吲哚胺 2，3-雙加氧酶與淋巴瘤關(guān)系的研究進(jìn)展*

薛國(guó)娟綜述， 張智慧，2△審校

(1.西南醫(yī)科大學(xué)，四川 瀘州 646000； 2.四川省腫瘤醫(yī)院·研究所，四川省癌癥防治中心，電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院，成都 610041)

吲哚胺 2，3-雙加氧酶與淋巴瘤關(guān)系的研究進(jìn)展*

薛國(guó)娟1綜述， 張智慧1，2△審校

(1.西南醫(yī)科大學(xué)，四川 瀘州 646000；
2.四川省腫瘤醫(yī)院·研究所，四川省癌癥防治中心，電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院，成都 610041)

淋巴瘤是一組常見(jiàn)的淋巴造血系統(tǒng)腫瘤，免疫耐受在其發(fā)生發(fā)展中具有重要的作用。 吲哚胺 2，3-雙加氧酶(indoleamine 2，3-dioxygenase，IDO)是細(xì)胞內(nèi)色氨酸分解的限速酶，腫瘤微環(huán)境中，IDO活性增高，導(dǎo)致區(qū)域色氨酸耗竭，代謝產(chǎn)物犬尿氨酸蓄積，抑制效應(yīng)T細(xì)胞和自然殺傷(natural killer，NK)細(xì)胞增殖和功能，激活調(diào)節(jié)性T(regulatory T，Treg)細(xì)胞，產(chǎn)生免疫逃逸，從而促進(jìn)淋巴瘤的發(fā)生與發(fā)展。 本文闡述了IDO的生物學(xué)特性、與免疫逃逸關(guān)系，并對(duì) IDO 在淋巴瘤的預(yù)后及治療中的作用進(jìn)行了綜述。

IDO；色氨酸；犬尿氨酸；免疫逃逸；淋巴瘤

惡性淋巴瘤是一組起源于淋巴造血組織的高度異質(zhì)性惡性腫瘤，病因及發(fā)病機(jī)制至今仍未完全闡明[1]。腫瘤逃避宿主的免疫監(jiān)視并導(dǎo)致免疫耐受形成對(duì)腫瘤的發(fā)生發(fā)展起到關(guān)鍵作用。 近年來(lái)，吲哚胺 2，3-雙加氧酶(indoleamine 2，3-dioxygenase，IDO)是腫瘤免疫耐受的研究熱點(diǎn)。 IDO是必須氨基酸色氨酸沿犬尿氨酸路徑分解代謝的首個(gè)關(guān)鍵酶。在腫瘤微環(huán)境中，增加IDO活性，可抑制效應(yīng)T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞的增殖和功能，機(jī)體抗腫瘤免疫受抑，另一方面，IDO表達(dá)水平升高可激活腫瘤微環(huán)境中Treg細(xì)胞， 導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞逃避免疫監(jiān)視，促進(jìn)淋巴瘤的發(fā)生發(fā)展。 本文對(duì)IDO與淋巴瘤的預(yù)后和治療的關(guān)系以及IDO抑制劑進(jìn)行了綜述。

