī)制

3.1 ERRα

ERRα通過與輔助因子相互結(jié)合影響乳腺癌細(xì)胞的代謝過程。研究顯示，ERRα通過Her2/IGF-1信號系統(tǒng)上調(diào)過氧化物酶體增殖因子γ輔激活子-1β（PGC-1β）基因的表達(dá)，又通過提高c-MYC蛋白的穩(wěn)定性共同促進(jìn)PGC-1β分子的產(chǎn)生，并與ERRα結(jié)合，加速有關(guān)物質(zhì)代謝來促進(jìn)癌細(xì)胞增殖［10］。在ERBB2陽性的乳腺癌細(xì)胞系中，ERBB2可通過miR-378*阻止ERRγ、GABPA結(jié)合成ERRγ/GABPA復(fù)合物，引發(fā)葡萄糖代謝聯(lián)級反應(yīng)速率下降及ATP生成減少；但是ERRα、PGC-1β對miR-378*的干擾影響較小，它們?nèi)阅軌蛐纬蒃RRα/PGC-1β復(fù)合物，使葡萄糖有氧氧化反應(yīng)轉(zhuǎn)變成無氧酵解反應(yīng)（Warburg效應(yīng)），從而及時提供額外的ATP來彌補能量供應(yīng)失衡［11］。ERRα也可以與過氧化物酶體增殖因子 γ輔激活子-1α（PGC-1α）形成 ERRα/PGC-1α復(fù)合物，調(diào)節(jié)以谷氨酰胺為底物的代謝反應(yīng)，特別是在低氧狀態(tài)下，乳腺癌細(xì)胞更依賴谷氨酰胺代謝維持生存［12］?？梢奅RRα發(fā)揮上述功能離不開輔助因子的參與。

ERRα也參與乳腺癌細(xì)胞的耐藥過程。研究發(fā)現(xiàn)，用酪氨酸激酶抑制劑拉帕替尼可降解ERRα，但卻激活mTOR信號系統(tǒng)，并促進(jìn)ERRα驅(qū)動相關(guān)靶基因表達(dá)，導(dǎo)致HER2陽性乳腺癌對其拮抗劑耐藥［13］。在葡萄糖不足或缺乏葡萄糖的狀態(tài)下，三陰性乳腺癌MDAMB-436細(xì)胞系的ERRα不但啟動以乳酸為底物的氧化分解代謝，還出現(xiàn)將谷氨酰胺轉(zhuǎn)變成谷胱甘肽反應(yīng)來清除自由基，癌細(xì)胞既獲得能量，又不會凋亡，用磷脂酰肌醇-3激酶/哺乳動物雷帕霉素靶基因蛋白（PIK3/mTOR）抑制劑干預(yù)，也不能抑制這些改變［14］。說明ERRα能在特定的微環(huán)境下促使TNBC細(xì)胞采取措施逃避藥物的攻擊。也有研究表明，ERRα、ERα共同促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞增殖對抗他莫昔芬的干預(yù)；ERRα還可獨立介導(dǎo)癌細(xì)胞對氟維司群（fulvestrant）的抗藥性，且這些效應(yīng)也與臨床研究ERα與ERRα在乳腺癌對抗他莫昔芬（tamox-ifen）中的作用相似。因此，在誘發(fā)乳腺癌產(chǎn)生耐藥性的因素中，ERRα 的貢獻(xiàn)率遠(yuǎn)超過 ERα［15］。

