RSK4與惡性腫瘤

伍越 楊華偉

作者單位：530021 南寧 廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院乳腺外科

綜 述

RSK4與惡性腫瘤

伍越 楊華偉

作者單位：530021 南寧 廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院乳腺外科

核糖體S6蛋白激酶4（ribosomal protein S6 kinase 4，RSK4）屬于X性連鎖基因，與腫瘤細(xì)胞的信號(hào)通路、增殖及多種惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和預(yù)后有關(guān)。本文就RSK4與惡性腫瘤關(guān)系的研究現(xiàn)狀作一綜述。

RSK4；惡性腫瘤；抑癌基因；促癌基因；表達(dá)；預(yù)后

眾所周知，惡性腫瘤具有細(xì)胞分化和增殖異常、生長(zhǎng)失控、浸潤(rùn)性和轉(zhuǎn)移性等生物學(xué)特征，是一個(gè)多因子、多步驟的復(fù)雜過(guò)程。p90核糖體S6蛋白激酶（ribosomal protein S6 kinase，RSK）是絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶家族，通過(guò)下游的Ras/MAPK信號(hào)通路激活，參與多種疾病的基因調(diào)控，包括腫瘤、心血管疾病、肝臟和肺纖維化等?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn) RSK 有 RSK1、RSK2、RSK3、RSK4 四種亞型［1］，其中RSK4被認(rèn)為是一種與腫瘤細(xì)胞增殖有關(guān)的基因蛋白［2］。本文就RSK4與惡性腫瘤關(guān)系的研究進(jìn)展作一綜述。

1 RSK4的功能

Ras/MAPK信號(hào)通路在細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)過(guò)程中扮演著重要的角色，對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖有重要作用，當(dāng)此通路發(fā)生異常時(shí)會(huì)導(dǎo)致疾病發(fā)生，包括多種類型的惡性腫瘤［1］。RSK屬于一種特殊的Ras/MAPK激酶，廣泛存在于哺乳動(dòng)物的細(xì)胞和組織中，可通過(guò)亞型間的相互作用和基因信號(hào)傳導(dǎo)調(diào)控細(xì)胞增殖［3］。RSK4屬于RSK的一種亞型，是p53信號(hào)通路的組成部分，可能參與p53通路抑制細(xì)胞生長(zhǎng)，也可能通過(guò)p21通路促使細(xì)胞代謝凋亡［4-6］。有學(xué)者［7-8］采用親和純化技術(shù)聯(lián)合質(zhì)譜分析發(fā)現(xiàn)RSK4和RSK4變異體（RSK4m）相互影響，從而影響許多生物學(xué)進(jìn)程，且RSK4可能參與乳腺癌細(xì)胞凋亡、遷移的相關(guān)生物調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。RSK4的甲基化狀態(tài)也與惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切聯(lián)系，相比正常組織，RSK4在惡性腫瘤組織中甲基化程度更活躍［9-11］。Sun 等［12］研究發(fā)現(xiàn) RSK4 在不同分子量的亞型狀態(tài)會(huì)呈現(xiàn)不同的表達(dá)量。綜上所述，RSK4可能通過(guò)與多種相互作用蛋白共同作用參與調(diào)節(jié)惡性腫瘤的信號(hào)通路并影響惡性腫瘤細(xì)胞增殖。

