不明原發(fā)灶骨轉(zhuǎn)移癌的診療進(jìn)展

王達(dá) 胡勁博 劉玉杰 何韶輝 龔海熠 張浩 肖建如

不明原發(fā)灶骨轉(zhuǎn)移癌的診療進(jìn)展

王達(dá) 胡勁博 劉玉杰 何韶輝 龔海熠 張浩 肖建如

骨腫瘤；腫瘤轉(zhuǎn)移；腫瘤，未知原發(fā)灶；診斷；臨床方案；綜述

不明原發(fā)灶轉(zhuǎn)移癌 ( cancer of unknown primary，CUP )是一類獨(dú)立的轉(zhuǎn)移性腫瘤的統(tǒng)稱，組織學(xué)確診為轉(zhuǎn)移癌但檢查后不能明確其原發(fā)解剖部位，約占人類所有新發(fā)癌癥的 3%～5%，是人類第 7～8 位常見的惡性腫瘤，也是第4 位常見的致死性癌癥[1-3]。骨是 CUP 的第 3 好發(fā)部位，不明原發(fā)灶骨轉(zhuǎn)移癌 ( bone metastases from cancer of unknown primary，BMCUP ) 是 CUP 中一種整體預(yù)后很差的類型，明確腫瘤的原發(fā)部位，有助于臨床醫(yī)生制訂針對(duì)性的治療方案，從而延長(zhǎng)患者生存期和改善生活質(zhì)量[4-6]。目前，臨床用于 BMCUP 的診斷方法主要有臨床評(píng)估、影像學(xué)檢查和組織病理學(xué)檢查[2-3]。近年來(lái)，分子生物學(xué)和基因組學(xué)的飛速發(fā)展和臨床運(yùn)用，為 BMCUP 患者的診斷和治療帶來(lái)機(jī)遇。筆者通過將“骨轉(zhuǎn)移 ( bone metastases )”、“不明原發(fā)灶轉(zhuǎn)移癌 ( cancer of unknown primary )”、“免疫組化”“分子診斷”“靶向治療”等作為關(guān)鍵詞，計(jì)算機(jī)檢索數(shù)據(jù)庫(kù) Pubmed、EMBASE、Web of Science、中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)，重點(diǎn)回顧近 5 年來(lái)關(guān)于 BMCUP 的診斷和治療進(jìn)展?，F(xiàn)報(bào)告如下。

一、流行病學(xué)概況

BMCUP 是一類活檢證實(shí)為骨轉(zhuǎn)移癌但經(jīng)詳細(xì)的病史、體格檢查和相關(guān)實(shí)驗(yàn)檢查后不能明確其原發(fā)解剖部位的異質(zhì)性腫瘤[2-3]。BMCUP 約占 CUP 的 10%，后者常見于成年人，中位好發(fā)年齡是 65～90 歲，男性稍多于女性[5,7]。脊柱是 BMCUP 最常見的發(fā)生部位，其次是骨盆和長(zhǎng)骨[8]。腺癌是 BMCUP 的主要病理類型，低中分化腺癌占 64%，未分化癌占 20%，神經(jīng)內(nèi)分泌癌占 9%，鱗狀細(xì)胞癌占 7%[3]。BMCUP 患者通常預(yù)后不良，平均生存期只有 3～12 個(gè)月[9-12]。根據(jù) BMCUP 原發(fā)腫瘤的組織起源不同，其預(yù)后也不同，考慮肺起源的 BMCUP 患者預(yù)后較差，生存期只有 3 個(gè)月；而考慮乳腺和前列腺起源的預(yù)后較好，生存期有 15～23 個(gè)月[7,10-11,13-18]。其預(yù)后不良的因素包括男性，病理診斷腺癌，伴多發(fā)臟器轉(zhuǎn)移等；而預(yù)后良好的因素包括男性伴腺癌成骨性轉(zhuǎn)移，前列腺特異性抗原 ( prostate specific antigen，PSA ) 水平升高，伴孤立的可切除腫瘤等[4,7,11]。從 20 世紀(jì) 80 年代開始，一系列研究顯示肺癌是 BMCUP 最常見的組織來(lái)源[8,12,15,19-23]。Rougraff 等[20]對(duì) 40 例當(dāng)時(shí)診斷 BMCUP 的患者做回顧性診斷分析，發(fā)現(xiàn)肺癌占已查明原發(fā)腫瘤的 63%。Nottebaert等[22]研究 51 例 BMCUP 患者，發(fā)現(xiàn)肺癌占已查明原發(fā)腫瘤的 52%。通過分析 1993～2008 年瑞典癌癥患者注冊(cè)信息，Hemminki 等[15]發(fā)現(xiàn) BMCUP 患者主要死于肺癌。Vandecandelaere 等[23]發(fā)現(xiàn)過去的 40 年中，BMCUP 患者中已查明的原發(fā)腫瘤主要來(lái)自肺癌，其次是腎透明細(xì)胞癌，前列腺癌和甲狀腺癌。因此，對(duì)于 BMCUP 首先應(yīng)高度懷疑肺是其組織起源。

