支氣管肺泡灌洗液聯(lián)合血清學(xué)診斷免疫正常嬰兒巨細(xì)胞病毒肺炎分析

1.深圳市第六人民醫(yī)院兒科 （廣東 深圳 518052）

2.深圳市第六人民醫(yī)院病案統(tǒng)計(jì)室 （廣東 深圳 518052）

王 姝1,2馮 斌1

支氣管肺泡灌洗液聯(lián)合血清學(xué)診斷免疫正常嬰兒巨細(xì)胞病毒肺炎分析

1.深圳市第六人民醫(yī)院兒科 （廣東 深圳 518052）

2.深圳市第六人民醫(yī)院病案統(tǒng)計(jì)室 （廣東 深圳 518052）

王 姝1,2馮 斌1

目的免疫正常嬰兒巨細(xì)胞病毒（CMV）肺炎的臨床特點(diǎn)。方法對(duì)免疫功能正常，經(jīng)支氣管肺泡灌洗液CMV-DNA和血清CMV-IgM檢測(cè)，并排除合并其他病原感染，確診為CMV肺炎的患兒進(jìn)行分析。結(jié)果13例患兒納入，男：女=8:5；年齡1-3個(gè)月10例；入院時(shí)病程＞2周7例?？人?00%；氣促76.9%；喘息61.5%；發(fā)紺23%；發(fā)熱30.8%；肺部濕性啰音92.3%；部分伴肝功能和聽力異常。血常規(guī)淋巴細(xì)胞升高，84.6% CRP正常。胸部CT提示4例實(shí)質(zhì)改變，6例間質(zhì)改變，3例實(shí)質(zhì)合并間質(zhì)改變。12例予不同療程更昔洛韋治療，1例僅給予丙種球蛋白治療。所有病人臨床改善，影像學(xué)病灶吸收好轉(zhuǎn)。治療期間1例出現(xiàn)可逆性外周血粒細(xì)胞降低。結(jié)論免疫正常嬰兒CMV肺炎臨床表現(xiàn)為病程較長(zhǎng)的咳嗽，喘息、氣促癥狀較常見，可伴肺外癥狀。影像學(xué)可為間質(zhì)或?qū)嵸|(zhì)改變；更昔洛韋治療安全有效。

巨細(xì)胞病毒；肺炎；免疫正常；支氣管肺泡灌洗液；嬰兒

巨細(xì)胞病毒(Cytomegalovirus，CMV)感染可導(dǎo)致多系統(tǒng)損害[1,2]，是免疫缺陷個(gè)體的重要病原[3]。在免疫正常個(gè)體，巨細(xì)胞病毒肺炎也可發(fā)生[4]。但在我國，CMV潛伏感染相當(dāng)普遍，確診CMV肺炎是個(gè)難題。一般認(rèn)為，CMV-IgM陽性提示現(xiàn)癥感染，而支氣管肺泡灌洗液(Bronchoalveolar lavage fluid，BALF)的病原檢測(cè)可代表下呼吸道病原。因此本研究聯(lián)合BALF CMV-DNA定量PCR和血清CMV-IgM抗體ELISA檢測(cè)，并除外常見肺炎病原的合并感染，旨在探討免疫正常嬰兒CMV肺炎的臨床特點(diǎn)與治療。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象2013年1月～2014年12月住院診斷CMV肺炎的患兒。參考文獻(xiàn)[1]，納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)因咳嗽、喘息等呼吸道癥狀入院；(2)肺部X線或CT提示肺炎；(3)經(jīng)氣管鏡檢查，BALF CMV-DNA定量檢測(cè)拷貝數(shù)≥5.0×102／ml。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)體液免疫、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)及HIV檢查其中陽性者，或存在基礎(chǔ)疾病如免疫缺陷病、重度營養(yǎng)不良、潛在的腫瘤患者；(2)未檢測(cè)血清CMV-IgM或檢測(cè)結(jié)果陰性；(3)合并其他病原感染，包括咽拭子呼吸道合胞病毒、腺病毒、流感病毒(A、B)、副流感病毒(I、II、III)抗原免疫熒光、BALF細(xì)菌培養(yǎng)、咽拭子支原體DNA、EB病毒DNA其中之一檢測(cè)陽性。

