大腸癌肝轉(zhuǎn)移的相關(guān)因素及手術(shù)治療效果的回顧性分析

于淼 張洪海 賀志堅 葉晉生 高建新 王嘯飛 梁燕凱 路夷平

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大腸癌肝轉(zhuǎn)移的相關(guān)因素及手術(shù)治療效果的回顧性分析

于淼 張洪海 賀志堅 葉晉生 高建新 王嘯飛 梁燕凱 路夷平

目的 探討大腸癌肝轉(zhuǎn)移的相關(guān)因素及手術(shù)治療效果。方法 回顧分析北京中醫(yī)醫(yī)院2010年1月至2015年12月間30例大腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的手術(shù)治療和非手術(shù)治療的效果，并選同期30例大腸癌非肝轉(zhuǎn)移患者為對照，分析影響大腸癌肝轉(zhuǎn)移的危險因素；采用Kaplan-Meier法對大腸癌肝轉(zhuǎn)移患者進行生存分析并繪制生存曲線，采用log rank檢驗對手術(shù)與非手術(shù)治療的生存曲線進行比較。結(jié)果 大腸癌肝轉(zhuǎn)移患者中，腫瘤大于5 cm（X2=4.344，P＜0.05）及發(fā)生脈管癌栓（X2=4.593，P＜0.05）的患者數(shù)量明顯多于非肝轉(zhuǎn)移患者；肝轉(zhuǎn)移患者中，手術(shù)組和保守組中位生存時間分別是（37.200±4.857）月和（20.333±4.722）月，另外log rank檢驗得出：手術(shù)組五年累積生存率明顯高于保守組（P=0.045）。結(jié)論 腫瘤大小、脈管癌栓是大腸癌發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的危險因素，對大腸癌肝轉(zhuǎn)移患者實施手術(shù)治療可提高患者短期生存率。

結(jié)直腸腫瘤； 腫瘤轉(zhuǎn)移； 回顧性分析

近年來隨著生活水平的提高及人口老齡化進程，大腸癌的發(fā)病率逐年上升，大腸癌發(fā)病率在歐洲國家躍居第1～2位，在中國大腸癌已成為高發(fā)病率的腫瘤之一，居第4～6位［1］。肝臟是大腸癌轉(zhuǎn)移最常見的器官，20～34%的結(jié)直腸癌患者存在同時性肝轉(zhuǎn)移，80～90%的患者為不可切除的肝轉(zhuǎn)移，一半以上的患者死后尸檢伴有肝轉(zhuǎn)移［2］，2/3的結(jié)直腸癌病人因為肝臟轉(zhuǎn)移死亡［3］。肝轉(zhuǎn)移患者若不治療，其中位生存期僅5～10個月［4］，可見肝轉(zhuǎn)移治療的有效性直接決定結(jié)直腸癌病人的生存率。首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院腫瘤外科總結(jié)了2010年01至2015年12間大腸癌伴肝轉(zhuǎn)移30例患者進行手術(shù)治療和保守治療的療效。

資料與方法

一、臨床資料

選取2010年01至2015年12間首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院腫瘤外科大腸癌伴肝轉(zhuǎn)移患者30例，其中男性20例，女性10例。年齡43～73歲，平均年齡（59.6±4.5）歲。12例為降結(jié)腸，6例為橫結(jié)腸，10例為升結(jié)腸，2例為直腸。所有患者均在入院時完善結(jié)腸鏡、B超、胸部CT、肝臟增強CT和血清癌胚抗原（carcino embryonie antigen，CEA）檢查診斷為結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移，并排除其他部位轉(zhuǎn)移灶。其中18例轉(zhuǎn)移至肝右葉，12例轉(zhuǎn)移至肝左葉。病灶直徑最大7 cm，最小1 cm。30例患者分為手術(shù)組和保守組，手術(shù)組15例接受肝轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)手術(shù)治療。另外，選北京中醫(yī)醫(yī)院同期大腸癌非肝轉(zhuǎn)移患者30例為對照組（即非肝轉(zhuǎn)移組）。