1 IDO的生物學(xué)特性

色氨酸是人體內(nèi)含量最低的必須氨基酸，參與合成蛋白質(zhì)和生物活性分子，對(duì)細(xì)胞維持活化和增殖具有重要作用，色氨酸除合成蛋白質(zhì)外主要經(jīng)犬尿氨酸途徑進(jìn)行代謝，IDO是該途徑的關(guān)鍵酶，當(dāng)組織細(xì)胞中IDO表達(dá)水平提高時(shí)，大量色氨酸經(jīng)過(guò)犬尿氨酸途徑代謝[2]，色氨酸含量降低，直接抑制了效應(yīng) T 細(xì)胞的活化與增殖，而犬尿氨酸途徑的代謝產(chǎn)物，如喹啉酸，又加劇了這種免疫抑制效應(yīng)[3]。最初認(rèn)為IDO是一個(gè)干擾素調(diào)節(jié)酶，在腫瘤細(xì)胞、腫瘤干細(xì)胞、免疫細(xì)胞中，IDO水平可被干擾素強(qiáng)有力地上調(diào)。隨著對(duì)IDO研究的深入，發(fā)現(xiàn)IDO參與多種機(jī)制負(fù)向調(diào)節(jié)腫瘤免疫系統(tǒng)，與腫瘤免疫逃逸密切相關(guān)。許多酶都參與到了犬尿氨酸途徑，但此途徑的第一個(gè)且唯一一個(gè)限速酶只有IDO。IDO通過(guò)結(jié)合氧分子解開色氨酸吲哚環(huán)，N-甲酰犬尿氨酸形成， 并迅速轉(zhuǎn)換為L(zhǎng)-犬尿氨酸。吲哚胺2，3-雙加氧酶1(indoleamine 2，3-dioxygenase，IDO1)是最先發(fā)現(xiàn)的IDO亞型，為區(qū)別新發(fā)現(xiàn)的其他兩種亞型，分別命名其為色氨酸 2，3-雙加氧酶(tryptophan 2，3-dioxygnease，TDO) 、吲哚胺 2，3-雙加氧酶 2(indoleamine 2，3-dioxy-genase，IDO2)以及IDO1，他們都含有血紅素，都參與犬尿氨酸途徑，但他們的底物特異性和組織表達(dá)范圍不同。IDO1研究最多，一般情況下IDO即指IDO1，IDO1底物更廣泛，最初是從兔腸中分離出[4]，可降解人體內(nèi) 90%的色氨酸，并參與免疫抑制過(guò)程，IDO1在多種腫瘤細(xì)胞中高表達(dá)，與預(yù)后不良相關(guān)。2007年發(fā)現(xiàn)了IDO2[5]，IDO1和IDO2蛋白的氨基酸同源性為43%，但與TDO蛋白的同源性很少。IDO2作用于IDO1相似的酶底物，但其酶解效率明顯低于 IDO1，并且它們?cè)隗w內(nèi)的分布也不同，目前IDO2具體功能尚未完全闡明。 TDO和IDO1參與大多數(shù)哺乳動(dòng)物的色氨酸代謝，兩種酶以相同的速度解開色氨酸的吲哚環(huán)，在底物結(jié)合上也只有細(xì)微的差別，它們主要差別是在組織分布上。 TDO在肝臟的活性最高，可由色氨酸和糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)，受其下游的犬尿氨酸調(diào)控。

2 IDO與腫瘤免疫逃逸

機(jī)體免疫系統(tǒng)能產(chǎn)生抗腫瘤免疫應(yīng)答，但許多腫瘤能逃避免疫監(jiān)視，在機(jī)體內(nèi)進(jìn)行性生長(zhǎng)。IDO參與腫瘤免疫逃逸，在腫瘤發(fā)生發(fā)展中起著重要作用，在腫瘤浸潤(rùn)組織和腫瘤引流淋巴結(jié)(tumor-draining lymphnode，TDLN) 中，IDO往往呈現(xiàn)高表達(dá)[6]。腫瘤細(xì)胞募集表達(dá)IDO的樹突狀細(xì)胞進(jìn)入腫瘤微環(huán)境，促進(jìn)腫瘤微環(huán)境的炎癥反應(yīng)， 抑制效應(yīng)T細(xì)胞和NK細(xì)胞的增殖和功能。IDO表達(dá)水平升高時(shí)可激活腫瘤微環(huán)境中的Treg細(xì)胞和髓源性抑制細(xì)胞，Treg 細(xì)胞是一種免疫抑制性的T 細(xì)胞，能夠抑制NK 細(xì)胞和效應(yīng)細(xì)胞的增殖并影響其對(duì)腫瘤的殺傷作用[7]，參與腫瘤的免疫逃逸。Treg細(xì)胞比例增高與腫瘤患者的預(yù)后呈負(fù)相關(guān)[8]。IDO表達(dá)水平升高還可抑制Treg細(xì)胞轉(zhuǎn)化為效應(yīng)T細(xì)胞，效應(yīng)T細(xì)胞可直接殺傷腫瘤細(xì)胞，或分泌細(xì)胞因子參與抗腫瘤免疫應(yīng)答過(guò)程，同時(shí)IDO也可促進(jìn)腫瘤血管生成，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞逃避免疫監(jiān)視，不斷增殖[9]。