ERRα還與乳腺癌的惡性征象有關(guān)。在TNBC細(xì)胞系中，ERRα直接與纖維連接蛋白（fibronectin）基因的三個ERRE結(jié)合，誘導(dǎo)TNBC癌細(xì)胞發(fā)生上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT），同時還促進(jìn)移植瘤的生長及肺轉(zhuǎn)移［16］。ERRα影響TNBC細(xì)胞的遷移能力：⑴ERRα激活TNFAIP1基因表達(dá)BACURD2蛋白，削弱RhoA蛋白的穩(wěn)定性，導(dǎo)致TNBC細(xì)胞獲得定向遷移能力［17］；⑵ERRα與β-連環(huán)蛋白（β-catenin）共同促進(jìn)Wnt11蛋白的表達(dá)，而TNBC癌細(xì)胞又能夠以自分泌的形式利用這種蛋白質(zhì)正反饋于自身，增強(qiáng)了TNBC細(xì)胞的遷移能力［18］。表眀TNBC在ERRα介導(dǎo)的多條通路下，獲得了巨大的破壞力，這可能是臨床上常難以控制其進(jìn)展，導(dǎo)致患者預(yù)后不良的原因之一。但也有研究表明ERRα對乳腺癌發(fā)揮雙重作用：在乳腺原位移植MDA-BO2-FRT細(xì)胞系的瘤體中，雖然ERRα促進(jìn)血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）表達(dá)，使瘤體新生血管，但ERRα又通過上調(diào)護(hù)骨素（osteoprotegerin）抑制破骨細(xì)胞形成，阻止已轉(zhuǎn)移的癌細(xì)胞破壞骨骼［19］，提示在同一個機(jī)體內(nèi)，ERRα對相同基因型和表現(xiàn)型的原發(fā)瘤與繼發(fā)轉(zhuǎn)移瘤產(chǎn)生的影響差異巨大，呈現(xiàn)出ERRα作用的多樣性。

3.2 ERRγ

ERRγ對乳腺癌產(chǎn)生正性效應(yīng)。Ijichi等［9］發(fā)現(xiàn)，ERα可通過雌激素依賴的形式激活ERRγ靶基因表達(dá)，此后ERRγ便分別通過提高ER的轉(zhuǎn)錄活性驅(qū)動含有ERE的下游靶基因表達(dá)和獨立地促進(jìn)含有ERE的下游靶基因表達(dá)兩種途徑實現(xiàn)對雌激素信號的傳導(dǎo)，提高癌細(xì)胞的增殖與遷移能力，使乳腺癌轉(zhuǎn)移到淋巴結(jié)。Zhang等［20］在利用雙酚 A（Bisphenol A，BPA）處理的乳腺癌細(xì)胞系MDA-MB-231、BT-549實驗中觀察到，基質(zhì)金屬蛋白酶 2（matrix metalloproteinase2，MMP2）、MMP9 以及ERRγ的表達(dá)均上調(diào)，癌細(xì)胞的侵襲、遷移能力隨之加強(qiáng)，而利用si-ERRγ敲低ERRγ后觀察到癌細(xì)胞的侵襲力卻顯著減弱，表明ERRγ也參與癌細(xì)胞的侵襲、遷移活動。研究還發(fā)現(xiàn)，在ERα陽性的MCF-7細(xì)胞系中，細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶/絲裂原活化蛋白激酶（ERK/MAPK）直接催化ERRγ蛋白質(zhì)發(fā)生磷酸化，使其結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性與功效加強(qiáng)，從而激活含有ERE/ERRE的下游靶基因表達(dá)產(chǎn)物，促進(jìn)癌細(xì)胞生長，并對他莫昔芬治療產(chǎn)生抗藥性［21-22］；不僅如此，在ERK/MAPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的強(qiáng)大影響下，ERRγ蛋白質(zhì)被不斷磷酸化，繼之激活多個不同的下游靶基因表達(dá)，導(dǎo)致他莫昔芬治療ER陽性乳腺癌的效果欠佳，預(yù)后更差［23］。提示在特定狀態(tài)下，雖然乳腺癌細(xì)胞的ER基因仍能表達(dá)產(chǎn)物，并擁有ER陽性的表型，但ER激活含有ERE/ERRE靶基因的作用卻被ERRγ剝奪，癌細(xì)胞的增殖再不依賴ER介導(dǎo)，使某些ER陽性乳腺癌不再適合用他莫昔芬治療。然而，也有ERRγ抗乳腺癌方面的報道。研究發(fā)現(xiàn)ERRγ可以促進(jìn)E-鈣黏附蛋白（E-cadherin）表達(dá)，使細(xì)胞具有上皮表型的特征，減少間充質(zhì)細(xì)胞的基因表達(dá)及其表型出現(xiàn)，進(jìn)而阻止乳腺癌細(xì)胞發(fā)生遷移［24］。ERRγ還可激活p21、p27等基因表達(dá)，阻止細(xì)胞周期運轉(zhuǎn)，使乳腺癌細(xì)胞增殖能力下降，但血管生成素則直接阻遏ERRγ基因轉(zhuǎn)錄，從而消除ERRγ的抗增殖作用［25］。綜上可知，ERRγ對乳腺癌產(chǎn)生了兩種截然相反的效應(yīng)，這可能與癌細(xì)胞亞型、癌細(xì)胞系種類、癌細(xì)胞所處的環(huán)境等因素相關(guān)。

