舌下免疫治療的臨床現(xiàn)狀及問題*

張嚴文程雷,2,3

·述評·

舌下免疫治療的臨床現(xiàn)狀及問題*

張嚴文1程雷1,2,3

變應原免疫治療（allergen immunotherapy）是一個針對明確的變應原導致IgE介導的I型變態(tài)反應疾病的對因治療方法，臨床上也稱為脫敏療法（desensitization），目的是為了提高機體對致敏變應原的耐受性。根據(jù)中華醫(yī)學會最新版變應性鼻炎（allergic rhinitis,AR）診療指南[1]，變應原免疫治療應該作為AR的一線治療方案，除了對疾病本身有治療作用，還有改變AR自然進程、減少新發(fā)生致敏的優(yōu)勢。其主要治療方式有經(jīng)皮下注射的皮下免疫治療（subcutaneous immunotherapy,SCIT）和經(jīng)舌下含服的舌下免疫（sublingual immunotherapy,SLIT）。國外第一個SLIT隨機對照研究1986年見諸于文獻報道，而SLIT在中國的臨床應用僅有十余年時間[2，3]，尚有一些問題值得探討。

1 SLIT的有效性與安全性

根據(jù)文獻報道，SLIT的臨床療效與其治療劑量成正比[4]。進行SLIT干預的患者中，其鼻炎癥狀評分以及對癥用藥評分的結(jié)果都優(yōu)于使用安慰劑治療的患者[5，6]，而且對于鼻結(jié)膜炎和哮喘的緩解都有明顯效果[7]。雖然有報道指出SCIT的臨床療效較SLIT稍占優(yōu)勢[7，8]，總的來說，變應原免疫治療給患者帶來的獲益毫無疑問優(yōu)于單純的藥物治療[9，10]。

SLIT對呼吸道變態(tài)反應疾病發(fā)展的影響以及停藥后的療效維持，已有明確證據(jù)[11]。一般認為持續(xù)治療3年以上，能達到較滿意的遠期效果[12-14]，能減少患者的用藥需求并提高生活質(zhì)量。有3項隨機雙盲安慰劑對照試驗皆完成了為期3年的SLIT連續(xù)治療，并在治療結(jié)束后對患者進行隨訪觀察1～2年，發(fā)現(xiàn)這些患者的癥狀評分都比使用安慰劑治療的患者低[15-17]，提示其與SCIT的遠期效果相當，亦有減少機體新發(fā)生致敏的作用，此外，還能減少鼻炎發(fā)展為哮喘[11]。但作為治療手段，SLIT在哮喘治療策略中仍然不推薦為首選方法[18]。

相對曾經(jīng)有過死亡病例報道的SCIT[19]，SLIT導致的不良反應尚未見致命性的文獻報道。臨床觀察顯示，SLIT最常見發(fā)生不良反應的時間點在疫苗劑量的累加期間（也稱劑量遞增階段）[20]，主要的不良反應為局部口腔黏膜瘙癢、不適感以及胃腸道反應[21]，不過，絕大多數(shù)病例不需要醫(yī)療干預就能自愈。當然，即使SLIT的嚴重不良反應罕見（發(fā)生率約0.0014%）[20]，但以關(guān)注嚴重不良反應的危險因素作為評估SLIT安全性的方式值得提倡，這些因素有：在變態(tài)反應疾病的高發(fā)季節(jié)進行免疫治療、伴有全身性癥狀發(fā)作史、所用疫苗過量、處于劑量累加的療程間期以及合并患有哮喘等。當這些危險因素存在時，更應該對SLIT出現(xiàn)的不良反應加以重視，才能降低嚴重不良反應的發(fā)生率，同時應隨時做好即刻醫(yī)療干預的準備，防患未然。