IDO作用T細(xì)胞的一個(gè)重要機(jī)制是區(qū)域色氨酸消耗抑制雷帕霉素靶蛋白(絲氨酸/蘇氨酸激酶)復(fù)合體1(mechanistic target of rapamycin complex 1， mTORC1)[10]以及T細(xì)胞受體調(diào)節(jié)激酶，蛋白激酶Cθ(protein kinase C theta，PKCθ )[10]，它們都可調(diào)節(jié)葡萄糖激酶(glucokinase，GLK1)[11]。 抑制mTORC1可以激活自噬，導(dǎo)致腫瘤微環(huán)境中T細(xì)胞失能[12]。

IDO亦可通過(guò)一般性阻遏蛋白激酶-2(general control nondere-pressible 2 kinase， GCN2)進(jìn)一步抑制免疫反應(yīng)[13]。IDO水平升高，腫瘤微環(huán)境中色氨酸代謝增多，引起局部色氨酸缺乏并導(dǎo)致中性色氨酸t(yī)RNA在細(xì)胞內(nèi)積累。 不帶電的tRNA升高可激活GCN2，GCN2活化能限制蛋白質(zhì)翻譯[14]，抑制T細(xì)胞激活[ 15-16]。與其他細(xì)胞相比，T 細(xì)胞更容易受到低濃度色氨酸影響[17]，GCN2激活后嚴(yán)重影響T細(xì)胞增殖，并導(dǎo)致效應(yīng)T細(xì)胞的失能或凋亡。此外，激活GCN2可促進(jìn)Treg的分化和提高Treg細(xì)胞的活性，引起腫瘤微環(huán)境的免疫抑制[16，18]。 真核起始因子2α(eukaryotic initiation factor 2α，eIF2α)參與RNA翻譯的初始過(guò)程，位于 IDO 的下游，GCN2誘導(dǎo)eIF2α磷酸化，當(dāng)其發(fā)生磷酸化時(shí)，大多數(shù)mRNA 的翻譯過(guò)程會(huì)被阻斷，進(jìn)而影響蛋白質(zhì)的合成，最終導(dǎo)致T細(xì)胞周期停滯和反應(yīng)性減弱。

IDO改變腫瘤微環(huán)境和促進(jìn)免疫耐受形成的另一個(gè)機(jī)制是通過(guò)犬尿氨酸結(jié)合芳基烴受體(aryl hydrocarbon receptor，AHR)。AHR促進(jìn)腫瘤發(fā)生、參與免疫逃逸的作用已經(jīng)得到證實(shí)[19]。Suwa等[20]報(bào)道了在小鼠淋巴瘤模型中，AHR抑制劑曲尼司特可影響淋巴瘤細(xì)胞增殖，抑制小鼠淋巴瘤進(jìn)展。區(qū)域色氨酸消耗，犬尿氨酸蓄積并結(jié)合AHR，觸發(fā)AHR的核轉(zhuǎn)位，激活靶基因轉(zhuǎn)錄。通過(guò)AHR， 犬尿氨酸促進(jìn)表達(dá)叉頭狀家族轉(zhuǎn)錄因子FOXP3的Tregs分化[21]以及抑制腫瘤免疫應(yīng)答[22]。 激活A(yù)HR，犬尿氨酸不僅介導(dǎo)IDO1的效應(yīng)信號(hào)通路，同時(shí)也介導(dǎo)另一個(gè)色氨酸分解代謝酶TDO的效應(yīng)信號(hào)通路，促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)。 AHR的3條通路信號(hào)都可導(dǎo)致無(wú)能的效應(yīng)T細(xì)胞活化并激活調(diào)節(jié)性T細(xì)胞。大量文獻(xiàn)表明AHR和IDO一樣參與免疫調(diào)節(jié)、炎癥、癌變[23-24]。AHR水平升高的癌癥患者預(yù)后較差。