二、臨床診斷現(xiàn)狀

轉(zhuǎn)移癌與血液系統(tǒng)來(lái)源腫瘤易于混淆，漿細(xì)胞骨髓瘤作為最常見的骨原發(fā)性腫瘤，要與 BMCUP 相鑒別。漿細(xì)胞骨髓瘤的變型包括：非分泌性骨髓瘤，進(jìn)展緩慢型骨髓瘤，燜燃性骨髓瘤，漿細(xì)胞白血病，骨的孤立性漿細(xì)胞瘤，確切的鑒別診斷往往基于臨床和影像學(xué)[24]。其診斷的主要標(biāo)準(zhǔn)包括：活檢明確為漿細(xì)胞瘤；骨髓漿細(xì)胞增多( ＞30% )；M 成分：血清 IgG＞3.5 g / dl，IgA＞2 g / dl，尿 kappa 或 lambda＞1 g / 24 hr；( 本－周蛋白 ) 無(wú)淀粉樣變性。次要標(biāo)準(zhǔn)包括：骨髓漿細(xì)胞增多 ( 10%～30% )；存在 M 成分，但值低于上面所列；溶骨性病變；免疫球蛋白水平降低 ( 低于正常的 50%：IgG＜600 mg / dl，IgA＜100 mg / dl，IgM＜50 mg / dl )。對(duì)于骨髓瘤的診斷需要至少一個(gè)主要標(biāo)準(zhǔn)和一個(gè)次要標(biāo)準(zhǔn)；或三個(gè)次要標(biāo)準(zhǔn) ( 必須包括前兩個(gè) )，但上述標(biāo)準(zhǔn)一般適用于有臨床癥狀且處于進(jìn)展期的病變，往往表現(xiàn)為廣泛的溶骨性病變導(dǎo)致的骨痛，病理性骨折，高鈣血癥和貧血。轉(zhuǎn)移癌骨掃描的結(jié)果常為陽(yáng)性，而骨髓瘤多為陰性[25]。相比原發(fā)灶明確的轉(zhuǎn)移性骨腫瘤，BMCUP 具有病史短，非特異性全身癥狀，累及 3～4 個(gè)器官的高風(fēng)險(xiǎn)，預(yù)后差等臨床特征[1,3]。其首發(fā)癥狀包括疼痛、肢體活動(dòng)障礙，病理性骨折和脊髓壓迫等，以頑固性疼痛最為常見[21,24]。雖然缺乏特異性的癥狀和體征，往往易被誤診，但是，合適的診斷學(xué)檢查可以篩查出部分 BMCUP 患者，從而使其在直接治療中獲益[24]。

1. 臨床評(píng)估：根據(jù)美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò) ( National comprehensive cancer network，NCCN ) CUP 臨床實(shí)踐指南，CUP 的臨床評(píng)估包括詳細(xì)的病史，完善的體格檢查，實(shí)驗(yàn)室檢查及影像學(xué)檢查，對(duì)于 BMCUP 患者，女性需行乳腺鉬靶檢查，男性需查 PSA 水平，如果患者有特殊的癥狀和體征還要進(jìn)行相應(yīng)的內(nèi)鏡檢查[11]。