3.3 ERRβ

ERRβ具有對抗乳腺癌的作用。Sengupta等［26］發(fā)現(xiàn)，ERRβ可上調(diào)卵泡抑制素表達(dá)，介導(dǎo)被切割的多聚ADP 核糖聚合酶（poly ADP ribose polymerase，PARP）促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞凋亡，同時卵泡抑制素又上調(diào)E-鈣黏附蛋白表達(dá)和下調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶7表達(dá)，阻止EMT的發(fā)生，從而抑制乳腺癌細(xì)胞侵襲和遷移；ERRβ還高調(diào)乳腺癌擴(kuò)增序列2（breast cancer amplified sequence2，BCAS2）的表達(dá)，導(dǎo)致細(xì)胞周期蛋白 D1（cyclin D1）表達(dá)下調(diào)，使乳腺癌細(xì)胞被迫停滯在G1/S期，遏制癌細(xì)胞增殖與生長。在ERR的三個亞型受體中，唯獨ERRβ能夠與被雌二醇活化的ERα結(jié)合成ERRβ-ERα復(fù)合物，使之被固定在核基質(zhì)內(nèi)，ERα便無法激活DNA中的靶基因，從而中止由雌激素信號介導(dǎo)的乳腺癌細(xì)胞增殖及抗凋亡效應(yīng)［27］。Heckler等［28］通過對 TNBC 的實驗發(fā)現(xiàn)在ERRβ受體激動劑的介導(dǎo)下，ERRβ的剪接受體ERRβ2使乳腺癌細(xì)胞停滯于G2/M期，無法進(jìn)行細(xì)胞分裂而凋亡，這表明以ERRβ2為靶點可能是治療乳腺癌的又一種選擇。

4 ERR對前列腺癌的影響及其機(jī)制

ERRα與前列腺癌發(fā)生有關(guān)。在前列腺間質(zhì)細(xì)胞系WPMY-1中，前列腺素E2及其受體激活蛋白激酶A，可促進(jìn)ERRα基因表達(dá)產(chǎn)物，而且前列腺素E2還招募ERRα驅(qū)動芳香酶基因表達(dá)，使該酶將雄激素催化成雌二醇，提高局部雌激素水平，從而可能導(dǎo)致前列腺癌的發(fā)生［29］。但是當(dāng)?shù)脱鯐r，ERRα 與乏氧誘導(dǎo)因子 1-α（HIF1-α）相互作用，避免后者被泛素化而遭到降解，確保HIF1-α促進(jìn)VEGFA、糖酵解代謝酶的基因表達(dá)產(chǎn)物，使前列腺癌細(xì)胞對微環(huán)境的變化具有應(yīng)對和適應(yīng)能力，導(dǎo)致增殖與生長更為迅猛［30］。提示ERRα是促進(jìn)癌細(xì)胞主動排除外部干擾，能夠繼續(xù)進(jìn)展的重要因素之一。