3 IDO與淋巴瘤

淋巴瘤是一組異質(zhì)性很強(qiáng)的惡性腫瘤，主要分為霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤兩種類型，病因及發(fā)病機(jī)制至今仍不甚清楚，免疫逃逸可能在淋巴瘤的發(fā)生、發(fā)展中起到重要作用。多項(xiàng)研究表明IDO在淋巴瘤細(xì)胞中高表達(dá)，并與預(yù)后不良相關(guān)。有研究表明， IDO功能蛋白在人類多種惡性血液病中表達(dá)，如T細(xì)胞白血病/淋巴瘤[25]。Lindstr?m等[26]通過(guò)計(jì)算血清中犬尿氨酸/色氨酸比值來(lái)測(cè)定IDO活性，并用PCR方法測(cè)定IDO基因表達(dá)水平，其中49例為慢性淋巴細(xì)胞白血病患者，對(duì)照組為年齡性別相匹配的24例健康者，結(jié)果提示慢性淋巴細(xì)胞白血病患者血清中的犬尿氨酸/色氨酸比值更高，IDO基因表達(dá)水平更高， IDO活性可能影響了疾病發(fā)展。 Yoshikawa 等[27]收集了73例淋巴瘤患者血清，每個(gè)患者均接受了8周期的R-CHOP或R-THP方案化療，血清犬尿氨酸<1.5μm/L和犬尿氨酸≥1.5μm/L患者的3年總生存率分別為89%和58%，P<0.005，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；其中對(duì)接受R-CHOP方案患者，血清犬尿氨酸水平低和IDO陰性患者預(yù)后相對(duì)較好，而高犬尿氨酸水平和IDO陽(yáng)性患者預(yù)后相對(duì)較差，結(jié)果提示血清中犬尿氨酸濃度增加與患者的生存時(shí)間較短相關(guān)。在另一項(xiàng)研究中，Hoshi等[28]研究發(fā)現(xiàn)成人T細(xì)胞白血病/淋巴瘤(adult T-cell leukemia/lymphoma ，ATLL)細(xì)胞中IDO呈現(xiàn)高表達(dá)，患者血清犬尿氨酸濃度、犬尿氨酸/色氨酸比值及IDO mRNA的表達(dá)水平較健康者比較明顯增加, L-色氨酸水平較健康者顯著下降。有趣的是，ATLL患者接受化療后，其血清犬尿氨酸濃度明顯降低，L-色氨酸的濃度明顯增加。這表明，在ATLL中，化療可影響IDO表達(dá)，IDO表達(dá)降低，分解代謝的色氨酸減少，血清中色氨酸水平增高，代謝產(chǎn)物犬尿氨酸減少，提示IDO可能預(yù)測(cè)ATLL患者預(yù)后。綜上所訴，組織IDO的表達(dá)和血清犬尿氨酸濃度等可作為預(yù)測(cè)免疫化療[27]及化療患者預(yù)后的一個(gè)有用的工具。

