治療心力衰竭藥物研究進展

李媛

·綜述·

治療心力衰竭藥物研究進展

李媛

心力衰竭是指由于心臟結(jié)構(gòu)或功能異常導致的射血能力受損，是心臟疾病的終末期階段，具有預后差、死亡率高的特點［1］。隨著對心力衰竭病理生理機制研究的不斷深入，其治療已從傳統(tǒng)的減少水鈉潴留、改善血流動力學、擴張血管發(fā)展為針對神經(jīng)-內(nèi)分泌異常激活的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）類藥物、受體阻滯劑和ACEI類藥物為基礎的標準治療［2］。目前上述3類藥物已經(jīng)被國內(nèi)外相關(guān)指南列為了標準治療方案，可有效降低心力衰竭的死亡率。近年來，關(guān)于心力衰竭的治療取得了進一步發(fā)展，更多的抗心力衰竭藥物被應用于臨床，這些藥物具有不同的作用機制和廣闊的發(fā)展前景，本研究就治療心力衰竭的藥物研究進展進行綜述。

一、重組人腦利鈉肽（rhBNP）

rhBNP也被稱為B型鈉尿肽（BNP），最早是從豬腦中提取出來的一種利鈉肽，目前臨床應用的BNP均為DNA技術(shù)合成，2001年美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準BNP上市，目前主要用于治療急性心力衰竭，2005年歐洲心臟病學會將之納入慢性充血性心力衰竭（CHF）的治療指南，同年10月我國自主生產(chǎn)的BNP類藥物凍干重組人腦利鈉肽上市［3］。目前關(guān)于BNP的應用已從急性心力衰竭的治療逐漸拓展至原發(fā)性高血壓、慢性心功能不全、急性冠狀動脈綜合征等疾病的治療［4-5］。

1.藥理作用：BNP與內(nèi)源性多肽具有相同的空間結(jié)構(gòu)和氨基酸序列，基本作用機制相同。BNP主要由心室合成并分泌，分泌水平與心室壓力呈正相關(guān)，其能夠擴張全身血管，降低肺血管阻力，從而減少心臟負荷，具有利尿作用，可減少水鈉潴留，且對于鉀離子和鈣離子通道并無明顯影響。同時BNP也是一種腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)拮抗劑，能夠特異性拮抗交感神經(jīng)活性及相關(guān)活性物質(zhì)，有效抑制纖維母細胞增生，逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)，當心肌細胞受損時BNP分泌水平增高，從而代償性保護心肌細胞［6］。與傳統(tǒng)多巴胺等藥物相比，BNP并不會增加心肌耗氧量，因此不會引起心律失常。

2.安全性：目前臨床報道中BNP的主要不良反應為低血壓，部分患者會出現(xiàn)頭暈、頭痛、惡心嘔吐、血肌酐水平升高等。一項多中心臨床試驗表明，BNP能夠顯著改善急性心力衰竭患者的血流動力學及呼吸困難癥狀，其安全性與硝酸甘油相似［7］。

二、左西孟旦（LEV）

LEV是一種具有較高肌鈣蛋白親和力的強心劑，目前臨床主要用于治療各類急性心力衰竭，包括利尿劑、ACEI類藥物或洋地黃類藥物療效不佳的患者。

1.藥理作用：LEV屬于鈣通道增敏劑，經(jīng)代謝后可得到一種左旋化合物，具有較強鈣增敏作用，屬于新型正性肌力藥物，同時還具有抑制細胞凋亡、抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用，可改善心功能不全患者的神經(jīng)激素異常現(xiàn)象，因此相對于其他正性肌力藥物其臨床療效更佳［8］。LEV能夠通過與心肌細胞上氨基酸結(jié)合來提高Tnc-Ca結(jié)合物的穩(wěn)定性，從而增強心肌收縮力，呈現(xiàn)一定鈣濃度依賴性，收縮期作用最強，舒張期最弱，在增強心肌收縮能力的同時不會影響心臟舒張功能。LEV不會改變細胞鈣濃度，因此不會造成心律失常發(fā)生，也不會引起心肌耗氧量增加，這是其有別于其他正性肌力藥物的最重要原因。LEV可促進ATP敏感型鉀通道開放，能夠引起血管擴張，降低血管阻力，也是LEV治療心力衰竭的重要機制［9］。

2.安全性：LEV的耐受性較好，目前臨床尚未見嚴重不良反應報道，由于其具有良好的血管擴張作用，因此會引起頭痛和低血壓等不良反應。部分患者可見低血鉀、失眠、心動過速或血紅蛋白下降，在應用LEV時應避免動脈壓急劇下降而引發(fā)心肌缺血［10］。

三、伊伐布雷定（IVB）

IVB屬于竇房結(jié)If電流特異性抑制劑，能夠降低竇性心律患者心率，同時不會影響正常心肌收縮功能和房室傳導，因此可用于不能耐受受體阻滯劑的慢性心力衰竭或心絞痛患者的治療。