二、治療方法

根據(jù)患者腫瘤的情況，手術(shù)組15例實施外科手術(shù)治療，針對患者不同的情況選擇一期或者二期手術(shù)治療。肝轉(zhuǎn)移灶數(shù)目少于4個，或多于4個，但是瘤體小且基本位于周邊或局限于半肝附近，肝切除量＜50%，實施一期手術(shù)治療。原發(fā)灶根治性切除后，確保殘留肝臟可以有效代償。對于肝臟多發(fā)轉(zhuǎn)移灶，則行二期治療。初始不能進行肝轉(zhuǎn)移灶切除的患者，則進行積極的轉(zhuǎn)化性化療，將無法切除的肝轉(zhuǎn)移病灶進行轉(zhuǎn)化可切除手術(shù)治療。保守手術(shù)組15例轉(zhuǎn)移灶無法切除的患者進行保守治療，治療手段包括全身化療，肝動脈栓塞或化療栓塞和支持治療，因患者的情況采取不同的方法。

三、統(tǒng)計學(xué)分析

采用統(tǒng)計學(xué)處理軟件SPSS 13.0進行分析，對大腸癌患者治療前的臨床病理特征（如腫瘤大小、腫瘤分化程度、有無脈管癌栓等）進行單因素分析。由于樣本量不大，對肝轉(zhuǎn)移組患者生存率采用Kaplan-Meier法對患者進行生存分析，繪制生存曲線，采用log rank檢驗對兩組生存曲線進行比較，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一、結(jié)腸癌患者發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的因素分析

采用卡方檢驗比較肝轉(zhuǎn)移組與非肝轉(zhuǎn)移組患者的臨床病理特征，結(jié)果顯示：腫瘤大?。╔2=4.344，P＜0.05）、脈管癌栓均是大腸癌發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的危險因素（X2=4.593，P＜0.05），見表1。

表1 結(jié)腸癌患者發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的單因素分析［例（%）］

二、大腸癌肝轉(zhuǎn)移患者治療后五年累積生存率比較

經(jīng)過手術(shù)治療后，手術(shù)組15例患者住院天數(shù)在7～25天，平均天數(shù)是（14.5±3.2）天，無患者死亡，但是術(shù)后2例患者有腹水，對患者采取了綜合治療，癥狀得到了明顯改善并臨床治愈。隨訪截止至2015年12月，手術(shù)組和保守組共計30例，隨訪的30例大結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移患者中，手術(shù)組3例刪失，對照組1例刪失。采用Kaplan-Meier法對患者進行生存分析，結(jié)果表明：手術(shù)組和保守組中位生存時間分別是（37.200±4.857）月和（20.333±4.722）月。另外，根據(jù)患者的存活時間（以月計算）繪制生存曲線，見圖1。采用log rank檢驗對兩組生存曲線進行比較，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.045）。

討 論

肝臟的狀態(tài)是具有豐富的血流、高糖且低氧，且狄氏間隙內(nèi)存在富含營養(yǎng)的濾過液，這些都為轉(zhuǎn)移癌的生長提供了絕佳的環(huán)境。且肝臟與多個臟器毗鄰，接納豐富的淋巴引流，都決定了全身許多惡性腫瘤都最易侵犯和轉(zhuǎn)移至肝臟，其中尤以大腸癌多見［5］。有研究證明癌細胞進入肝臟后將不再參與血循環(huán)，形成腫瘤屏障，不易再發(fā)生肝外轉(zhuǎn)移，除非腫瘤屏障被破壞時，才可能發(fā)生肝外轉(zhuǎn)移，如肺轉(zhuǎn)移［6］。由此可見，手術(shù)完全切除肝轉(zhuǎn)移灶仍是目前能治愈結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的最佳方法，故符合條件的病人均應(yīng)在適當?shù)臅r候接受手術(shù)治療［7］。近年來很多研究都表明，根治性手術(shù)治療可以使患者獲得較長的生存。復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院總結(jié)2000～2010年收治的1 613例結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者，發(fā)現(xiàn)其中530例肝轉(zhuǎn)移灶行手術(shù)切除的病人平均總生存時間達49.8月，5年存活率達到47%，遠高于其他未行手術(shù)切除的病人［8］。Bolton等［9］研究證實成功切除大腸癌肝轉(zhuǎn)移灶后5年生存率可達30～40%。Lochan等［10］研究表明積極手術(shù)切除后，患者的5年生存率接近60%。

圖1 大結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移手術(shù)治療與非手術(shù)治療患者的累積生存曲線

