嗜酸性中耳炎的研究現狀

劉斌蘇亞馮曉輝

1湖南省人民醫(yī)院 (長沙 410005)

2南華大學(衡陽 421001)

·綜 述·

嗜酸性中耳炎的研究現狀

劉斌1蘇亞2馮曉輝1

1湖南省人民醫(yī)院 (長沙 410005)

2南華大學(衡陽 421001)

嗜酸性中耳炎(EOM)是一種相對少見的、難治性的中耳疾病，其特點是：患者中耳腔內非常粘稠的含有嗜酸性粘蛋白的粘液，常合并有支氣管哮喘或者過敏性鼻炎，傳統(tǒng)的治療中耳炎的方法，如鼓膜切開置管術、乳突根治術等常常無效，而且會導致聽力下降等嚴重的并發(fā)癥。系統(tǒng)的或者局部的運用類固醇類藥物是本病的有效治療方法。因為本病發(fā)生率較普通的慢性中耳炎少，患者就診時常被誤診為慢性中耳炎，錯過了有效的最佳時間，影響了有效治療方法的選擇。因此，提高對嗜酸性中耳炎的認知，正確的診斷和治療非常重要。本篇文章就對嗜酸性中耳炎的發(fā)病機制、臨床表現、影像學特點、治療方法做一個簡單的介紹。

嗜酸性中耳炎；嗜酸性炎癥；咽鼓管功能；類固醇

1947年，Koch第一次報道了幾位分泌物中含有嗜酸性粒細胞的中耳炎患者，肉眼下其特點為極其粘稠的中耳分泌物和中耳腔內粉紅色的、水腫黏膜。1993年,Tomioka等人報道了3位合并有支氣管哮喘和過敏性鼻炎的特殊中耳炎患者，這些患者的臨床特點和癥狀與Koch描述的一致,并把這一類有相同臨床特征的特殊性中耳炎命名為過敏性中耳炎。后來，Tomioka等人在這些患者的滲出物和中耳粘膜中發(fā)現了大量的嗜酸性粒細胞，正式命名為嗜酸性中耳炎。

1 發(fā)病機制

1.1 EOM的發(fā)病機制主要與嗜酸性粒細胞在中耳腔的集聚有關，EOM患者中耳滲出物的病理組織學切片顯示其內有大量的嗜酸性粒細胞（嗜酸性粘蛋白），與中耳滲出物相比，中耳黏膜的病理組織學切片中可以見到更多的嗜酸性粒細胞。考慮原因是嗜酸性粒細胞會轉移到中耳黏膜中去，而非一直停留在中耳腔內。嗜酸粒細胞陽離子蛋白（ECP）是一種嗜酸性粒細胞來源的胞漿蛋白，也是嗜酸性感染的一種標志物。EOM患者中耳積液中的ECP濃度比一般慢性中耳炎患者明顯要高[1]，證明EOM患者中耳腔內有活躍的嗜酸性炎癥。而嗜酸性粒細胞的集聚往往與IL-5相關，IL-5在中耳內濃度較高，可促進嗜酸粒細胞在中耳內的聚集，IL-5是不僅僅參與到嗜酸性粒細胞的遷移，并且與嗜酸性粒細胞的激活和增加生存率相關。IgE是B淋巴細胞產生的一種免疫球蛋白，在I型過敏反應中起著重要作用。EOM患者中耳腔內的IgE水平明顯比血清中IgE的水平要高出10倍。因此考慮IgE可能是中耳腔黏膜中自己產生的[2]，并且提示中耳腔內存在局部的變態(tài)反應。FcεRI(肥大細胞上的一種高親和力IgE受體)當兩者相結合時，肥大細胞產生脫顆粒效應，釋放多種細胞因子（如活性氧、細胞因子和趨化因子）可以加重中耳腔內的嗜酸性炎癥。IgE并且參與了氣道炎癥和晚期的支氣管哮喘高敏反應[3-4]，這點可以解釋EOM患者常常合并有支氣管哮喘或者過敏性鼻炎。