ERRα還與前列腺癌進(jìn)展轉(zhuǎn)移有關(guān)。在前列腺癌細(xì)胞系PC-3中，ERRα、β-連環(huán)蛋白及Wnt11構(gòu)成的自分泌信號環(huán)路促進(jìn)癌細(xì)胞遷移［18］。在去勢抵抗性前列腺癌（castration-resistant prostate cancer，CRPC）的體外與體內(nèi)研究模型中，ERRα 上調(diào)轉(zhuǎn)化生長因子 β1（TGFβ1），促進(jìn)間質(zhì)細(xì)胞表達(dá)骨膜蛋白，使前列腺癌進(jìn)展和轉(zhuǎn)移；在癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移到骨以后，ERRα又上調(diào)VEGFA、WNT5a與TGFβ1等基因的表達(dá)，進(jìn)而調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞與成骨細(xì)胞的形成與活動，使破骨細(xì)胞占優(yōu)勢而破壞骨質(zhì)，增加了CRPC的惡性程度［31］。說明在ERRα介導(dǎo)的多個信號分子作用下，治療CRPC更為棘手。然而，也有研究表明［32］，上調(diào)的PGC-1α可調(diào)控ERRα對下游靶基因的轉(zhuǎn)錄激活，使前列腺癌細(xì)胞選擇分解代謝獲得生存的機(jī)會，從而抑制前列腺癌進(jìn)展及轉(zhuǎn)移。這一研究成果為調(diào)節(jié)輔激活子基因表達(dá)水平，靶向性干擾ERRα治療前列腺癌帶來了新的啟示。

ERRγ、ERRβ也對前列腺癌施加影響。在體外培養(yǎng)的PC3細(xì)胞中，ERRγ激活細(xì)胞周期依賴性蛋白p21、p27基因表達(dá)，抑制癌細(xì)胞生長，但血管生成素則阻遏ERRγ 基因表達(dá)，消除這些抗癌效應(yīng)［25］。Fujimura等［33］注意到前列腺癌組織ERRβ、ERRγ的免疫陽性反應(yīng)積分遠(yuǎn)低于前列腺良性病變組織的免疫陽性反應(yīng)積分，而ERRβ與ERRγ的積分或臨床指標(biāo)卻無相關(guān)性，ERRβ積分的變化與患者生存期也無相關(guān)性，但ERRγ積分低的患者有生存期縮短的趨勢，而且ERRα積分高、ERRγ積分低的患者生存期比ERRα積分低、ERRγ積分高的患者更短，提示在前列腺癌中，ERRα具有促進(jìn)癌生長的作用，而ERRβ或ERRγ則可能具有抗癌作用，因此ERR亞型在前列腺癌組織中顯現(xiàn)出的差異性表達(dá)模式，將有助于評估前列腺癌患者的預(yù)后。

5 小結(jié)

雖然ERRα、ERRβ、ERRγ均可激活下游靶基因或介導(dǎo)各種信號通路影響乳腺癌和前列腺癌的物質(zhì)能量代謝、發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移、耐藥等過程，但這些受體亞型對乳腺癌、前列腺癌的影響卻存在巨大的差異：ERRα對乳腺癌和前列腺癌總體上表現(xiàn)為促進(jìn)作用；ERRβ具有對抗乳腺癌和前列腺癌的作用；ERRγ對乳腺癌呈現(xiàn)雙重作用，卻有對抗前列腺癌的作用。因此可以根據(jù)ERR各亞型的特點制定出針對性的靶向干預(yù)措施，為這兩種腫瘤的診治提供一定線索。然而ERR亞型對乳腺癌和前列腺癌影響的機(jī)制十分復(fù)雜，并且所參與的網(wǎng)絡(luò)信號系統(tǒng)縱橫交錯，因此仍需進(jìn)一步揭露ERR亞型與下游分子的相互關(guān)系，這或許是今后研究ERR所要解決的問題。

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［2016-12-12收稿］［2017-02-27修回］［編輯 江德吉］

R339；R73

A

1674-5671（2017）04-05

10.3969/j.issn.1674-5671.2017.04.19

國家自然科學(xué)基金資助項目（81660424）

程繼文。E-mail：chengjiwen1977@foxmail.com