2 SLIT的依從性

在變應原免疫治療中，達到滿意的治療效果是與堅持不懈地接受定量濃度的變應原疫苗有著密不可分的關(guān)系，因此，免疫治療的堅持度是一個十分重要的觀察指標，只有堅持治療才能保證較高的治療成效。在慢性病的治療中，一般是藉由觀察患者就診后領(lǐng)取處方藥物的比例作為治療堅持率的監(jiān)測，如果患者持續(xù)地領(lǐng)取處方藥物，可表示其愿意繼續(xù)進行該疾病的治療；若患者停止處方藥物的領(lǐng)取，說明其對此疾病的治療不再依從[22]。然而在變應原免疫治療中，尚未有一個金標準來衡量其堅持度，我們可以借助同樣的方式開展相關(guān)研究。

目前公認合理的治療堅持率要達到80%[22]，但在針對SLIT患者的治療堅持度調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，治療堅持率隨著療程越長而逐漸下滑[23，24]。國內(nèi)有臨床觀察顯示，142例接受SLIT治療的AR患者中，有76例（54%）在療程的第一年就停止繼續(xù)治療[25]。德國和意大利的患者連續(xù)療程超過2年者分別只有51%和30%，而德國的調(diào)查顯示持續(xù)堅持治療超過3年的患者甚至低于16%[26]。另一個意大利的調(diào)查顯示，臨床療效是患者堅持繼續(xù)治療的關(guān)鍵（占54%），醫(yī)療費用（34%）及不良反應（21%）則位居第二、第三位[27]。由此可見，盡管SLIT的不良反應可能是導致治療中斷的原因，但患者對療效的滿意度及投入的治療成本對于繼續(xù)治療的意愿影響更大[28]。另外，醫(yī)療費用能否報銷、是否有醫(yī)保覆蓋，對治療依從性也起到非常大的影響。這不難理解，當患者的預期療效與所支付的費用差距增加的時候，其繼續(xù)治療的意愿顯然會大幅降低。隨著更深入的調(diào)查，發(fā)現(xiàn)影響治療堅持度的因素除上述的療效、自付費用、不良反應3項以外，患者對SLIT臨床獲益的了解程度也是一個關(guān)鍵因素[29]，了解越多，則堅持SLIT的意愿與行動力將會更高。因此，當我們面臨著提高SLIT依從性的問題時，加強患者教育是臨床一大考驗。有報道指出，對SLIT治療過程中的患者進行頻繁隨訪，有助于督促其持續(xù)堅持治療[30]，亦可借助先進的智能化電子設(shè)備來提醒患者規(guī)律服用疫苗。另外，加強相關(guān)專業(yè)醫(yī)務工作者對變應原免疫治療的了解，可能也有助于提高患者的依從性與堅持度。

3 SLIT在兒童和孕婦的應用

變應原免疫治療用于呼吸道變態(tài)反應疾病的早期干預，其獲益是可觀的。相較SCIT來說，SLIT具有更好的安全性，能夠在低齡兒童中早期應用[31]，既可減少患兒及監(jiān)護人往返醫(yī)療機構(gòu)進行治療的奔波和時間成本，又能提高患兒的治療依從性，這也是鼓勵在學齡前兒童開展SLIT的理由之一。但對于SLIT的最低年齡，目前并沒有明確規(guī)定。據(jù)研究指出[32]，由于小于 4歲的幼兒對 SLIT的配合度不高，有45%的幼兒甚或無法完成治療所需療程，盡管他們對不良反應的耐受較差，但主因往往是未能堅持每日規(guī)律地含服疫苗，而非不良反應造成治療終止。因此，能堅持用藥的患兒才適合進行SLIT，因為療效的維持在于每天堅持舌下含服變應原疫苗。我國現(xiàn)行的變應性鼻炎診療指南[2]對于SLIT的年齡下限設(shè)定為3歲，究竟依從性如何是需要重點關(guān)注的問題。