1.2 EOM患者的咽鼓管功能分泌性中耳炎（Secre?tory Otitis Media SOM)和慢性中耳炎（Chronic Otitis Media COM)患者的咽鼓管功能大多是受損的，但臨床上經常碰到的EOM患者自訴在擤鼻子的同時感覺有氣體通過耳朵釋放，這往往證明他們的咽鼓管是擴張的或者異常開放的，Iino等人[5]通過行咽鼓管聲音測試檢查證明了與對照組相比（無過敏性哮喘的中耳炎患者，COM患者，正常人），EOM患者咽鼓管的開放持續(xù)時間明顯要長，擴張的咽鼓管與EOM的發(fā)病機制往往緊密相連。Iino等人認為：像支氣管哮喘等Th2型易感患者，致敏源比較容易通過擴張的咽鼓管并且刺激炎癥細胞，從而引起嗜酸性物質的堆積，進一步誘導成纖維細胞和內皮細胞產生嗜酸性粒細胞的化學誘導物質[2]。嗜酸性粒細胞產生的細胞毒蛋白和活性氧物質也可以使內皮層受損，包括圓窗膜。嗜酸性粒細胞產生脂性介質可以使圓窗膜的通透性增強。同樣的機理，炎性物質像細菌毒素和炎性細胞因子也可以進入中耳和內耳，從而導致耳部的損傷。因此全身的或者局部的糖皮質激素運用是被認為對EOM的最好治療方法[2]。

2 臨床表現

EOM患者大多是雙耳發(fā)病，EOM患者的臨床表現大致分為SOM型和COM型。SOM型患者，鼓膜通常沒有穿孔，鼓膜的形態(tài)多是黃色、膨脹的，鼓室內有大量的分泌物，當患者行鼓膜切開術時，可以看到中耳腔內有非常粘稠的分泌物并且很難被負壓吸引器吸出。COM型更進一步被分為2種子類型，一種是簡單的穿孔，黃色、粘稠的滲出性從穿孔處排出，穿孔的大小也不一，如果合并有細菌感染，粘液的濃度會降低。另外一種的特點是合并有明顯的肉芽組織形成，并且向外耳道擴散，這也是最難治療的一種。

EOM患者一般合并有成人支氣管哮喘，Iino[6]曾經對38名確診為EOM的患者進行過統(tǒng)計報道：其中21位患者為過敏性哮喘患者，多是對粉塵、花粉等過敏，特殊的過敏原暫時沒有發(fā)現，超過一半的患者血清IgE偏高，9位患者阿司匹林不耐受。EOM患者常合并有鼻竇炎，87%（33/38）的患者有鼻息肉或者鼻息肉病。鼻腔分泌物和鼻息肉中可以觀察到大量的滲透的嗜酸性粒細胞，篩竇和上頜竇的炎癥尤為明顯[7]。這些患者大多數合并有嗜酸性鼻竇炎[8]。

EOM患者最初表現為傳導性的聽力下降，最后表現為混合性的聽力下降。隨著病情的發(fā)展，會出現骨導聽力的損害，有報道EOM患者表現為緩慢型聽力下降，也有突然惡化的。EOM患者的聽力損害多為高頻聽力下降[9,10]。顯著增加的骨導水平閾值多發(fā)生在高頻率。Nakagawa等[11]報道了在EOM患者，骨傳導聽力下降多發(fā)生在4000Hz至8000Hz，而且這種聽力下降的發(fā)生率是觀察到的COM患者的10倍[12]。與COM患者相比，EOM患者的高頻聽力損害發(fā)生頻率更高，且更為嚴重。伴有肉芽組織的患耳常有骨傳導聽覺水平的顯著增高[13]，感音神經性聽力下降的原因尚不明確，高頻聽力下降表明嗜酸性粒細胞和細菌炎性物質通過圓窗膜而侵入內耳，從而引起內耳的損傷[13]。

3 EOM診斷標準

2011年，Lion等人提出了EOM的診斷標準[14]，主要診斷依據:分泌物中有嗜酸性粒細胞浸潤的分泌性中耳炎或慢性中耳炎。次要診斷依據:1、極為粘稠的中耳分泌物；2、常規(guī)中耳炎治療無效；3、合并有支氣管哮喘；4.、合并有鼻息肉。確診條件：主要診斷依據陽性+兩條或者兩條以上的次要診斷依據。排除診斷：Churg-Strauss綜合征（變異性肉芽腫性血管炎）；嗜酸性粒細胞增多癥。

