骨形態(tài)發(fā)生蛋白 2 在腰椎融合術(shù)中應(yīng)用的效果與并發(fā)癥

禹名卉 趙彥濤 衷鴻賓 王福利 韓麗偉 張改巾 錢隆

骨形態(tài)發(fā)生蛋白 2 在腰椎融合術(shù)中應(yīng)用的效果與并發(fā)癥

禹名卉 趙彥濤 衷鴻賓 王福利 韓麗偉 張改巾 錢隆

腰椎；脊柱融合術(shù)；手術(shù)中并發(fā)癥；骨折愈合；骨形態(tài)發(fā)生蛋白 2

骨形態(tài)發(fā)生蛋白 ( bone morphogenetic protein，BMP )是由骨基質(zhì)分泌的一種疏水性非膠原蛋白，屬于轉(zhuǎn)化生長因子-β ( TGF-β ) 超家族成員[1-3]。是美國 Marshall R. Urist教授于 1965 年發(fā)現(xiàn)的，Urist 將脫鈣骨基質(zhì) ( decalcified bone matrix，DBM ) 置于動物肌肉袋中誘導(dǎo)異位骨形成。其屬于 BMP 家族，其中 BMP-2，4 和 7 的生物活性最高，成骨活性最強[4-6]?，F(xiàn)已證實 BMP 是一種酸性多肽[7-8]，它能夠誘導(dǎo)動物或人體間充質(zhì)細胞分化為骨、軟骨、韌帶、肌腱和神經(jīng)組織[6,9]。其中 BMP-2 是目前研究最廣泛[10]，成骨作用較為確切的一種。在體和離體實驗都證明 BMP-2 有促進成骨細胞分化和誘導(dǎo)體外成骨的能力[11]。BMP 還具有治療大塊骨缺損及骨不連的功能[12]，其成骨活性在許多實驗中已被充分證實[13]。并且已有大量實驗將 BMP-2 基因轉(zhuǎn)導(dǎo)的間充質(zhì)干細胞和成骨細胞應(yīng)用于修復(fù)骨缺損[14-15]，以及骨再生中[16]。臨床上已經(jīng)將其應(yīng)用于治療臨界骨缺損中，并取得了一定的療效[17-18]。實驗研究表明，細胞因子參與骨及軟骨的形成，其中骨形態(tài)發(fā)生蛋白是骨組織形成過程中最關(guān)鍵的調(diào)節(jié)因子。在骨愈合過程中，BMP-2 對骨量、骨的發(fā)生和重建具有多向調(diào)節(jié)作用，能夠影響細胞的增殖、分化和細胞外基質(zhì)的合成[19]。雖然 BMP-2 在臨床上已廣泛應(yīng)用，但其術(shù)后的評價結(jié)果卻不一樣，部分研究提示其安全可靠[20]，但多種并發(fā)癥的產(chǎn)生也逐漸引起學(xué)者的廣泛關(guān)注。

一、應(yīng)用 BMP-2 產(chǎn)生的效果

1. 與自體骨比較：自體骨移植具有良好的組織相容性、骨傳導(dǎo)性、骨誘導(dǎo)性和無免疫原性[21]，在臨床應(yīng)用較為廣泛，被視為金標準值骨材料[22]。但其來源有限，難以滿足手術(shù)中需要大量移植骨的需要[23]，手術(shù)過程中易發(fā)生失血量過多、傷口感染等不良事件。術(shù)后取骨部位難免產(chǎn)生長期疼痛、傷口難愈合、住院時間長等，影響患者的生存質(zhì)量[24]。尤其對于老年人而言，身體機能及代謝水平下降，更容易造成傷口不愈合等長期不良影響。因此，人們?nèi)找嬷匾暺涮娲返难芯縖25]。

2. 與同種異體骨比較：同種異體骨主要來源于尸體組織，包括冷凍干燥骨、新鮮冷凍骨、 DBM 等。其優(yōu)點為價格低廉且容易獲得。異體骨與自體骨彈性相當，形狀易控制，但骨誘導(dǎo)及與自體骨相容性較差，同時具有傳播疾病及產(chǎn)生免疫排斥反應(yīng)的風險[26-27]，術(shù)后須預(yù)防性應(yīng)用抗生素[28]。其單獨使用時形成假關(guān)節(jié)的風險率很高[29]。