目前針對妊娠期進行變應原免疫治療的前瞻性隨機對照研究尚未見報道，但根據(jù)世界變態(tài)反應組織（WAO）“舌下免疫治療2013版意見書”[33]中對相關(guān)問題的闡述：不建議在妊娠期開始新的免疫治療，但若免疫治療在妊娠前就已進行且已處于劑量維持階段，則可繼續(xù)下去。2017年最新美國SLIT實踐指南[21]中也提到：患者如在SLIT療程中懷孕，則不應進行疫苗劑量的累加。另有一個為期6年的妊娠期SLIT安全性調(diào)查顯示[34]，與懷孕總?cè)巳合啾?，在妊娠期進行SLIT患者的流產(chǎn)率、圍產(chǎn)期死亡率、早產(chǎn)率、毒血癥及胎兒先天性畸形發(fā)生率均較低，相比在妊娠期吸入糖皮質(zhì)激素、支氣管擴張劑以及口服抗組胺藥物進行治療的哮喘孕婦（伴或不伴鼻炎），這些不良事件的發(fā)生率也更低。另有妊娠期SCIT的回顧性研究，結(jié)果同樣未見早產(chǎn)率、胎兒異常風險的提高，也沒有發(fā)現(xiàn)對妊娠過程產(chǎn)生不利的情況。

值得指出的是，即使有這些研究結(jié)果，對于兒童、孕婦或其他特殊人群的變應原免疫治療仍需謹慎，必須把握其風險與獲益之間的平衡，權(quán)衡考量。

4 SLIT的疫苗制劑

目前國內(nèi)使用的標準化變應原免疫治療制劑為塵螨成分的單一疫苗，而在國外有一種以上變應原制成的多價變應原混合疫苗，給多重致敏的患者提供了更簡便的治療方案。除此之外，據(jù)文獻報道，重組變應原疫苗的臨床使用也指日可待，藉由其理化及免疫特性的優(yōu)勢，將能針對變態(tài)反應疾病提供更精準的治療疫苗，以實現(xiàn)個體化或量身定做的專屬脫敏制劑[35]。另外，有些SLIT疫苗制劑開始研發(fā)佐劑的添加，用來增加疫苗的抗原性從而提高機體的抗體免疫能力。也有利用益生菌添加的方式來增強誘導免疫，或是尋找口腔黏膜朗格漢斯細胞作為目標輔佐細胞，以達到模擬個體免疫系統(tǒng)機制而強化細胞介導的免疫耐受。需要指出的是，保證各制劑的治療質(zhì)量、明確疫苗的治療效價至關(guān)重要。

5 加強對變應原免疫治療的認識

許多患者及非專科人員對變應原免疫治療的認識仍顯不足。調(diào)查顯示[36]，有39%接受免疫治療的患者認為變態(tài)反應疾病能夠完全被治愈，20%的患者對癥狀改善及治療的所需療程沒有概念，而18%的患者期望在開始接受治療后幾天內(nèi)就出現(xiàn)效果，還有60%的患者對于任何一種治療的療程都沒有概念，33%的患者認為免疫治療沒有任何不良反應，只有3.3%的患者可以在所有變應原中正確辨認出自己正在進行脫敏的變應原。這提示了針對相關(guān)知識獲取的不足，而即使是對變應原免疫治療有比較正確認識的患者，其與經(jīng)治醫(yī)師對治療的期望值仍存在一些差距。因此，減少醫(yī)患之間的信息不對稱和增加對變應原免疫治療的認識，特別是在SLIT相關(guān)知識的普及方面，刻不容緩。

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（收稿:2017-04-25 修回：2017-08-15）

10.16542/j.cnki.issn.1007-4856.2017.03.001

國家衛(wèi)生計生委公益性行業(yè)科研專項（201502012）；江蘇高校優(yōu)勢學科建設(shè)工程（JX10231801）；江蘇省科教興衛(wèi)工程醫(yī)學重點人才（RC2011071）

1 南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院 江蘇省人民醫(yī)院耳鼻咽喉科（南京，210029）

2 江蘇省臨床醫(yī)學研究院過敏與自身免疫性疾病研究所

3 南京醫(yī)科大學國際變態(tài)反應研究中心

程雷，教授，主任醫(yī)師.Email:chenglei@jsph.org.cn