1.2 方 法采用ELISA法檢測(cè)血清CMV-IgM；熒光定量PCR檢測(cè)BALF CMV-DNA。以上檢查由醫(yī)院檢驗(yàn)科完成。

截取以下資料分析：①一般情況 ②入院時(shí)點(diǎn)的發(fā)病病程、癥狀、體征、白細(xì)胞、C反應(yīng)蛋白、肝功能、腦干聽力誘發(fā)電位、BALF CMV-DNA定量檢測(cè)、胸部X線或胸部CT結(jié)果等指標(biāo) ③治療藥物及療程，療效④出院后門診隨訪2個(gè)月，評(píng)估預(yù)后情況。

2 結(jié) 果

2.1 一般情況共47例BALF CMV-DNA檢測(cè)陽性的肺炎患兒，排除合并基礎(chǔ)疾病4例，排除CMV-IgM未檢測(cè)或結(jié)果陰性 24例，排除合并感染6例，最后13例納入研究。男8例，女5例。年齡1～3個(gè)月10例，4～6月2例，6～12月1例。

2.2 臨床特點(diǎn)所有病例均在普通病房住院。入院時(shí)病程：＜1周2例，1～2周4例，＞2周7例。咳嗽13例，占100%(13/13)；氣促10例，占76.9%(10/13)；發(fā)熱4例，占30.8%(4/13)，熱峰最高39.0度，熱程在一周內(nèi)；喘息8例，占61.5%(8/13)；發(fā)紺3例，占23%(3/13)；肺部濕性啰音12例，占92.3%(12/13)；肝脾腫大4例；ALT增高4例，其中超過正常值2倍1例。直接膽紅素超過正常值2倍2例。腦干聽力誘發(fā)電位檢測(cè)8例，4例異常。視覺誘發(fā)電位檢測(cè)3例，2例輕度異常。血常規(guī)：WBC(6.6-21.3)×109/L，中位數(shù)14.6×109/L；均以淋巴細(xì)胞比例占優(yōu)勢(shì)。CRP 11例正常范圍，2例＞10mg/L。

BALF CMV-DNA 1.92×103/L-1.68×108/L，中位數(shù)5.87×106/L；12例檢測(cè)外周血CMV-DNA 11例陽性；8例檢測(cè)尿CMV-DNA均陽性；4例檢測(cè)母親母乳CMV-DNA均陽性。支氣管鏡檢查均可見氣管內(nèi)膜炎癥。其中3例喉軟化；3例氣管支氣管軟化(輕度)。

13例均查胸部CT，4例實(shí)質(zhì)改變，6例間質(zhì)改變，3例實(shí)質(zhì)合并間質(zhì)改變。其中1例存在肺不張，見圖1-2。

2.3 治療和轉(zhuǎn)歸更昔洛韋(Ganciclovir，GCV)誘導(dǎo)治療：5mg/Kg/次，每12小時(shí)靜滴1次，連用2周；維持治療：5mg/Kg/次，每天1次，5～7天為一療程；伴肝功能損害者予護(hù)肝治療；每周復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能。12例完成總療程2～4周不等療程；治療后臨床痊愈7例，好轉(zhuǎn)5例。治療后11～40天復(fù)查胸片或CT，病灶吸收6例，好轉(zhuǎn)6例。1例因患兒家長(zhǎng)顧慮，未使用更昔洛韋，僅予丙種球蛋白抗病毒、調(diào)節(jié)免疫治療，病情漸好轉(zhuǎn)，出院前復(fù)查CT肺部病灶好轉(zhuǎn)，出院2周后門診隨訪，癥狀體征完全消失，出院6周后復(fù)查CT，胸部病灶完全吸收。

1例使用更昔洛韋第1個(gè)療程后期，中性粒細(xì)胞降低至0.9×109/L，繼續(xù)用藥，3天后復(fù)查正常，其余未發(fā)現(xiàn)粒細(xì)胞降低。所有病例均未發(fā)現(xiàn)肝腎功能損害病例。

3 結(jié) 論

CMV感染在我國極為普遍，CMV抗體陽性率在一般人群為86%～96%，在嬰幼兒期為60%～80%[1]。在免疫抑制個(gè)體，CMV是常見致病原，可引起全身多臟器損害，肺部常被侵及，死亡率高，因而備受重視[3]。作為一種弱致病因子，CMV在免疫正常個(gè)體多表現(xiàn)為無癥狀性感染。然而，免疫正常個(gè)體的CMV肺炎在國內(nèi)外可見報(bào)道[5,6]。然而，既往報(bào)道的CMV肺炎一般通過檢查血清CMV-IgM或咽拭子CMV-DNA診斷，并且存在未排除合并其它感染的情況，這可能導(dǎo)致一部分CMV的潛伏感染被過度診斷為CMV肺炎[6-8]。最近我國浙江溫州地區(qū)報(bào)道，通過PCR方法檢測(cè)，在住院患兒誘導(dǎo)痰中，社區(qū)獲得性肺炎組CMV陽性率高達(dá)91.6%[9]，CMV作為肺炎病原顯然不可能有這么高的比例。BALF檢查CMV-DNA可提示肺部的病原，CMV-IgM陽性提示感染為活動(dòng)性。因此本研究聯(lián)合二者，并除外其它常見病原感染，提高了CMV肺炎診斷的準(zhǔn)確性，與國外報(bào)道的方法一致[10]。