醫(yī)學(xué)的進步日新月異，隨著外科手術(shù)及多學(xué)科綜合治療水平的提高，肝轉(zhuǎn)移癌可切除的概念也在不斷更新著，以往對于肝轉(zhuǎn)移癌可切除的概念認識為：（1）異時性的肝轉(zhuǎn)移；（2）轉(zhuǎn)移灶位于肝臟一側(cè)葉，未侵襲重要血管；（3）轉(zhuǎn)移灶的數(shù)目＜4個；（4）最大腫瘤直徑＜5 cm；（5）腫瘤的切緣＞1 cm；（6）CEA的水平＜100，因此只有小于10%的肝轉(zhuǎn)移病人是可以切除的［11-12］?，F(xiàn)今我們可切除的概念已更新為：（1）肝臟所有轉(zhuǎn)移灶能夠切除；（2）切除后殘余肝體積大于原體積的30%；（3）肝外的轉(zhuǎn)移性病灶可以獲得切除，目前專家共識為，只要保證殘留肝臟能代償，應(yīng)盡可能擴大切除范圍，使20%的病人獲得了手術(shù)機會［13］。

結(jié)直腸癌確診時發(fā)現(xiàn)的或結(jié)直腸癌原發(fā)灶根治性切除術(shù)后6個月內(nèi)發(fā)生的肝轉(zhuǎn)移為同時性肝轉(zhuǎn)移。結(jié)直腸癌根治術(shù)6個月后發(fā)生的肝轉(zhuǎn)移為異時性肝轉(zhuǎn)移。約10.25～25%的患者初診時已有同時性肝轉(zhuǎn)移，此后20～25%的患者發(fā)生異時性肝轉(zhuǎn)移［14-15］。對同時性肝轉(zhuǎn)移患者，外科醫(yī)生往往面臨下面的選擇：同期切除，還是分期切除？2015年衛(wèi)計委及中華醫(yī)學(xué)會腫瘤學(xué)分會出版的《結(jié)直腸癌診療規(guī)范》中寫明：如果肝轉(zhuǎn)移灶小、且多位于周邊或局限于半肝，肝切除量＜50%，肝門部淋巴結(jié)、腹腔或其他遠處轉(zhuǎn)移均可手術(shù)切除，則建議結(jié)直腸癌原發(fā)灶和肝轉(zhuǎn)移灶同步切除［16］。有研究表明，同期手術(shù)切除是安全的，且與分期手術(shù)切除轉(zhuǎn)移灶比較，同期手術(shù)組3、5年生存率明顯高于分期手術(shù)組（均P＜0.05），可延長患者生存時間［17］?？紤]這主要是因為同期切除免除了二次手術(shù)的痛苦，相應(yīng)的減少了術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生幾率。而分期切除的生存益處取決于腫瘤的生物學(xué)行為，但手術(shù)并發(fā)癥和死亡率較高，但其可使隱匿性的肝轉(zhuǎn)移病灶更加明顯，減少了同期切除的術(shù)后復(fù)發(fā)率［7］。但是也有報道認為，對于肝轉(zhuǎn)移癌數(shù)目3個以上及最大徑＞5 cm的患者，一期手術(shù)組的并發(fā)癥明顯高于分期手術(shù)組，1、3年生存率也低于分期手術(shù)組，所以對于肝轉(zhuǎn)移癌數(shù)目3個以上及最大徑＞5 cm的患者，一期手術(shù)仍應(yīng)慎重［18］。另外關(guān)于手術(shù)切緣狀態(tài)與患者生存之間的關(guān)系仍有爭議。有研究納入經(jīng)過術(shù)前化療后接受肝切除術(shù)的患者378例，對比陰性與陽性切緣，陰性切緣生存獲益更顯著［19］。Angelsen等［20］人的研究也證實了，陰性切緣其3年及5年生存率明顯優(yōu)于陽性切緣。因此我們可以認為陰性切緣仍為患者生存的重要決定性因素并應(yīng)視為手術(shù)治療的首要目標。但Yoshihiro等［21］則研究了對于大腸癌同時伴有肝及肺轉(zhuǎn)移時，肝病灶切除肺病灶未行切除組的三年生存率明顯優(yōu)于肝病灶未切除而肺病灶切除組，這個研究則很好的證明了對于同時性的肺轉(zhuǎn)移，非R0的切除也是有意義的，并不是所有的非R0切除都不能生存獲益。另外對于術(shù)后復(fù)發(fā)的再切除問題，數(shù)據(jù)顯示60～70%的切除術(shù)后患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)的臟器仍然是肝臟多見。隨著早期探測技術(shù)的發(fā)展、新的化療藥物的應(yīng)用和肝切除技術(shù)的進步，重復(fù)的肝切除術(shù)病例數(shù)在不斷地增加。有學(xué)者對64例肝復(fù)發(fā)患者進行了83次數(shù)的重復(fù)肝切除證實沒有手術(shù)的并發(fā)癥、死亡率和手術(shù)出血的增加，5年總生存率和無瘤生存率分別為41%和26%［22］。另外隨著外科手術(shù)技術(shù)不斷進步，聯(lián)合肝臟離斷和門靜脈結(jié)扎的二步肝切除術(shù)（associating liver partitioning and portal vein occlusion for staged hepatectomy，ALPPS）這種全新的手術(shù)方式應(yīng)運而生，為過去因余肝體積不足無根治性手術(shù)切除機會的患者帶來了曙光。ALPPS的優(yōu)勢在于短時期內(nèi)可使肝臟迅速增生，平均9～14天增生61～93%，使95～100%的患者獲得二期切除的機會，RO手術(shù)根治率達86～100%［23］，目前全球已有超過300例的正式病例報道，但ALPPS作為一種全新的手術(shù)方式，由于實施時間較短，早期因技術(shù)不成熟，其圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率較高，但隨著認識及技術(shù)的不斷提高，該手術(shù)在技術(shù)成熟的肝外科中心是完全可以安全實施的［24］。對于大腸癌肝轉(zhuǎn)移病例，尚缺乏長期預(yù)后的數(shù)據(jù)，但我們可以看到醫(yī)學(xué)的不斷進步為患者帶來治愈疾病的希望。