成年支氣管哮喘（鼻息肉）患者合并有難治性中耳炎，膠狀樣的分泌物，傳統(tǒng)的治療（如鼓膜置管術和乳突根治術）效果不佳，這樣的患者應高度懷疑為EOM；以上特點均有，而且在其分泌或者粘膜和肉芽組織中可見到大量的嗜酸性粒細胞浸潤。這樣的患者就可以確診為EOM。

4 影像學特點

EOM在影像響學上的表現與慢性中耳炎非常相似，都表現為中耳腔和乳突氣房內充滿大量的軟組織影。從CT上還是能看到EOM與慢性中耳炎的不同之處：1、EOM發(fā)生慢性鼻竇炎的頻率更高；2、COM患者常常伴有骨質缺損，而EOM患者CT常常表現為少量或者不伴有聽骨鏈、骨質侵蝕；3、在連續(xù)冠位掃描中可看到明顯擴張的咽鼓管[15]。

5 治療

5.1 保守治療

對于鼓膜完整的EOM患者，需行鼓膜切開術來排凈中耳腔內的分泌物，鼓膜通氣置管術往往因為其容易阻塞而不進行。系統(tǒng)或局部的運用激素是控制嗜酸性炎癥的有效方法，并且盡可能的局部應用。鼓室內注入或者通過咽鼓管注入曲安奈德是一種治療EOM的有效治療方法[16]，對于有持續(xù)性穿孔的患者，可以在清除滲出物后直接通過穿孔的鼓膜注入激素類藥物，應用鼓氣耳鏡向鼓室內加正壓，使藥物通過咽鼓管排出，增加藥物作用面積；對于有肉芽組織形成的患者，應盡可能清凈肉芽組織，再按照鼓膜穿孔患者治療；對于合并有細菌感染的患者，在應用激素的基礎上加用抗生素來控制細菌感染。臨床實驗表明布地奈德的治療效果遠勝于倍他米松[16]，故目前多采用布地奈德中耳滴注治療。Matsubara[17]等報道了局部應用肝素的有效性，Wada等人[18]報道了2例使用雷馬曲班治療EOM成功的2個病例。雷馬曲班是有效的血栓素受體（TXA2）拮抗劑。肝素、雷馬曲班[19]對嗜酸性粒細胞的聚集有抑制作用，還可以中和ECP等嗜酸性粒細胞產生的毒性蛋白，并且可以減少激素的用量,但其治療效果需要更多的病例來證實。抗IgE治療是近幾年來治療EOM的研究熱點，可以有效抑制EOM患者中耳腔內的嗜酸性炎癥，達到控制耳漏和穩(wěn)定聽力的效果[20]。奧馬珠單抗，是一種重組人源化單克隆IgE抗體，常作為抗過敏劑用于治療中至重度哮喘，是EOM合并哮喘病人的首選藥物[21]。聚乙二醇干擾素(PEG-IFN)在臨床治療中被用來治療嗜酸性粒細胞增多癥，體外實驗表明PEG-IFN可以抑制嗜酸性粒細胞釋放嗜酸性粒細胞來源的神經毒素和ECP，還可以抑制產生IL-5，粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子，腫瘤壞死因子-α和IL-13等，這些因子在嗜酸性粒細胞的遷移、增殖、活化，和生存中起著重要作用[22-23]。Neff[24]等人報道了其在2008-2014年中用干擾素治療過的8名多種治療方法(包括局部或者全身應用類固醇類、抗組胺類藥物、奧馬珠單抗等)無效的患者，8名患者的癥狀均得到一定的控制，其中4名患者的耳漏現象完全好轉，中耳黏膜正常化；2名患者通過干擾素治療后，癥狀得到長時間的緩解，但因停藥而癥狀復發(fā)。還有2位名患者因干擾素副作用較大而停止使用。另外戒煙[25]和控制體重[26]也可能對控制EOM癥狀有幫助。