患兒女，1月，因“咳嗽伴吐沫半月余”入院。圖1 入院CT兩肺紋理增多，散在多發(fā)網(wǎng)格、斑點(diǎn)及條索狀影，提示間質(zhì)改變。更昔洛韋治療后，患兒癥狀明顯改善。圖2 治療后3周復(fù)查CT，肺部病變減輕。

本研究發(fā)現(xiàn)免疫功能正?；純篊MV肺炎多見于＜6個(gè)月嬰兒，尤其以3個(gè)月以內(nèi)嬰兒多見，臨床表現(xiàn)為咳嗽，一般病程較長(zhǎng)，多數(shù)伴有喘息、氣促癥狀，肺部可聞及濕性啰音。發(fā)熱相對(duì)少見。血象升高以淋巴為主，CRP不高，提示病毒性感染。部分病人可有肺外癥狀，如肝臟腫大、肝功損害、膽汁淤積、聽力損害等。氣管鏡檢查除氣管內(nèi)膜炎癥以外，無特殊發(fā)現(xiàn)。胸部影像學(xué)表現(xiàn)為間質(zhì)改變、實(shí)質(zhì)改變或混合性改變。與劉麗等[11]聯(lián)合血清CMV-IgM和咽分泌物CMVDNA檢測(cè)，報(bào)道49例CMV肺炎臨床表現(xiàn)相近。CMV肺炎臨床突出表現(xiàn)為病程較長(zhǎng)的咳嗽，伴發(fā)喘息比例較高，影像表現(xiàn)為間質(zhì)或?qū)嵸|(zhì)改變，甚至有報(bào)道胸部X線可表現(xiàn)正常[10]。最近Doan T T等[12]報(bào)道了43例免疫正常嬰兒的CMV肺炎，入選病例排除了合并常見的呼吸道病毒病原感染，平均年齡2月，43例(100%)均有咳嗽、喘息癥狀，此外還有貧血(67.4%)，白細(xì)胞增多(90.7%)，肝脾腫大(60.5%)，肝酶增高(74.4%)等，胸部X線平片提示間質(zhì)改變65.1%，實(shí)質(zhì)改變11.6%，間質(zhì)合并實(shí)質(zhì)改變46.5%。

CMV肺炎首選更昔洛韋治療，多數(shù)研究均表明療效肯定[11,12]。本研究表明，更昔洛韋安全，對(duì)血細(xì)胞及肝腎功影響小。經(jīng)抗病毒治療，臨床癥狀及影像學(xué)均有改善。盡管部分病人更昔洛韋療程未達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)的3-4周，但隨訪表明也獲得了遠(yuǎn)期療效，因此療程可根據(jù)病情調(diào)整。Doan T T[12]報(bào)道的43例CMV肺炎，經(jīng)更昔洛韋治療平均療程12天，97.7%患兒治愈出院，提示更昔洛韋治療CMV肺炎，可能不需要CMV肝炎那樣的長(zhǎng)療程。值得注意的是，本組1例未使用更昔洛韋，僅給予丙種球蛋白治療也獲得臨床痊愈，提示部分病例通過藥物或自身的免疫功能調(diào)節(jié)，使CMV肺炎痊愈。有研究表明，丙種球蛋白治療新生兒巨細(xì)胞病毒感染性肺炎療效與更昔洛韋相近[13]。因此，免疫正常嬰兒CMV肺炎最適宜的治療仍有待進(jìn)一步探討。

[1] 方峰, 董永綏. 巨細(xì)胞病毒和巨細(xì)胞病毒感染的診斷[J]. 中華兒科雜志, 1999, 7:397-399.

[2] 王宏.嬰兒巨細(xì)胞病毒感染146例臨床分析[J]. 中國臨床研究, 2012, 4:354-355.

[3] Tamm M, Traenkle P, Grilli B, et al: Pulmonary cytomegalovirus infection in Immunocompromised Patients[J]. Chest 2001, 119:834-838.