綜上所述，對于大腸癌肝轉(zhuǎn)移患者，只要條件允許，就應(yīng)積極地設(shè)法切除，這對提高大腸癌患者的生存率及改善預(yù)后有極其重要的意義。

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A retrospective analysis of the related factors and effect of surgical treatment for colorectal cancer patients with liver metastasis

Yu Miao, Zhang Honghai, He Zhijian, Ye Jinsheng, Gao Jianxin, Xiao Xiaofei, Liang Yankai, Lu Yiping. Department of Surgical Oncology, Beijing Traditional Chinese Medicine Hospital Aff i liated to Capital Medical University, Beijing 100010, China

Lu Yiping, Email: 15210712026@163.com

Objective To explore the related factors and the effect of surgical treatment for colorectal cancer patients with liver metastasis. Methods Retrospective analysis the surgical and non-surgical treatment for 30 cases of patients with colorectal liver metastases from January 2010 to December 2015, and chose the colorectal cancer patients without liver metastases at the same period as the control group, and then, analysis the risk factors of colorectal liver metastases. To use the Kaplan-Meier method to analyze the accumulation survival rate for colorectal cancer patients with liver metastasis and to draw the cumulative survival curve, thus, to compare the cumulative survival curve of surgical and non-surgical treatment through the log rank test. Results The number of patients whose tumor size were greater than 5 cm and suffered with vascular tumor emboli among colorectal cancer patients with liver metastasis were more than colorectal cancer patients without liver metastasis (X2=4.344, X2=4.593, all P＜0.05). Among these patients with liver metastasis, the median survival time of surgical group and conservative group were (7.200±4.857) months and (20.333±4.722) months respectively. And the log rank test showed that the 5-year cumulative survival rate of the surgical groups was signif i cantly higher than that of the conservative group (P=0.045). Conclusion Tumor size and vascular tumor emboli are the risk factors for colorectal cancer patients with liver metastases, and the therapy of surgical treatment can improve the short-term survival rate for them.

Colorectal neoplasms; Neoplasm metastasis; Retrospective analysis

2016-05-09）

（本文編輯：楊明）

10.3877/cma.j.issn.2095-3224.2017.03.016

100010 北京，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院腫瘤外科

路夷平，Email：15210712026@163.com

于淼, 張洪海, 賀志堅, 等.大腸癌肝轉(zhuǎn)移手術(shù)治療與非手術(shù)治療的回顧性分析[J/CD].中華結(jié)直腸疾病電子雜志, 2017, 6(3): 249-252.