Ji-Young等[29]收集了121例霍奇金淋巴瘤患者腫瘤組織，采用免疫組化檢測(cè)IDO表達(dá)，結(jié)果顯示IDO在巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)， IDO陽(yáng)性細(xì)胞更多表達(dá)于混合細(xì)胞型霍奇金淋巴瘤，在伴有EBV陽(yáng)性、分期晚、B癥狀、高IPS評(píng)分(P<0.05)等患者中高表達(dá)。 另外在結(jié)節(jié)硬化型霍奇金淋巴瘤中，IDO的高表達(dá)和較低的生存率相關(guān)(P<0.001)，是其獨(dú)立預(yù)后因素。Ninomiya等[30]通過(guò)免疫組化分析119例初治彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤(diffuse large B cell lymphoma，DLBCL)患者腫瘤組織，這些組織均在R-CHOP化療方案治療前取得， 結(jié)果顯示淋巴瘤細(xì)胞和樹突細(xì)胞(DC)均表達(dá)IDO，腫瘤細(xì)胞IDO陽(yáng)性表達(dá)38例(32%)。 IDO表達(dá)陽(yáng)性的和IDO表達(dá)陰性患者的完全緩解率分別為55.3%、79.0%(P=0.008)，3年總體生存率分別為49.8%、78.8%(P=0.0003)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 IDO活性表達(dá)對(duì)DLBCL有重要作用，并且IDO表達(dá)可能與R-CHOP方案治療后的療效相關(guān)，IDO活性表達(dá)在DLBCL患者的疾病活動(dòng)中起著重要的作用。本團(tuán)隊(duì)之前的研究也發(fā)現(xiàn)，IDO 高表達(dá)者往往很早就出現(xiàn)全身癥狀，遠(yuǎn)期生存率也較低。采用免疫組化對(duì)41例治療前DLBCL患者腫瘤組織進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，IDO 表達(dá)水平是DLBCL 患者獨(dú)立預(yù)后因素，多因素生存分析提示 IDO 為死亡危險(xiǎn)因素，IDO 表達(dá)陽(yáng)性患者死亡風(fēng)險(xiǎn)更大[31]。綜上所訴，通過(guò)檢測(cè)治療前患者腫瘤組織中IDO表達(dá)情況，可能提示患者對(duì)治療的反應(yīng)性，可預(yù)測(cè)患者預(yù)后。

4 IDO抑制劑進(jìn)展

IDO在腫瘤免疫中扮演重要角色，也是近年來(lái)的一大熱點(diǎn)，其特異性抑制劑對(duì)腫瘤疾病的治療具有重要作用。IDO抑制劑藥物不直接殺死腫瘤細(xì)胞，也不能直接地觸發(fā)免疫反應(yīng)。 因此，這些藥物在臨床上的作用可能是保證和提高化療或分子靶向治療所引發(fā)的免疫應(yīng)答。 大多數(shù)研究顯示即使持續(xù)使用IDO抑制劑藥物，其毒性仍較低。目前已經(jīng)有很多IDO抑制劑的相關(guān)報(bào)道，部分抑制劑對(duì)IDO具有很好的抑制效果，甚至一些抑制劑在臨床試驗(yàn)中與化療藥物或免疫調(diào)節(jié)劑聯(lián)合治療腫瘤疾病。目前進(jìn)入臨床階段的有Indoximod，INCB024360，NLG9193種。

IDO的抑制劑中，1-MT(NLG-8189，Indoximod)研究最多，1-MT有L-1MT和D-1MT兩個(gè)異構(gòu)體。1-MT對(duì) IDO的直接抑制作用并不是很明顯，在小鼠腫瘤模型中，隨機(jī)分為D-1MT與紫杉醇、環(huán)磷酰胺、吉西他濱等化療藥物聯(lián)合治療實(shí)驗(yàn)組與單用化療對(duì)照組、單用D-1MT對(duì)照組，單用D-1MT對(duì)照組不能抑制腫瘤生長(zhǎng)，單用化療對(duì)照組抑制腫瘤生長(zhǎng)效果微弱，而聯(lián)合組明顯抑制了腫瘤生長(zhǎng)并引起腫瘤逐漸消退，且并不增加毒副反應(yīng)[32-33]。 目前該抑制劑已進(jìn)入到數(shù)項(xiàng) Ⅱ 期臨床試驗(yàn)。