2. 影像學(xué)檢查：影像學(xué)檢查具有快速、無(wú)創(chuàng)等特點(diǎn)，BMCUP 患者的影像學(xué)表現(xiàn)對(duì)于研究其原發(fā)灶具有重要價(jià)值，骨平片、CT 和磁共振成像 ( magnetic resonance imaging，MRI ) 是確認(rèn)其轉(zhuǎn)移的常規(guī)影像學(xué)檢查手段[2,25]。相關(guān)研究顯示，相較于常規(guī)影像學(xué)檢查方法，骨髓顯像對(duì)于 BMCUP 的診斷較為可靠、敏感[26]。BMCUP 的影像學(xué)特征可以幫助評(píng)估惡性腫瘤的起源：典型的溶骨性表現(xiàn)來(lái)自骨髓瘤、腎癌、胃腸道腫瘤、黑色素瘤；成骨性表現(xiàn)常來(lái)自前列腺癌和支氣管類癌；混合型常出現(xiàn)在乳腺癌、肺癌和宮頸癌[4,7,27]。此外，假包膜包被、呈膨脹性生長(zhǎng)的骨轉(zhuǎn)移瘤很可能源發(fā)于腎癌或甲狀腺癌，內(nèi)含鈣化灶的可能源于黏液瘤，易出血性的通常與腎上腺樣瘤、甲狀腺癌和肝細(xì)胞癌有關(guān)[27]。目前，PET-CT 主要限于頭頸部淋巴結(jié)性轉(zhuǎn)移癌的檢查，對(duì)于 BMCUP 患者是否行18F-FDG PET / CT 檢查觀點(diǎn)尚未統(tǒng)一[2]。一項(xiàng)薈萃分析研究表明，37%的 CUP 患者可以通過18F-FDG PET / CT 查明原發(fā)灶，敏感度和特異度均為 84%[28]。李毅紅等[29]對(duì) 72 例經(jīng)病理證實(shí)的 BMCUP 患者做回顧性分析，利用18F-FDG PET / CT 確定了其中 61 例的原發(fā)灶。然而，Yanagawa 等[30]對(duì) 24 例BMCUP 患者研究發(fā)現(xiàn)在查找原發(fā)灶方面18F-FDG-PET 相比常規(guī)檢查手段并無(wú)明顯優(yōu)勢(shì)。筆者認(rèn)為18F-FDG PET / CT 在識(shí)別 BMCUP 的原發(fā)部位方面具有一定價(jià)值，建議BMCUP 患者檢查。

3. 血清腫瘤標(biāo)記物：通常認(rèn)為血清腫瘤標(biāo)記物不能作為 CUP 的診斷依據(jù)，因?yàn)?CUP 患者往往非特異性地高表達(dá)幾種腫瘤標(biāo)記物，大多數(shù)血清腫瘤標(biāo)記物像 CA19-9，CEA，CA-125，CA15-3 的升高往往是非特異性的，不能幫助確定腫瘤的原發(fā)部位[2-3]。然而，對(duì)于一些特殊的患者，腫瘤標(biāo)記物具有一定的診斷價(jià)值。Alberti[31]研究發(fā)現(xiàn)對(duì)于腫瘤未分化或低分化的男性患者，人絨毛膜促性腺激素 β 亞基 ( β-HCG ) 和甲胎蛋白 ( AFP ) 的水平升高往往提示可能存在性腺外生殖細(xì)胞腫瘤[32]；臨床表現(xiàn)為腺癌和成骨轉(zhuǎn)移的男性患者，推薦行 PSA 檢測(cè)，因?yàn)?PSA 的升高往往提示可能存在前列腺癌；AFP 對(duì)于肝癌的診斷也有一定價(jià)值。Molina 等[33]對(duì) 312 例 CUP 患者研究發(fā)現(xiàn)雖然大多數(shù)血清腫瘤標(biāo)記物對(duì)于 CUP 缺乏特異性，對(duì)于原發(fā)腫瘤的診斷并不十分有效，但是對(duì)于監(jiān)測(cè)患者的抗癌治療情況具有意義。

4. 組織病理學(xué)檢查：對(duì)于 BMCUP 患者，組織病理學(xué)檢查是診斷金標(biāo)準(zhǔn)和臨床治療依據(jù)，要查明其原發(fā)部位，活檢是關(guān)鍵步驟之一，此外，還應(yīng)行光學(xué)顯微鏡和免疫組化研究[2-3,33]。根據(jù)常規(guī)的光學(xué)顯微鏡結(jié)果，目前 BMCUP主要分為 4 種亞型：低中分化腺癌 ( 64% )、未分化癌( 20% )、神經(jīng)內(nèi)分泌癌 ( 9% ) 和鱗狀細(xì)胞癌 ( 7% )[3]。免疫組化標(biāo)志物可以幫助確定細(xì)胞類型和組織來(lái)源，例如甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子 1 ( TTF1 ) 和細(xì)胞角蛋白 7 ( CK7 ) 陽(yáng)性、細(xì)胞角蛋白 20 ( CK20 ) 陰性提示肺癌，甲狀腺球蛋白 ( TG ) / TTF1 提示甲狀腺腫瘤[11,34-35]。一項(xiàng)薈萃分析顯示，在不告知原發(fā)部位的情況下，采用免疫組化標(biāo)記物能準(zhǔn)確識(shí)別已查明原發(fā)灶的轉(zhuǎn)移癌的比例為 65.6%[36]。相較單一的標(biāo)志物，Dennis 等[37]采用包含 10 個(gè)免疫組化標(biāo)志物的組合鑒別腺癌的原發(fā)位點(diǎn)，診斷率達(dá) 88%[38]。盡管以上結(jié)果均來(lái)自已知原發(fā)灶的轉(zhuǎn)移癌，據(jù) Rougraff 等[20]報(bào)道，單靠活檢有 60% 的 CUP 原發(fā)灶不能鑒定，但是組織學(xué)的研究依然非常重要，為本研究 BMCUP 的原發(fā)部位提供重要的診斷線索。