1.藥理作用：IVB是首個降低心率的藥物，具有劑量依賴性，可延長4期除極間期，從而減慢心率。與傳統(tǒng)β受體阻滯劑相比，對于心肌收縮、房室傳導和心室復極并無明顯影響，同時也不會影響機體糖、脂代謝。相關(guān)研究表明，在常規(guī)治療基礎上加用IVB能夠有效降低心力衰竭患者的死亡率［11］。一項多中心研究表明，心率高于70次/min的重度心力衰竭患者應用IVB后將死亡率降低了18%，同時還減少了26%因心力衰竭加重而引起的住院患者［12］。2012年歐洲心臟病學會（ESC）心力衰竭指南中將IVB作為不能耐受受體阻滯劑或心率控制不佳心力衰竭患者的推薦用藥。

2.安全性：心力衰竭的最主要不良反應為視覺影響，包括視覺干擾、視物模糊、幻視等。一項研究表明采用IVB治療的患者中14.5%會出現(xiàn)光幻癥，但絕大多數(shù)病癥較輕，超過80%患者在治療期間就能恢復，僅不足1%患者因為光幻癥影響而停藥，其不良反應與用藥劑量明顯相關(guān)［13］。IVB并不能通過血腦屏障，因此不會影響患者中樞神經(jīng)功能，這說明不良反應均是可逆的。其他不良反應還包括頭昏、心悸、惡心、室性期外收縮、呼吸困難等。

四、托伐普坦

托伐普坦屬于選擇性抗利尿激素V2受體拮抗劑，目前其是唯一批準治療低鈉血癥的藥物，多用于高容或等容性低鈉血癥伴心力衰竭的治療，也有用于肝硬化或抗利尿激素分泌異常等疾病治療的報道。

1.藥理作用：托伐普坦的作用是天然精氨酸抗利尿激素的2倍以上，能夠有效升高血漿中鈉離子水平，加速水分排出。進入機體后托伐普坦能夠通過拮抗V2受體抑制抗利尿激素的分泌，從而降低尿液滲透壓，升高血鈉濃度［14］。托伐普坦可加強利尿劑的作用，因此可輔助用于心力衰竭的治療，在減少體液蓄積的同時不會影響患者的腎臟功能，同時也可避免應用利尿劑而產(chǎn)生的電解質(zhì)紊亂。

2.安全性：目前臨床報道托伐普坦的主要不良反應包括口干、便秘、尿頻、血糖升高、厭食等。2012年英國英國藥品和健康產(chǎn)品管理局（MHRA）指出，托伐普坦可能導致血鈉快速升高并引發(fā)嚴重神經(jīng)癥狀。同年托伐普坦使用說明書也進行了相關(guān)內(nèi)容的更新，指出血鈉水平＜120 mmol/L或有滲透性脫髓鞘綜合征風險的患者在應用該藥物時應密切監(jiān)測血鈉水平，且不推薦聯(lián)合應用其他導致血鈉升高的藥物［15］。

五、其他藥物

1.他汀類藥物：他汀類藥物具有抑制膽固醇合成、降低低密度脂蛋白膽固醇等作用，同時還具有抗炎、穩(wěn)定斑塊、改善血管內(nèi)皮功能、延緩動脈粥樣硬化進展等作用，目前已廣泛應用于各種心血管疾病的治療中。近年來研究發(fā)現(xiàn)，應用他汀類藥物能夠有效降低冠心病患者發(fā)展為心力衰竭的概率，其作用機制包括［16-18］：（1）能夠降低 TNF-α、IL-1等炎性因子水平，減少炎癥作用對血管內(nèi)皮損傷；促進一氧化氮合成，改善血管內(nèi)皮功能；（2）阻斷RAS和血管緊張素Ⅱ受體的表達，調(diào)節(jié)心臟自主神經(jīng)功能，并起到抗氧化的作用；（3）抑制心肌細胞凋亡，促進血管生成，逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)，改善心肌循環(huán)。目前關(guān)于他汀類藥物用于治療早期心力衰竭的報道較多，但對于他汀類藥物用于重度慢性心力衰竭的治療仍存在爭議。

2.中藥治療心力衰竭：2013年美國心臟病學學院心血管介入雜志刊發(fā)了一篇關(guān)于傳統(tǒng)醫(yī)藥的科研論文，該研究結(jié)果表明芪藶強心膠囊用于心力衰竭患者的治療可有效降低血清N末端腦鈉肽前體水平，同時改善患者心臟功能和心力衰竭引起的心悸、氣短、下肢水腫等癥狀，降低了復合終點事件的發(fā)生率［19］。此外，國內(nèi)關(guān)于中醫(yī)藥治療心衰的報道較多，無論是成藥還是湯劑均可一定程度上改善心力衰竭患者的臨床癥狀，增強心臟功能，但由于中醫(yī)藥缺乏統(tǒng)一的診治標準，尚無法進行統(tǒng)一評價。

綜上所述，心力衰竭是多種心血管疾病的終末期階段，病情較復雜，其的治療一直是世界性醫(yī)療難題。近年來，隨著多種新藥和新技術(shù)不斷問世，心力衰竭的治療也有了更多選擇，相信隨著研究的進一步深入，治療心力衰竭的藥物會有更廣闊的前景。

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10.3877/cma.j.issn.2095-6568.2017.01.015

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