Incyte公司發(fā)現(xiàn)羥基脒衍生物INCB024360具有高IDO1抑制活性，前期實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)它能夠促進(jìn) T 細(xì)胞、NK 細(xì)胞的生長(zhǎng)， 減少 Treg 細(xì)胞，抑制腫瘤細(xì)胞。 從目前的Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果來(lái)看，INCB024360可明顯降低IDO1活性，抑制腫瘤生長(zhǎng)，但其毒副反應(yīng)也同樣明顯[34-35]。

2014年，NewLink Genetics 公司啟動(dòng)NLG919的I期臨床試驗(yàn)。NLG919是第2個(gè)進(jìn)入臨床開發(fā)階段的IDO1通路抑制劑。體外試驗(yàn)中，NLG919 能夠有效抑制IDO1 誘導(dǎo)的 T 細(xì)胞抑制，在臨床前模型中，NLG919可以促進(jìn)腫瘤組織大幅萎縮，特別在和 D-1MT 聯(lián)用時(shí)，NLG919 抗腫瘤效果更明顯[36]。

除了上訴三種抑制劑外，還有4-PI、醌衍生物等多種抑制劑報(bào)道，不少抑制劑在報(bào)道后沒(méi)有進(jìn)行后續(xù)的相關(guān)研究，可能其選擇性等方面仍存在問(wèn)題。 目前研究較多的是IDO1抑制劑，但其他兩個(gè)色氨酸分解代謝酶IDO2[37]或TDO[38-39]，也可能影響腫瘤免疫[40]， 可作為其潛在靶點(diǎn)。目前研究的IDO抑制劑仍存在諸多問(wèn)題，如抑制劑達(dá)到有效劑量時(shí)出現(xiàn)的毒副反應(yīng)、IDO抑制劑的選擇性、IDO參與免疫調(diào)節(jié)的復(fù)雜機(jī)制等，IDO及其抑制劑離真正用于腫瘤治療還有較大的進(jìn)步空間。

5 小 結(jié)

綜上所訴，IDO通過(guò)多種機(jī)制參與淋巴瘤細(xì)胞免疫逃逸，促進(jìn)腫瘤發(fā)生和發(fā)展。 組織IDO的表達(dá)和血清犬尿氨酸濃度與淋巴瘤患者預(yù)后相關(guān)，可作為淋巴瘤治療的預(yù)后指標(biāo)。 IDO的特異性抑制劑能阻斷IDO效應(yīng)通路，抑制腫瘤發(fā)展。雖然在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及數(shù)項(xiàng)Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗(yàn)中證明了IDO抑制劑的療效，但離臨床應(yīng)用還有很多問(wèn)題需要解決。

作者聲明：本文第一作者對(duì)于研究和撰寫的論文出現(xiàn)的不端行為承擔(dān)相應(yīng)責(zé)任；

利益沖突：本文全部作者均認(rèn)同文章無(wú)相關(guān)利益沖突；

學(xué)術(shù)不端：本文在初審、返修及出版前均通過(guò)中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)科技期刊學(xué)術(shù)不端文獻(xiàn)檢測(cè)系統(tǒng)學(xué)術(shù)不端檢測(cè)；

同行評(píng)議：經(jīng)同行專家雙盲外審，達(dá)到刊發(fā)要求。

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2016- 08- 24

2017- 01- 22

*四川省衛(wèi)生廳科研課題(編號(hào)：090528)

薛國(guó)娟(1990-) ，女，四川達(dá)州人，碩士研究生在讀，主要從事惡性淋巴瘤臨床診療及基礎(chǔ)研究。

△張智慧，主任醫(yī)師，碩士研究生導(dǎo)師，E-mail: 13881889739@139.com

R733;R730.231

A

10.3969/j.issn.1674- 0904.2017.02.012