5. 基因分子檢測(cè)：研究發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)移瘤的基因表達(dá)譜與轉(zhuǎn)移部位組織的基因表達(dá)譜存在差異，而與其原發(fā)部位組織的基因表達(dá)譜更相似，提示腫瘤在其發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移的過程中，始終保留其組織起源的基因表達(dá)特征[2]。根據(jù)這一原理，研究者開發(fā)了一種基于核酸表達(dá)的分子序列分析工具用于識(shí)別腫瘤的組織起源。Talantov 等[39]通過定時(shí)定量反轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng) ( qRT-PCR ) 測(cè)定 10 個(gè)基因的表達(dá)，進(jìn)而判斷 CUP 是否起源于肺、乳腺、結(jié)腸、卵巢、胰腺或前列腺，準(zhǔn)確率達(dá) 78%。Varadhachary 等[38]在104 個(gè) CUP 樣本中對(duì)此進(jìn)行驗(yàn)證，找出 61% 的原發(fā)灶，與病理學(xué)診斷結(jié)果相一致，證實(shí)了利用 10 個(gè)基因的表達(dá)模式來(lái)判別腫瘤原發(fā)部位的可行性。Ma 等[40]利用包含92 個(gè)基因的 qRT-PCR 來(lái)確定 CUP 的原發(fā)灶，準(zhǔn)確率達(dá)87%。另一種是基于特異性的 MicroRNAs ( miRNAs ) 表達(dá)的分子序列分析工具，主要適用于 CUP 患者的前瞻性和回顧性試驗(yàn)研究[41]。Rosenfeld 等[42]基于 48 個(gè) miRNAs 來(lái)確定 CUP 的組織來(lái)源，準(zhǔn)確率達(dá) 89%。在歐美一些發(fā)達(dá)國(guó)家，分子診斷已作為輔助手段應(yīng)用于 CUP 原發(fā)灶的診斷。盡管，目前只有 Tissue of Origin Test 產(chǎn)品通過了美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局 ( Food and drug administration，F(xiàn)DA )的認(rèn)證，可用于檢測(cè)包括膀胱癌等 15 類癌癥，58 種亞型，準(zhǔn)確率達(dá) 89%，但是，隨著腫瘤基因表達(dá)譜數(shù)據(jù)庫(kù)的不斷完善，筆者相信會(huì)有越來(lái)越多的基因分子檢測(cè)產(chǎn)品應(yīng)用于臨床[43]。

