大腸癌肝轉(zhuǎn)移治療進展

李奕 邰升

大腸癌肝轉(zhuǎn)移治療進展

李奕 邰升

肝臟是大腸癌遠處轉(zhuǎn)移最為常見的器官之一，正確有效的肝轉(zhuǎn)移治療不但延緩疾病進程，延長患者壽命，同時也能為患者的預后質(zhì)量提供良好保障。目前外科手術切除治療仍是大腸癌肝轉(zhuǎn)移的首選，隨著相關技術的不斷發(fā)展以及人們對大腸癌肝轉(zhuǎn)移研究的不斷深入，放射療法、冷凍療法、射頻消融術等新型治療手段也在不斷得以實踐，多學科綜合治療將為大腸癌肝轉(zhuǎn)移的臨床治療提供新的研究方向。

結直腸腫瘤； 腫瘤轉(zhuǎn)移； 射頻消融

結直腸癌（colorectal cancer，CRC）是我國第4常見的惡性腫瘤，發(fā)病率約為31.39/10萬，呈現(xiàn)明顯的逐年上升趨勢，肝臟血供受門靜脈和肝動脈的雙重影響，是大腸癌最常見的遠位轉(zhuǎn)移器官，我國約有25%的患者在初診時已伴有不同程度的肝轉(zhuǎn)移［1］。隨著病程的進展，約有20%的患者還可出現(xiàn)進一步的異時性肝轉(zhuǎn)移，其中半數(shù)以上大腸癌伴肝轉(zhuǎn)移患者可出現(xiàn)死亡［2］。積極有效的臨床治療對于延長患者的生存時間以及改善患者的預后質(zhì)量均具有積極意義，本文將從大腸癌肝轉(zhuǎn)移的臨床治療進展予以綜述。

一、大腸癌肝轉(zhuǎn)移的手術治療

手術切除治療是目前臨床上治療大腸癌肝轉(zhuǎn)移的首選方法，一般對于具有手術適應證的CRC患者均提倡進行標準化手術治療［3］。既往研究指出，肝轉(zhuǎn)移病灶的數(shù)目、大小、分布情況等均與患者的預后質(zhì)量存在明顯的相關性，一般肝轉(zhuǎn)移病灶數(shù)在4個以上者的預后質(zhì)量不甚理想，因此多有學者將4個以上的肝轉(zhuǎn)移病灶看做是大腸癌手術治療的相對禁忌證之一［4］。傳統(tǒng)的醫(yī)學觀點主張將異時性肝轉(zhuǎn)移、腫瘤直徑在5 cm以下、肝轉(zhuǎn)移病灶數(shù)小于4個、轉(zhuǎn)移病灶僅位于一側(cè)肝葉以及CEA＜100 ug/L者納入手術切除治療范疇，但患者的肝轉(zhuǎn)移病灶切除率旺旺不高，其轉(zhuǎn)移灶切除率一般小于10%［5］。隨著大腸癌肝轉(zhuǎn)移治療新理念的提出以及新型治療技術的介入，邢寶才等［4］提出大腸癌肝轉(zhuǎn)移病灶的切除適應證應主要滿足：（1）手術可以切除包括肝外轉(zhuǎn)移的所有轉(zhuǎn)移病灶，且切除效果可達R0切除；（2）肝轉(zhuǎn)移病灶切除后，患者剩余肝臟體積不得小于原有全肝體積的30%，且剩余肝臟組織有充足的動靜脈血供，應能滿足肝功能［6］。現(xiàn)代大腸癌肝轉(zhuǎn)移切除標準的提出不僅為患者的生活質(zhì)量和生存時間提供了有效保障，同時也大大增加了臨床大腸癌肝轉(zhuǎn)移的可切除率。孫誼等［7］在關于結直腸癌多發(fā)性肝轉(zhuǎn)移手術切除療效的回顧性臨床研究中指出，60例肝轉(zhuǎn)移病灶數(shù)目大于等于4個的患者在轉(zhuǎn)移灶切除后5年累積生存率達28.2%，術后中位生存期為35.2個月，提示大腸癌多發(fā)性肝轉(zhuǎn)移病灶手術切除仍能獲益，且肝轉(zhuǎn)移病灶的局部切除生存效果明顯優(yōu)于轉(zhuǎn)移病灶大范圍切除，盡管肝轉(zhuǎn)移病灶數(shù)在4個以上可在一定程度上影響患者的預后質(zhì)量，但手術切除仍有明顯延長患者的生存時間。