5.2 手術治療

對EOM患者是否行手術治療一直有爭論。Tomioka等首先報道了通過多次手術后，耳漏和穿孔往往不能控制，而且患者最終結果都是雙耳聽力喪失。Iion等[6]認為如果EOM患者中耳腔內黏膜只是增厚或者水腫，伴有鼓膜穿孔，為了控制EOM患者因鼓膜穿孔引起的耳漏和聽力損害，可行鼓室成形術，但術前應行激素治療，以期保持中耳干燥一段時間，術后繼續(xù)行激素等治療，以防復發(fā)。伴有鼻息肉或嗜酸性慢性鼻－鼻竇炎的EOM患者，可行FESS術，術后采用阿奇霉素聯合布地奈德噴鼻治療可大幅提高治療效果[27]。乳突根治術聯合息肉切除術有利于改善中耳和乳突腔通氣和引流，并且可以提高局部使用類固醇藥物的有效率[28]。對雙側重度感音神經性聽力下降的EOM患者，可考慮行人工耳蝸植入；Iwasaki等[29]報道了1例行人工耳蝸植入的EOM患者，術后繼續(xù)激素治療，8年后病情平穩(wěn)。Takahashi[30]等對比了早期和控制耳漏后再實施人工耳蝸植入術的患者的聽力恢復情況和語言識別能力，認為即使早期耳漏癥狀沒有控制，也應該早期行人工耳蝸植入術。Sugimoto[31]等最近報道了2位患者在實施人工耳蝸手術的同時，進行部分巖錐切除術+乳突閉塞術+外耳道、咽鼓管封閉術+腹部脂肪術腔填塞術，來達到盡可能清除中耳和乳突腔內黏膜，減輕原有的嗜酸性炎癥病灶和阻擋外來物質如細菌、真菌進入中耳腔刺激炎癥復發(fā)的目的。但對于此類手術應分階段還是一次完成存在有爭議。Szymanski認為分階段行手術治療更加安全[32]，孰是孰非還需要通過更多數據對比得到結果。明確EOM患者各種不同的中耳情況，對進一步確定手術指征非常必要。

EOM本質上屬于嗜酸性炎癥，而非一般的感染性炎癥，所以傳統(tǒng)治療中耳炎的方法對本病無效。本病發(fā)生率較少，目前大部分的研究還處于早期階段，還需要進一步的研究來闡明EOM的發(fā)病機制，尋找有效的治療方法。因本病可引起進行性聽力下降或是突然性的聽力喪失，所以早期診斷，早期治療非常重要。

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Current Research on Eosinophilic OtitisM edia

LIUBin1,SUYa2,FENGXiaohui1
1Nanhua University SchoolofMedicine,Hengyang 421001
2DepartmentofOtolaryngology,Hunan Provincial People’sHospital,Changsha 410005

SUYa Email:234387515@qq.com

Eosinophilic otitismedia(EOM)is a relatively rare,intractable,middle ear disease,characterized by the presence of a highly viscous yellow effusion containing eosinophils.Itoccursmainly in patientsw ith bronchialasthma or allergic rhinitis,is resistant to conventional treatments for otitismedia,such as tympanostomy tube surgery and radicalmastoidectomy,and can lead to serious complications such as hearing loss.System ic or topical steroid adm inistration is themosteffective treatment for eosinophilic inflammation.Because this disease is less common than chronic otitismedia,patients are often m isdiagnosed as having chronic otitismedia and m iss opportunities formost effective treatments.It is therefore important to improve the understanding of eosinophilic otitismedia and its diagnosisand treatment.This article summarizes the pathogenesis,clinicalmanifestations,imaging characteristics and treatmentmethods ofeosinophilic otitismedia.

E osinophilic OtitisMedia；Eustachian Tubal Function；Eosinophils；Steroid

R764

A

1672-2922（2017）03-372-4

2016-10-29審核人：翟所強）

10.3969/j.issn.1672-2922.2017.03.018

劉斌，博士，主任醫(yī)師，研究方向:耳鼻喉頭頸外科學

蘇亞，Email:234387515@qq.com