三、臨床治療策略

關(guān)于 BMCUP 患者的臨床治療，目前尚存爭(zhēng)議，缺乏明確的治療指南[3]?？赡苡捎?BMCUP 的發(fā)病相對(duì)罕見且總體預(yù)后較差，放化療和外科治療通常只起到姑息作用[2,44]。大多數(shù) BMCUP 相關(guān)的文獻(xiàn)報(bào)道更多關(guān)注于發(fā)現(xiàn)原發(fā)灶的診斷標(biāo)準(zhǔn)，篩查出預(yù)后良好的亞型進(jìn)行有效治療，例如伴成骨性轉(zhuǎn)移和 PSA 水平升高的男性患者可以按轉(zhuǎn)移性前列腺癌來(lái)治療，首先進(jìn)行去勢(shì)，內(nèi)分泌治療失敗后進(jìn)行化療[7,45]。然而，絕大多數(shù) BMCUP 屬于預(yù)后不良的亞型，相關(guān)薈萃分析研究顯示，鉑類、紫杉烷類等化療藥物對(duì)此類 BMCUP 患者的治療并不能有效延長(zhǎng)生存期[46-47]。因此，對(duì)于無(wú)法查明原發(fā)灶的 BMCUP 患者實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期的臨床控制是關(guān)鍵，Piccioli 等[48]根據(jù) BMCUP 患者的組織學(xué)特征、全身狀況和生存評(píng)估，結(jié)合現(xiàn)有的治療建議，提出一種綜合性的臨床控制策略。對(duì)于伴有孤立、疼痛、承重部位、進(jìn)行或潛在性骨折的 BMCUP 患者，若患者全身狀況好，腫瘤可切除的選擇廣泛切除，進(jìn)行性骨折的選擇外科固定，還可選擇放療；若患者全身狀況差，可選擇單獨(dú)放療，對(duì)病理性骨折可選擇姑息性外科治療和椎管減壓[48-49]。對(duì)于伴多發(fā)臟器轉(zhuǎn)移的 BMCUP 患者，根據(jù)其具體情況采取對(duì)癥治療包括疼痛控制、二膦酸鹽治療和放療，若治療后患者全身狀況好，可進(jìn)一步選擇特異性化療或者對(duì)病理性骨折選擇姑息性外科治療及椎管減壓；若治療后患者全身狀況差，可選擇個(gè)體化化療[48,50]。這個(gè)策略的首要目的是保留受累骨的功能，預(yù)防或者穩(wěn)固病理性骨折，緩解疼痛以及方便住院患者護(hù)理。關(guān)于 BMCUP 的靶向治療，Ma 等[51]對(duì) 286 例 BMCUP 患者的研究首次證明，舒尼替尼 ( 酪氨酸激酶抑制劑 ) 對(duì)于激酶插入?yún)^(qū)受體( KDR ) 陽(yáng)性及早期治療誘發(fā)高血壓的患者，可以有效延長(zhǎng)其生存期。隨著分子生物學(xué)和基因組學(xué)的飛速發(fā)展，分子診斷可能成為 BMCUP 的治療基石，目前的趨勢(shì)是使用新一代測(cè)序方法確定 BMCUP 的腫瘤激活突變，從而制訂個(gè)體化治療方案[2,52]。

四、討論與展望

相關(guān)研究已經(jīng)表明，對(duì)于初次就診的 BMCUP 患者，首先應(yīng)高度懷疑肺是其原發(fā)灶；現(xiàn)有臨床診斷方法的主要目的是查明 BMCUP 的組織起源并根據(jù)其預(yù)后情況進(jìn)行分類；臨床治療策略側(cè)重于對(duì)那些預(yù)后良好的亞型采取直接有效的治療，而對(duì)那些預(yù)后不良的亞型實(shí)行長(zhǎng)期有效的臨床控制。雖然分子生物學(xué)和基因組學(xué)的發(fā)展及臨床運(yùn)用為BMCUP 患者的診療帶來(lái)了機(jī)遇，但也同樣面臨著挑戰(zhàn)。這些挑戰(zhàn)包括：( 1 ) 需要建立一個(gè)大樣本量、涵蓋多種腫瘤類型的基因表達(dá)譜數(shù)據(jù)庫(kù)。如果某種腫瘤類型沒有包含在該基因表達(dá)譜數(shù)據(jù)庫(kù)內(nèi)，就無(wú)法判別這類腫瘤。( 2 ) 目前只有 Tissue of Origin Test 產(chǎn)品通過了 FDA 認(rèn)證，還需要有更多操作簡(jiǎn)便快速、檢測(cè)結(jié)果穩(wěn)定、普及程度更高的診斷試劑投入臨床運(yùn)用，并且需要評(píng)估這些基因分子檢測(cè)方法對(duì)患者生存和生活質(zhì)量的影響。( 3 ) 在 BMCUP 的臨床診斷中，要重視影像學(xué)、組織病理和基因分子檢測(cè)等多種檢測(cè)方法的相互補(bǔ)充、指導(dǎo)和印證，這需要影像學(xué)、病理學(xué)、腫瘤學(xué)、分子生物學(xué)乃至統(tǒng)計(jì)學(xué)等多個(gè)領(lǐng)域不同知識(shí)結(jié)構(gòu)的相互結(jié)合，對(duì)臨床醫(yī)生也就提出了更高的要求。( 4 ) 雖然很多研究試圖查明 BMCUP 的原發(fā)灶，但越來(lái)越多的研究表明個(gè)體化的靶向治療應(yīng)該針對(duì)腫瘤的基因組而不是腫瘤的組織起源，這就迫切需要深入地研究 BMCUP的基因序列。如果新一代測(cè)序能成功應(yīng)用，將有利于新的分子靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)和針對(duì)特異突變的新藥研發(fā)，可能未來(lái)治療將直接基于腫瘤細(xì)胞內(nèi)基因組的異常而無(wú)論其原發(fā)灶是否明確。( 5 ) 盡管目前趨勢(shì)是使用新一代測(cè)序方法確定BMCUP 的腫瘤激活突變，從而制訂個(gè)體化治療方案，但是對(duì)于腫瘤復(fù)雜的信號(hào)交聯(lián)和信號(hào)通路依然缺乏足夠的認(rèn)識(shí)。( 6 ) BMCUP 強(qiáng)調(diào)精準(zhǔn)醫(yī)療、個(gè)體化治療，可是現(xiàn)有的循證醫(yī)學(xué)核心是要求設(shè)計(jì)前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，這牽涉到大樣本量患者的規(guī)范化治療，一定程度上限制了個(gè)體化治療的研究，其解決可能還有待創(chuàng)新性的試驗(yàn)設(shè)計(jì)。