既往研究中對大腸癌同時性肝轉(zhuǎn)移患者手術時機的選擇也存在一定爭議，新輔助化療手段的介入在為大腸癌肝轉(zhuǎn)移患者提供新的臨床治療方案的同時，也在為手術時機的選擇帶來挑戰(zhàn)。2012年劉德軍等［8］在一項關于5例結直腸癌伴同時性肝轉(zhuǎn)移患者的臨床資料回顧性分析中指出，新輔助化療以及新輔助化療聯(lián)合靶向治療對于不同患者的治療效果存在較大的個體差異，不同患者的耐受程度有所不同，因此新輔助化療及靶向治療對患者體內(nèi)微小轉(zhuǎn)移病灶的清除作用十分有限，而首選一期手術同期進行原發(fā)性病灶以及同時性肝轉(zhuǎn)移病灶的切除可在一定程度上提高患者的獲益情況，明顯降低肝內(nèi)微小轉(zhuǎn)移病灶的再傳播情況。胡俊杰等［9］在同期手術切除原發(fā)病灶及肝轉(zhuǎn)移病灶的近遠期效果臨床研究中發(fā)現(xiàn)，同期手術組患者手術時間、術中失血量、術后并發(fā)癥發(fā)生幾率均明顯小于分期手術患者，其術后1、3、5年生存率及中位生存時間則均明顯優(yōu)于分期組患者，提示相較于分期手術，同期切除手術對于治療可切除性結直腸癌伴同時性肝轉(zhuǎn)移患者的有效性更高，且不影響遠期生存情況，圍手術期安全性更高。

隨著微創(chuàng)觀念的深入人心以及微創(chuàng)治療技術的不斷發(fā)展，腹腔鏡手術在大腸癌肝轉(zhuǎn)移的切除治療中也有一定應用。盛勤松等［10］在手助腹腔鏡結直腸癌肝轉(zhuǎn)移一期同步切除手術的可行性分析中發(fā)現(xiàn)，該研究中6例手術均取得成功，術中無需中轉(zhuǎn)開腹，患者術后平均腸功能恢復時間短，均無嚴重并發(fā)癥，且隨訪30個月僅1例患者因腹腔廣泛轉(zhuǎn)移死亡，其他患者則未見腫瘤復發(fā)，提示手助腹腔鏡在結直腸癌肝轉(zhuǎn)移一期同步切除治療中具有良好療效，安全可行。周進學等［11］的回顧性隊列研究分析結果也顯示，在掌握合適手術適應證的前提下進行腹腔鏡結直腸癌肝轉(zhuǎn)移一期切除術能有效保障患者的總體生存率和無瘤生存率情況，同時明顯減少患者的術中出血量、手術時間及住院時間，安全可信。