2 RSK4與惡性腫瘤

2.1 RSK4與乳腺癌

Zhu等［13］通過(guò)在人乳腺癌細(xì)胞株MCF-7構(gòu)建RSK4-shRNA慢病毒載體探究RSK4蛋白在體內(nèi)外對(duì)細(xì)胞增殖和侵襲的作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)染后的MCF-7細(xì)胞增殖較未轉(zhuǎn)染組明顯提高、細(xì)胞侵襲能力明顯增強(qiáng)，轉(zhuǎn)染后RSK4在MCF-7細(xì)胞的表達(dá)量較轉(zhuǎn)染前明顯降低，Ki-67、Cyclin D1、CXCR4、E-cadherin 的表達(dá)量較轉(zhuǎn)染前明顯增高。研究結(jié)果提示RSK4低表達(dá)可能通過(guò)與Ki-67、Cyclin D1、CXCR4、E-cadherin相互作用參與乳腺癌的發(fā)生發(fā)展，增加乳腺癌細(xì)胞的惡性程度。Li等［9］檢測(cè)RSK4和RSK4甲基化在49例配對(duì)乳腺癌組織、癌旁正常乳腺組織中的表達(dá)情況，結(jié)果RSK4在乳腺癌組織中的表達(dá)低于癌旁正常乳腺組織，RSK4啟動(dòng)子甲基化在乳腺癌組織中的表達(dá)高于癌旁正常乳腺組織；RSK4基因的甲基化狀態(tài)與RSK4表達(dá)呈負(fù)相關(guān)。說(shuō)明RSK4啟動(dòng)子甲基化可能是導(dǎo)致乳腺癌RSK4表達(dá)沉默的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，RSK4基因甲基化有望成為乳腺癌診斷的標(biāo)志物。田斯琦等［14］發(fā)現(xiàn)RSK4m可抑制乳腺癌MDA-MB-231細(xì)胞增殖。韋薇等［15］在乳腺癌MDA-MB-231細(xì)胞株中轉(zhuǎn)染RSK4慢病毒后發(fā)現(xiàn)細(xì)胞增殖受到抑制。楊寧等［16］研究發(fā)現(xiàn)RSK4與腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子4在不同乳腺癌細(xì)胞株中的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)。RSK4與乳腺癌關(guān)系的研究是近期的研究熱點(diǎn)，但RSK4如何在信號(hào)通路中調(diào)控乳腺癌細(xì)胞仍需探索?？偨Y(jié)上述的文獻(xiàn)觀點(diǎn)可發(fā)現(xiàn)RSK4在乳腺癌組織中低表達(dá)并與一些相互作用蛋白協(xié)同發(fā)揮作用。

2.2 RSK4與卵巢癌

Arechavleta-Velasco等［17］采用RT-PCR和免疫蛋白印跡方法檢測(cè)了36例正常卵巢組織、64例良性卵巢腫瘤組織和30例卵巢癌組織中RSK4的表達(dá)，并進(jìn)行生存分析，結(jié)果顯示RSK4在卵巢癌組織中的表達(dá)量最低，低表達(dá)RSK4的患者總生存期明顯低于高表達(dá)者。該研究同時(shí)用順鉑和伏立諾他干擾卵巢癌SKOV3和TOV-112D細(xì)胞，結(jié)果發(fā)現(xiàn)用藥后RSK4表達(dá)量有所增高。Niskakoshi等［10］研究也發(fā)現(xiàn)異常的RSK4甲基化與上皮樣卵巢癌的發(fā)生、發(fā)展有著密切關(guān)聯(lián)。以上說(shuō)明RSK4在卵巢癌的基因?qū)W診斷和治療中有廣闊前景，在卵巢癌中可能發(fā)揮抑癌基因的作用。

2.3 RSK4與子宮內(nèi)膜癌

Dewdney［11］和 Banno等［18］發(fā)現(xiàn) RSK4 與子宮內(nèi)膜癌有關(guān)。Dewdney等［11］通過(guò)qRT-PCR檢測(cè)RSK4在子宮內(nèi)膜正常組織和子宮內(nèi)膜癌組織中的表達(dá)，并進(jìn)行相關(guān)蛋白活化研究，結(jié)果RSK4在子宮內(nèi)膜癌組織中幾乎均表現(xiàn)出超甲基化，而在子宮內(nèi)膜正常組織中甲基化鮮有表現(xiàn)。RSK4的甲基化程度與子宮內(nèi)膜癌腫瘤大小有明顯相關(guān)性，子宮內(nèi)膜癌臨床分期越高，RSK4甲基化水平越低。由此推測(cè)RSK4甲基化與子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生發(fā)展有著密切聯(lián)系，RSK4甲基化與RSK4基因沉默可能相互作用。

2.4 RSK4與結(jié)直腸癌

Cai等［19］通過(guò)免疫組織化學(xué)法檢測(cè)RSK4在103例結(jié)直腸癌、46例配對(duì)癌旁和正?；铙w組織中的表達(dá)，并進(jìn)行臨床病理分析和預(yù)后分析，結(jié)果結(jié)直腸癌組織中RSK4陽(yáng)性表達(dá)率為15.0%，癌旁組織中陽(yáng)性表達(dá)率為41.3%，正常組織陽(yáng)性表達(dá)率為50%。同時(shí)RSK4的表達(dá)與結(jié)直腸癌患者臨床分期、病理分級(jí)呈負(fù)相關(guān)，高表達(dá)RSK4的結(jié)直腸癌患者總生存期相對(duì)更長(zhǎng)，RSK4低表達(dá)是結(jié)直腸癌患者死亡的獨(dú)立影響因素。由此認(rèn)為結(jié)直腸癌患者RSK4低表達(dá)可促進(jìn)結(jié)直腸癌惡化，并導(dǎo)致較低的生存期，RSK4可能是結(jié)直腸癌預(yù)后評(píng)估的腫瘤標(biāo)志物。López-Vicente等［20］用RT-PCR和免疫蛋白印跡法檢測(cè)30例結(jié)腸癌和7例結(jié)腸腺瘤組織中RSK4的含量，同時(shí)檢測(cè)RSK4過(guò)表達(dá)的HCT116結(jié)腸癌細(xì)胞中RSK4的含量，發(fā)現(xiàn) RSK4在 27例（90.0%）結(jié)腸癌和6例（85.7%）結(jié)腸腺瘤組織中呈低表達(dá)，RSK4過(guò)表達(dá)可促進(jìn)HCT116腫瘤細(xì)胞凋亡，腫瘤細(xì)胞凋亡時(shí)RSK4的表達(dá)增強(qiáng)。以上研究提示RSK4可能是結(jié)直腸癌的抑癌基因，或可作為結(jié)腸癌細(xì)胞基因信號(hào)傳導(dǎo)中的新阻斷點(diǎn)。