3. 應(yīng)用 BMP-2 的優(yōu)點：2002 年美國食品藥品監(jiān)督管理局 ( FDA ) 允許重組人類骨形態(tài)發(fā)生蛋白 ( rhBMP ) 應(yīng)用于前路腰椎融合術(shù)中[30]。經(jīng)研究顯示，腰椎融合術(shù)中應(yīng)用BMP-2 顯著縮短了融合時間，提高了融合率[31]。

并且可減少斷釘、斷棒及臨近椎體退變等并發(fā)癥的發(fā)生[32]。Bodalia 等[33]分別采用隨機對照試驗對 BMP 與自體骨移植兩種手術(shù)方法的術(shù)后腰椎融合時間進行比較，其結(jié)果為采用 BMP 手術(shù)方法與自體骨移植手術(shù)方法術(shù)后融合時間的天數(shù)分別為 ( 218，270 )、( 365，730 )、( 180，274 )，可見應(yīng)用 BMP 組術(shù)后融合時間較未應(yīng)用組明顯縮短，進行單因素方差分析或 t 檢驗結(jié)果均具有統(tǒng)計學(xué)意義。Morishita 和 Keibl 等[34-35]研究證實 BMP-2 可誘導(dǎo)骨質(zhì)形成，明顯促進骨折愈合。Lee 等[36]報道在 64 歲以上人群中的后路植骨融合內(nèi)固定中應(yīng)用 BMP-2 結(jié)合同種異體移植物能獲得令人滿意的融合率以及良好的融合效果。同時可避免自體髂骨移植所造成的供區(qū)并發(fā)癥反應(yīng)以及同種異體骨移植帶來的免疫排斥反應(yīng)。

二、應(yīng)用 BMP 產(chǎn)生的并發(fā)癥

雖然 BMP-2 可以促進成骨細胞分化誘導(dǎo)成骨，縮短融合時間，提高融合率等優(yōu)點，但也有文獻報道將其應(yīng)用于脊柱融合臨床手術(shù)中會導(dǎo)致一系列不良反應(yīng)的發(fā)生，如異位成骨、軟組織血腫、炎癥反應(yīng)等[37]?，F(xiàn)就其產(chǎn)生的并發(fā)癥綜述如下。

1. 逆行性射精：逆行性射精是進行前路腰椎融合手術(shù)的男性患者中發(fā)生的最常見的并發(fā)癥之一。Carragee 等[38]在 2011 年報道使用 BMP-2 組患者術(shù)后逆行性射精的發(fā)生率 4 或 5 倍高于其對照組。Comer 等[39]報道在經(jīng)腰椎前路融合術(shù)的男性受試者中使用 BMP-2 組和未使用組逆行性射精的發(fā)生率 BMP-2 組 6.3% 的患者發(fā)生逆行性射精，對照組為 0.9%；BMP-2 組尿潴留發(fā)生率為 9.7% 對照組為 4.6%。他們還發(fā)現(xiàn)前列腺肥大的患者使用 BMP-2 會增加逆行性射精發(fā)生的風險。產(chǎn)生這種情況一般是由于手術(shù)過程中的機械損傷，且腹腔鏡手術(shù)本身的操作技術(shù)已被證明能增加逆行性射精的風險，或是由于手術(shù)過程中藥物的擴散導(dǎo)致腹部自主神經(jīng)叢受到傷害。應(yīng)用 BMP-2 同時也會產(chǎn)生其它泌尿系統(tǒng)疾病，如尿潴留和其它前列腺疾病等，這些都是因為類似的神經(jīng)刺激而導(dǎo)致膀胱括約肌的損傷造成。

2. 異位骨形成：在腰椎手術(shù)中使用 rhBMP-2 導(dǎo)致異位骨形成是一個被顯著關(guān)注的問題。已有幾項研究證明在后路腰椎間融合術(shù)與經(jīng)孔椎體間融合術(shù)中使用 BMP 導(dǎo)致新骨的形成率較高，但并沒有報告異位骨形成后的相關(guān)臨床癥狀。Rihn 等[40]曾報道，在椎間融合手術(shù)中使用 rhBMP-2 組與未使用 rhBMP-2 組異位成骨發(fā)生率分別為 20.8% 和 8.3%，有研究顯示其機制可能是由于側(cè)環(huán)纖維切開術(shù)穿刺進入腰椎管形成終板流血，進而形成了連接骨祖細胞和 rhBMP-2 細胞的通道導(dǎo)致的。盡管還沒有正式的研究支持這一觀點，但是遠離側(cè)纖維環(huán)在椎間前1 / 3 放置 rhBMP-2 海綿是導(dǎo)致椎管內(nèi)異位成骨的風險化最小的方法[40]。Boraiah 等[41]研究發(fā)現(xiàn)在脛骨骨折軟骨下骨缺損使用 BMP-2 植骨會出現(xiàn)明顯的異位骨化，發(fā)生率為 58.5%，顯著高于對照組的 4.3%，40% 的患者需再手術(shù)清除異位骨，所以在關(guān)節(jié)周圍使用 BMP 形成異位骨化的風險較大，并且增加了再手術(shù)率。