二、大腸癌肝轉(zhuǎn)移的化療

有臨床研究指出，對于不能行一期切除手術治療以及不能耐受手術治療的大腸癌肝轉(zhuǎn)移患者行一定療程的圍手術期輔助化療，可在一定程度上延長患者的生存時間，同時幫助患者爭取更大的獲益甚至手術機會，提高患者的手術切除率及臨床根治率［12］。目前臨床上多使用奧沙利鉑、伊立替康、卡培他濱等細胞毒性藥物以及西妥昔單抗、貝伐單抗等靶向治療藥物進行針對性的新輔助化療［13］。朱德祥等［14］分析了全身化療在伴同時性不可切除肝轉(zhuǎn)移病灶的結直腸癌患者中的應用情況指出，新輔助化療的實施應結合患者及其大腸癌的實際情況制定個性化化療方案，以幫助獲得腫瘤的最佳反應率，對于化療后具有潛在切除可能性的患者，建議給予其強化的西妥昔單抗聯(lián)合FOLFOX治療方案，以有效縮短化療療程，幫助患者爭取手術切除的有效時機，從而獲得生存收益。新輔助化療能在一定程度上幫助減小大腸癌肝轉(zhuǎn)移病灶的體積，甚至可消除微小肝轉(zhuǎn)移病灶，但如果在新輔助化療引起肝轉(zhuǎn)移病灶消失后再行切除手術，則可明顯增加手術困難及風險，因此應適當把握新輔助化療后的手術切除時間［15］。此外，新輔助化療在減小肝轉(zhuǎn)移病灶體積及數(shù)量的同時，也可在一定程度上引發(fā)機體的肝損害表現(xiàn)，因此，選擇合適的化療周期、化療方案以及化療聯(lián)合藥物等均十分重要，不但能幫助大腸癌肝轉(zhuǎn)移患者爭取最大的化療受益，同時也能保障患者的肝功能及生活質(zhì)量［16］。王彬等［17］同樣指出，應以辨證的觀念看待新輔助化療在大腸癌肝轉(zhuǎn)移治療中的應用前景及臨床地位，新輔助化療固然可在一定程度上幫助不可切除的大腸癌肝轉(zhuǎn)移患者爭取手術獲益，但新輔助化療不可避免的會造成患者肝功能損害，進而增加患者肝轉(zhuǎn)移病灶切除術后的并發(fā)癥發(fā)病風險，當化療無效時不但可使患者的大腸癌病情惡化，同時也可使患者失去有效的手術時機，因此其主張在沒有明顯的高危因素影響時應行一期直接切除手術，當患者合并有常見的高危影響因素時，則建議行新輔助化療，以幫助患者從規(guī)范化治療中獲益。

三、 射頻消融術

射頻消融術是在超聲、CT以及腹腔鏡引導下或術中直視情況下，使電極針直接接觸轉(zhuǎn)移灶腫瘤組織，向電極針接通射頻電流，通過電流在電極針周圍產(chǎn)生的離子震蕩產(chǎn)熱，以達到促進電極針周圍腫瘤組織發(fā)生凝固性壞死的治療目的［18］。一般情況下，射頻消融電極針的目標靶點區(qū)域的產(chǎn)熱溫度可高達70～100 ℃，可使局部組織蛋白發(fā)生不可逆的熱凝固及壞死，同時還可引起周圍組織的細胞凋亡及微循環(huán)血管栓塞，抑制腫瘤周圍血管的生成，防止腫瘤細胞的血行播散，對于處理大腸癌肝轉(zhuǎn)移病灶具有確切療效［19-20］。大腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的肝轉(zhuǎn)移灶大小、轉(zhuǎn)移灶數(shù)目以及有無肝外轉(zhuǎn)移等均與患者的預后、療效及生存率存在明顯關系，研究顯示，肝轉(zhuǎn)移灶直徑不足3 cm、數(shù)目少于三個且無肝外轉(zhuǎn)移的患者，使用射頻消融術治療精確性好，可重復性高，患者可得到較大收益，預后良好［21］。馬寬生等［22］研究表明，目前臨床上主要采用的超聲、CT及MRI引導下的經(jīng)皮射頻消融、經(jīng)腹腔鏡射頻消融、開腹直視下射頻消融在大腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的治療中對病灶的熱凝固影響效果相近，其中經(jīng)皮穿刺射頻消融治療的創(chuàng)傷相對更小，患者一般耐受良好，用于大腸癌肝轉(zhuǎn)移微小病灶清除、復發(fā)的大腸癌肝轉(zhuǎn)移以及大腸癌肝轉(zhuǎn)移術后殘留病灶的清除均具有良好療效，腹腔鏡射頻消融治療聯(lián)合切除手術則可明顯增加手術肝轉(zhuǎn)移病灶切除率，定位準確且創(chuàng)傷較小，患者術后并發(fā)癥發(fā)生幾率低，周圍臟器保護作用顯著，而開腹直視射頻消融治療則應主要用于大腸癌肝轉(zhuǎn)移病灶直徑較大或肝轉(zhuǎn)移灶數(shù)目較多患者的清除治療，同時其在經(jīng)皮穿刺射頻消融治療受限患者中也有較好的應用療效，對于隱匿肝轉(zhuǎn)移病灶及微小肝轉(zhuǎn)移病灶的清除具有積極意義。射頻消融術用于不可切除大腸癌肝轉(zhuǎn)移治療的臨床療效則與患者的肝轉(zhuǎn)移病灶發(fā)生部位、病灶數(shù)量、射頻消融針的布局以及操作醫(yī)師的經(jīng)驗均有明顯關系，關于其對不可切除大腸癌肝轉(zhuǎn)移患者術后復發(fā)率及近遠期生存率的影響還有待進一步的循證研究［23］。王青兵等［24］在結直腸癌肝轉(zhuǎn)移射頻消融術治療的10年隨訪研究中指出，射頻消融術治療組患者術后不良反應發(fā)生率明顯低于手術切除組患者，其單因素分析結果顯示原發(fā)灶分化程度、原發(fā)灶N分期、轉(zhuǎn)移癌直徑、轉(zhuǎn)移癌類型、肝外轉(zhuǎn)移及機體癌胚抗原水平與大腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的預后存在明顯相關關系，多因素分析結果則顯示，大腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的轉(zhuǎn)移癌類型、肝轉(zhuǎn)移病灶直徑、肝外轉(zhuǎn)移以及機體高癌胚抗原水平可明顯影響結直腸癌肝轉(zhuǎn)移總生存時間，是影響患者預后的獨立危險因素。趙明等［25］在射頻消融術與其他治療方法的綜合治療探究中指出，射頻消融術聯(lián)合外科手術用于治療切除術后復發(fā)的大腸癌肝轉(zhuǎn)移效果顯著，5年生存率可達35%，能明顯增加患者的治愈機會，此外，射頻消融術聯(lián)合化療也可在一定程度上為晚期肝轉(zhuǎn)移患者提供生存保障，其前期研究結果顯示，接受射頻消融術聯(lián)合術前化療患者的中位生存時間為32個月，而僅接受射頻消融術治療的大腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的中位生存時間僅為25個月，提示聯(lián)合治療具有良好的協(xié)同作用，可有效清除化療后的殘余肝轉(zhuǎn)移病灶，同時在一定程度上延長患者的化療間歇時間，減小長時間化療對患者肝功能的損害，為患者帶來明顯的生存獲益。