2.5 RSK4與其他惡性腫瘤

Rafiee等［21］采用RT-PCR檢測(cè)了40例急性骨髓性白血病和10例非急性骨髓性白血病細(xì)胞中RSK4的表達(dá)，RSK4在急性骨髓性白血病中的表達(dá)遠(yuǎn)低于非急性骨髓性白血病，認(rèn)為RSK4可能是急性骨髓性白血病的一種抑癌基因，低表達(dá)的RSK4可能導(dǎo)致ERK/MPAK信號(hào)通路激活最終促使白血病細(xì)胞增殖。Fan等［22］通過(guò)免疫組織化學(xué)法檢測(cè)101例腎癌和20例正常腎組織中RSK4的表達(dá)，并進(jìn)行了臨床病理分析和預(yù)后分析，結(jié)果顯示RSK4在腎癌組織中的陽(yáng)性表達(dá)率較正常腎組織高，與腎癌的分期、Fuhrman分級(jí)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況密切相關(guān)，RSK4陽(yáng)性表達(dá)的患者生存期明顯縮短，是影響預(yù)后的獨(dú)立影響因素。提示RSK4可能促進(jìn)腎癌的發(fā)生、發(fā)展。李春君等［23］研究發(fā)現(xiàn)RSK4在胰腺癌組織中的表達(dá)低于胰腺癌旁組織，RSK4陽(yáng)性表達(dá)的胰腺癌患者中位生存時(shí)間高于陰性表達(dá)患者，提示RSK4在胰腺癌組織中表達(dá)降低。劉艷紅等［24］通過(guò)免疫組織化學(xué)法檢測(cè)72例食管鱗癌組織中RSK4的表達(dá)，結(jié)果RSK4的陽(yáng)性表達(dá)率為62.5%，而且與食管鱗癌的臨床分期呈正相關(guān)，提示RSK4在食管鱗癌組織中呈異常表達(dá)。關(guān)于RSK4在白血病、腎癌、胰腺癌、食管癌中的研究仍欠深入，RSK4與上述4種惡性腫瘤的關(guān)系尚需進(jìn)一步研究。

3 小結(jié)

國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)對(duì)RSK4在惡性腫瘤的研究報(bào)道不多，其中RSK4與乳腺癌的相關(guān)報(bào)道相對(duì)多見(jiàn)。RSK4在乳腺癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、結(jié)直腸癌、急性骨髓性白血病、胰腺癌提示有抑癌基因的作用，但在腎癌和食管鱗癌中則提示有促癌基因的作用。López-Vicente等［25］研究結(jié)果顯示當(dāng)RSK4低表達(dá)時(shí)對(duì)細(xì)胞的繁殖能力會(huì)有明顯影響。最新研究結(jié)果顯示RSK4可以緩解血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，為糖尿病的發(fā)病機(jī)制和治療手段提供新的思路［23］。這些證據(jù)都支持RSK4是“抑癌基因”的設(shè)想，但也有新的基礎(chǔ)研究結(jié)果與此相反，Bender等［26］研究發(fā)現(xiàn)RSK4的高表達(dá)和抗腫瘤藥物舒尼替尼的耐藥性有明顯關(guān)聯(lián)，RSK4可能增加舒尼替尼的耐藥性。RSK4屬于抑癌基因還是促癌基因，目前仍無(wú)確切定論。但隨著對(duì)RSK4研究不斷深入，有望為臨床腫瘤患者的治療帶來(lái)新的契機(jī)。

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［2017-04-25收稿］［2017-06-05修回］［編輯 江德吉］

R730.2

A

1674-5671（2017）04-03

10.3969/j.issn.1674-5671.2017.04.17

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（81260394）

楊華偉。E-mail：lordyhw@hotmail.com