3. 術(shù)后神經(jīng)根炎：術(shù)后神經(jīng)根炎是在融合術(shù)中使用 rhBMP-2 經(jīng)常被提及到的并發(fā)癥之一。Tannoury 等[42]在一項回顧性研究中注意到經(jīng)椎間孔腰椎融合術(shù)中使用rhBMP-2 顯著增加術(shù)后神經(jīng)根炎發(fā)生的風險，該研究中使用 rhBMP-2 組 39 例中有 9 例發(fā)生術(shù)后神經(jīng)根炎，自體髂骨移植組 29 例中僅有 1 例發(fā)生術(shù)后神經(jīng)根炎。Mindea 等[43]研究提示經(jīng)椎間孔融合術(shù)的微創(chuàng)手術(shù)中有 11.4% 的患者會發(fā)生 BMP 相關(guān)的術(shù)后神經(jīng)根炎。有研究表明該種并發(fā)癥的產(chǎn)生是由于 BMP 相關(guān)的炎癥反應(yīng)或神經(jīng)根和椎間孔附近的異位骨形成導(dǎo)致的[40]。Rihn 等[40]通過實驗研究報道使用水凝膠密封劑能顯著降低術(shù)后神經(jīng)根炎的發(fā)生率。理論上，密封是通過經(jīng)孔椎體間融合術(shù)對暴露于神經(jīng)根及硬膜叢的 BMP 進行保護。但由于密封膠的吸水性，應(yīng)用后可導(dǎo)致其膨脹，會產(chǎn)生神經(jīng)壓縮而造成神經(jīng)功能的損傷甚至神經(jīng)根炎的發(fā)生，其相應(yīng)臨床結(jié)果的發(fā)生還需大量實驗及長期隨訪觀察進行證實。

4. 骨溶解和沉降：Vaidya、Klimo 等[44-45]采用隨機對照研究方法發(fā)現(xiàn)重組人類骨形態(tài)發(fā)生蛋白組的患者通過X 線以及 CT 檢查術(shù)后早期移植物周圍開始出現(xiàn)椎體骨溶解或者終板吸收、移植物沉降、移植物移位等問題，該現(xiàn)象在所有使用 rhBMP 組的患者中均有出現(xiàn)。Ritting 等[46]報道了 BMP-2 應(yīng)用在兒童上肢骨折中出現(xiàn)了過度炎癥反應(yīng)和骨吸收，導(dǎo)致傷口不愈合、骨折不愈合及內(nèi)固定斷裂的現(xiàn)象。美國食品藥品監(jiān)督管理局指出腰椎融合手術(shù)中使用 BMP-2 組與未使用的對照組發(fā)生骨沉降率分別為 2.4%和 1.4%[30]。

5. 血腫形成：在頸椎前路融合手術(shù)中使用 rhBMP-2導(dǎo)致頸部軟組織血腫的形成是一種很普遍的現(xiàn)象，由此可造成患者術(shù)后吞咽困難或呼吸困難。Smucker 等[47]研究表明，rhBMP-2 應(yīng)用于頸椎前路手術(shù)后患者中 27.5% 有腫脹的并發(fā)癥發(fā)生，在對照組只有 3.6%。近年來也有研究報道腰椎融合中使用 rhBMP-2 也會導(dǎo)致血腫的形成，在腰椎融合中形成血腫是罕見的，造成軟組織腫脹的原因仍不明，可能是由于 rhBMP-2 的使用導(dǎo)致手術(shù)部位繼發(fā)細菌感染產(chǎn)生炎癥反應(yīng)進而導(dǎo)致血腫的形成，或是由于手術(shù)過程中應(yīng)用了高劑量 ( 劑量高于 12 mg ) 的 rhBMP-2 導(dǎo)致術(shù)后皮下積液形成侵襲性感染而導(dǎo)致血腫的形成[48]。