四、大腸癌肝轉(zhuǎn)移的粒子植入治療

粒子植入治療屬非手術治療的范疇，目前用于大腸癌肝轉(zhuǎn)移介入治療的粒子主要為碘離子。125I屬于人工合成的碘離子相關同位素，可通過釋放?射線破壞大腸癌細胞的DNA結構，從而有效阻礙癌細胞DNA的合成，達到誘導癌細胞凋亡的發(fā)生［26］。與此同時，125I釋放的?射線還可有效抑制與大腸癌細胞增殖相關蛋白的合成與釋放，并可通過射線對癌細胞中微小水分子的電離作用促進氧自由基和過氧根的產(chǎn)生，由此介導癌細胞凋亡的發(fā)生，對于減少癌細胞的增殖能力具有積極作用［27］。目前臨床上對大腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的125I粒子介入治療多針對不可手術切除的大腸癌肝轉(zhuǎn)移患者進行，患者術后不良反應少見，能有效保證其術后近遠期生存率和中位生存時間，同時明顯降低患者的術后復發(fā)幾率［28］。125I粒子植入治療具有低劑量率、可持續(xù)性和可重復性等優(yōu)點，近距離的放射治療不但能保障病灶區(qū)域的有效粒子濃度，還可明顯減少植入治療對正常細胞及組織的損傷，孫志強等［29］在接入性肝動脈熱化療栓塞聯(lián)合125I粒子植入治療的臨床樣本分析中指出，聯(lián)合125I粒子植入治療能明顯延長大腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的近遠期臨床療效和生存時間，且治療操作安全性高，患者術后肝功能指標水平恢復良好，不良反應少見，為大腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的臨床治療提供了新的思路。