[4] Rafailidis PI, Mourtzoukou EG, Varbobitis IC, et al: Severe cytomegalovirus infection in apparently immunocompetent patients: a systematic review[J]. Virol J, 2008, 5:47.

[5] Cunha BA, Pherez F, Walls N: Severe cytomegalovirus (CMV) community acquired pneumonia (CAP) in a nonimmunocompromised host[J]. Lung, 2009, 38:243-248.

[6] 馬紅玲, 禹定樂, 孫潔,等. 無免疫缺陷嬰兒巨細(xì)胞病毒肺炎10例臨床分析[J]. 中華實(shí)用診斷與治療雜志, 2014, 28(10):970-972.

[7] 趙武, 劉欣, 陳蘭舉,等. 嬰兒巨細(xì)胞病毒肺炎24例[J]. 中華實(shí)用兒科臨床雜志, 2005, 4:326-327.

[8] 萬盛華, 張雙紅, 黃雄七,等. 嬰幼兒巨細(xì)胞病毒性肺炎62例臨床分析[J]. 南昌大學(xué)學(xué)報(bào)：醫(yī)學(xué)版, 2009, 49:82-83.

[9] Zhou W, Lin F, Teng L, et al. Prevalence of Herpes and Respiratory Viruses in Induced Sputum among Hospitalized Children with Non Typical Bacterial Community-Acquired Pneumonia[J]. PLoS one, 2013, 8(11): e79477.

[10]Suresh N, Thiruvengadam V. Ganciclovir therapy in two immunocompetent infants with severe acquired CMV pneumonitis[J]. Paediatr Int Child Health, 2013, 33(1): 46-48.

[11]劉麗, 魯繼榮, 喬紅梅,等. 嬰幼兒巨細(xì)胞病毒性肺炎49例臨床分析[J]. 臨床兒科雜志, 2007, 7:544-546.

[12]Doan T T, Phung T T, Pham H V, et al. Effect of ganciclovir for the treatment of severe cytomegalovirus-associated pneumonia in children without a specific immunocompromised state[J]. BMC infectious diseases, 2013, 13(1): 424.

[13]陳壯桂, 紀(jì)經(jīng)智, 陳奮華,等. 丙種球蛋白治療新生兒巨細(xì)胞病毒肺炎的臨床療效分析[J]. 中華實(shí)驗(yàn)和臨床病毒學(xué)雜志, 2006, 4:407-409.

Clinical Characteristics of Cytomegalovirus Pneumonia in Immunocompetent Infants Diagnosed by Bronchoalveolar Lavage Fluid Plus Serology

WANG Shu,FENG Bin. Department of Pediatrics, ShenZhen Sixth People's Hospital, Shenzhen, 518052, Guangdong Province, China

ObjectiveTo investigate the clinical characteristics of cytomegalovirus(CMV) pneumonia in immunocompetent infants.MethodsAnalyze the clinical datas of 10 infants with CMV pneumonia was diagnosed by CMV-DNA quantitative detection in bronchoalveolar lavage fluid plus CMV-IgM detection by ELISA, and cases co-infection with other pathogens were excluded.ResultsThirteen cases were recruited , 8 cases were male, 10 cases aged ranged from 1 to 3 months, 7 cases have a course more than two weeks on admission. All had cough; 76.9% cases had tachypnea; 61.5% cases had wheezing; 23% cases had cyanosis and 30.8% cases had fever 92.3% cases had rales. Some cases had liver function and audition damage. The lymphocytes were increased, CRP were normal in 84.6% cases. There was no child with jaundice, hepatosplenomegaly, rash or malnutrition. The chest Computed Tomography showing consolidation in 4 cases and interstitial lesions in 6 cases and mixed in 3 cases. Except one treated with immunoglobulin, 12 cases treated with Ganciclovir in different course, all alleviated the symptom and lesions in X-ray. Only one case had reversible neutropenia during treat.ConclusionCMV pneumonia in immunocompetent infants had long course of cough, probably accompany with wheezing and tachypnea and might had damage in other systems. The X-ray showing could be consolidation or interstitial lesions. The Ganciclovir is safe and effective for CMV pneumonia.

Cytomegalovirus; Pneumonia; Immunocompetent; Bronchoalveolar Lavage Fluid; Infants

R563.1

A

2016-04-07

王 姝，女，兒科專業(yè)，主治醫(yī)師，主要研究方向：兒科呼吸與感染性疾病

馮 斌

D0I:10.3969/j.issn.1009-3257.2016.02.006