6. 致癌性：研究報道 BMP-2 的致癌性已被懷疑。Faundez 等[30]對 463 例 ( 其中使用 BMP-2 是實驗組患者 239 例，對照組患者 224 例 ) 患者進行 1 年隨訪研究發(fā)現(xiàn)，癌癥的發(fā)生率在實驗組與對照組的相對危險度為3.45。95% 可信區(qū)間為 ( 1.98～6.00 )，但其顯著性較低，且各種惡性腫瘤的發(fā)生率并沒有明顯差異。亦有學(xué)者研究提示應(yīng)用 rhBMP 組的良性腫瘤的發(fā)病率明顯高于非 rhBMP組，主要是子宮、神經(jīng)系統(tǒng)、肝血管瘤、淋巴管瘤[49]。BMP-2 屬于轉(zhuǎn)化因子-β ( TGF-β ) 超家族成員，TGF-β 在腫瘤發(fā)生后期可促進腫瘤的發(fā)展[50]，所以 BMP-2 的致癌性的推測可能與上述因素有關(guān)，由于 BMP-2 有潛在的促進血管新生和誘導(dǎo)細胞分化的作用，故禁用于局部腫瘤患者中[51]。其致癌性的爭議有待進一步實驗或臨床研究進行驗證。

綜上所述，BMP 應(yīng)用于腰椎融合具有提高融合率，縮短融合時間等優(yōu)點，但也會導(dǎo)致許多不良事件發(fā)生的風險增加，大部分學(xué)者對 BMP 應(yīng)用的擔憂主要包括椎體炎癥、異位骨化及是否符合經(jīng)濟要求[52]。這些與治療過程中使用者未遵循美國食品藥品監(jiān)督管理局指定的 BMP-2 濃度劑量使用標準、手術(shù)適應(yīng)證和手術(shù)方法有關(guān)。但其并發(fā)癥的產(chǎn)生及原因仍需大量實驗研究以及長期觀察進一步證實。盡管使用 BMP-2 會增加不良事件發(fā)生的風險，但其在促進骨融合的過程中顯著縮短了融合時間。在今后的研究應(yīng)用中，可以對其揚長避短，通過研究使用濃度得出劑量，從而給出恰當標準，以實現(xiàn)其使用價值，提高患者滿意度。

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( 本文編輯：裴艷宏 )

Literature review and effect of application of bone morphogenetic protein-2 in the lumbar spine fusion surgery and complications

YU Ming-hui, ZHAO Yan-tao, ZHONG Hong-bin, WANG Fu-li, HAN Li-wei, ZHANG Gai-jin,QIAN Long. Jinzhou Medlcal University, Liaoning, 121000, China

WANG Fu-li, Email: wangfuli@126.com

ObjectiveTo summarize the effects and complications of bone morphogenetic protein-2 ( BMP-2 ) used in lumbar fusion surgery. Methods CNKI, Embase and Pubmed databases were searched for articles on BMP-2 application by a computer with key words “BMP-2”, “l(fā)umbar fusion”, “complications” and “bone healing”. Eligible articles published during the recent 10 years were enrolled. Results Bone morphogenetic protein could promote the rate of bone fusion and shorten integration time, and there were potential applications in the field to promote bone fusion, but studies had shown that using BMP-2 in lumbar fusion process can also lead to adverse results and complications. Conclusions Although BMP-2 can substitute for autologous bone and allograft transplantation, reduce the damage and immune rejection in other parts of the body, but the surgical method and its quantity of application and postoperative adverse outcomes require further studies .

Lumbar vertebrae; Spinal fusion; Intraoperative complications; Fracture healing; BMP-2

10.3969/j.issn.2095-252X.2017.03.014

R681.5, R687.3

國家自然科學(xué)基金 ( 81201380 )；軍事醫(yī)學(xué)項目 ( 13CXZ028，AWS14C007 )；北京市自然科學(xué)基金 ( 7152144 )；北京市科技新星 ( Z1511000003150134 )；臨床部項目 ( 2014ZD001 )

121000 遼寧，錦州醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院 ( 禹名卉 )；100048 北京，解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院、北京市骨科植入醫(yī)療器械工程技術(shù)研究中心 ( 趙彥濤、衷鴻賓、王福利、韓麗偉、張改巾、錢隆 )

王福利，Email: wangfuli@126.com

2016-06-15 )