雖然上述討論提到 BMCUP 的診療仍面臨著眾多挑戰(zhàn)，但是挑戰(zhàn)也是機(jī)遇。隨著影像學(xué)、組織病理和基因分子檢測(cè)等方法的進(jìn)一步研究和完善，必將會(huì)有助于臨床醫(yī)生認(rèn)識(shí) BMCUP 的發(fā)病機(jī)制和指導(dǎo)患者最合適的個(gè)體化治療方案。與此同時(shí)，針對(duì)該領(lǐng)域的研究仍需要一系列臨床多中心對(duì)照試驗(yàn)來(lái)進(jìn)一步研究對(duì)不同 BMCUP 患者的規(guī)范化治療方案。筆者相信，個(gè)體治療與規(guī)范治療并重才是未來(lái)趨勢(shì)，只有兩者有機(jī)結(jié)合才能最大程度上利于延長(zhǎng)BMCUP 患者的生存期和改善其生活質(zhì)量。

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Research progress of bone metastases from cancer of unknown primary

WANG Da, HU Jin-bo, LIU Yu-jie, HE Shao-hui, GONG Hai-yi, ZHANG Hao, XIAO Jian-ru. Department of Orthopedic Oncology, Changzheng Hospital, the second Military Medical University, Shanghai, 200003, China

Objective Bone metastasis from cancer of unknown primary ( BMCUP ) is one of the most common types among cancers of unknown primary ( CUP ), which is a heterogeneous group of cancers, and the anatomical site of origin remains occult after detailed investigations of medical history, physical examinations and related laboratory tests. Due to its insidious onset, non-specific symptoms, high risk of involving multiple organs as well as poor prognosis, early diagnosis is rather difficult. This article will make a brief review of related literatures and aim at presenting current diagnostic and therapeutic strategies of BMCUP. Methods By using key words such as bone metastases, cancer of unknown primary, immunohistochemistry, molecular diagnosis and targeted therapy, we searched databases including Pubmed, EMBASE, Web of Science and CNKI. Results Lung cancer was the main causative occult primary for bone metastases and had a poor prognosis with an average survival of 3 months. Diagnostic approaches to identify the primary sites included clinical evaluation, detailed radiological assessment and histopathological examination. The main purpose of current diagnosis was to identify the primary sites of BMCUP and make a classification according to their prognosis. Clinical protocols focused on direct and effective treatment of subtypes with good prognosis, as well as long-term and effective control of subtypes with poor prognosis. With the rapid development of molecular biology and genomics, molecular diagnosis may be the cornerstone of the future treatment of BMCUP. Conclusions Compared to treatment for bone metastases of known origin, standard treatment for BMCUP is still controversial. In the era of tailored therapeutic strategies, this situation presents both an opportunity and a challenge.

Bone neoplasms; Neoplasm metastasis; Neoplasms, unknown primary; Diagnosis; Clinical protocols; Review

XIAO Jian-ru, Email: jianruxiao83@163.com

10.3969/j.issn.2095-252X.2017.09.016

R738.1

200003 上海，第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)征醫(yī)院骨腫瘤科

肖建如，Email: jianruxiao83@163.com

2016-11-08 )

( 本文編輯：裴艷宏 )