五、大腸癌肝轉(zhuǎn)移的其他治療

個體化治療是在秉承人文關懷，“以患者為中心”的理念指導下提出的新型治療模式，綜合了患者及其家屬在心理、生理、經(jīng)濟以及社會需求等多個方面的要求，戴朝六等［30］在1例結直腸癌同時性肝轉(zhuǎn)移患者的個性化治療中采用了新輔助化療后腹腔鏡下肝轉(zhuǎn)移癌微波消融＋開腹結直腸癌根治性切除術的聯(lián)合序貫治療的方案，患者術后隨訪九個月未見明顯復發(fā)，且微波消融區(qū)壞死組織吸收明顯，無明顯不良炎性反應，療效確切，但其同時提出，個性化治療需綜合考慮大腸癌同時性肝轉(zhuǎn)移切除術是同期進行還是分期進行、切除手術行開腹還是腹腔鏡手術、肝轉(zhuǎn)移病灶是否采用熱頻消融治療以及新輔助化療的藥物選擇和周期、方案制定等，為腫瘤綜合治療理念的臨床應用提供了參考。另外，靶向治療也是大腸癌肝轉(zhuǎn)移治療的熱點之一，針對突變型及野生型大腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的吉非替尼聯(lián)合化療、貝伐單抗聯(lián)合FOLFOX治療、吉非替尼聯(lián)合FOLFERI治療方案等均可在一定程度上幫助改善患者的生活質(zhì)量和生存時間，基因水平的靶向治療還有待進一步的循證研究和臨床論證。大腸癌肝轉(zhuǎn)移的中醫(yī)藥治療不僅可延長患者的生存時間，同時也可明顯改善患者的生活質(zhì)量和治療耐受性，其在大腸癌肝轉(zhuǎn)移臨床治療中的作用越來越受到重視。多學科綜合治療是近年來大腸癌肝轉(zhuǎn)移臨床治療的主要方向之一，外科治療、冷凍治療、射頻消融治療、無水乙醇注射治療、肝動脈栓塞化療、門靜脈栓塞化療、放射治療、激光治療、肝臟灌注治療、免疫治療等不同學科范疇治療手段的綜合應用將為大腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的預后水平提供新的機遇。

手術切除是可切除大腸癌肝轉(zhuǎn)移患者治療的首選方案，對于不可切除大腸癌肝轉(zhuǎn)移、復發(fā)性大腸癌肝轉(zhuǎn)移以及化療后遺漏轉(zhuǎn)移病灶的患者，應根據(jù)患者的實際病灶情況及耐受能力選擇合適有效的臨床干預治療手段，隨著醫(yī)學技術的不斷發(fā)展以及人們對大腸癌肝轉(zhuǎn)移發(fā)病機制研究的不斷深入，新的治療手段將層出不窮，諸多經(jīng)典治療手段和新方法的結合應用將給大腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的治療不斷帶來新的希望。

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Progression of treatments for colorectal liver metastasis

Li Yi, Tai Sheng. Department of Biliary-Pancreatic Surgery, Second Aff i liated Hospital of Harbin Medical University, Harbin 150086, China Corresponding author: Tai Sheng, Email: taisheng1973@gmail.com

Liver is one of the most common organs for colorectal cancer distant metastasis, a correct and effective treatment applied in the regulation of liver metastasis could not only delay of disease progression but also extend the survival time, at the same time providing a better guarantee for the prognosis of patients with quality. Up to now, surgical resection still counts for the fi rst selection for colorectal liver metastasis. With the continuous development of related technologies and the deep insights into this malignant biological behavior, new treatments are able to be practiced constantly, including radiotherapy, cryotherapy, radiofrequency and other approaches. Thus, multidisciplinary synthetic therapy will designate research direction for the treatment of colorectal liver metastasis.

Colorectal cancer; Cancer metastasis; Radiofrequency

2017-01-22）

（本文編輯：楊明）

10.3877/cma.j.issn.2095-3224.2017.03.014

150086 哈爾濱醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院膽胰外科

邰升，Email：taisheng1973@gmail.com

李奕, 邰升.大腸癌肝轉(zhuǎn)移治療進展[J/CD].中華結直腸疾病電子雜志, 2017, 6(3): 238-242.