伊伐布雷定在慢性心力衰竭中的研究進(jìn)展

羅穎 俞煒煒 朱治法 黃抒偉★

伊伐布雷定在慢性心力衰竭中的研究進(jìn)展

羅穎 俞煒煒 朱治法 黃抒偉★

慢性心力衰竭是指因心臟結(jié)構(gòu)或功能改變所致的心室充盈和（或）射血能力受損，引起的一種復(fù)雜臨床綜合征[1]。隨著人口老齡化、早期心血管疾病人數(shù)的增加，我國慢性心力衰竭患病率逐年增加，心衰患者5年生存率仍僅為50%，年再次住院率高達(dá)＞25%[2]。過去對心力衰竭的發(fā)病機(jī)制已經(jīng)進(jìn)行了大量研究，發(fā)現(xiàn)神經(jīng)激素激活和左心室重塑在心力衰竭病情進(jìn)展中起著決定性的作用。盡管近20年，神經(jīng)內(nèi)分泌拮抗劑能穩(wěn)定心力衰竭病情并且在部分病例中逆轉(zhuǎn)疾病的進(jìn)展，但在多數(shù)的患者中，心力衰竭病情仍然緩慢的進(jìn)展。積極探索慢性心力衰竭新的治療靶點(diǎn)已成為臨床重要課題。伊伐布雷定作為2012年歐洲心臟病協(xié)會心衰治療指南中更新指定藥物，且2014年我國急性和慢性心衰診療指南也作了推薦[3]，近年來一直受到臨床醫(yī)生的廣泛關(guān)注。隨著基礎(chǔ)和臨床研究的進(jìn)展，更多的證據(jù)表明：伊伐布雷定能改善心衰患者氧供、血流動力學(xué)和心室重塑。本文將主要針對這三方面最新的研究進(jìn)展，分析伊伐布雷定改善心衰患者預(yù)后的潛在機(jī)制。

1 伊伐布雷定降低心率，改善預(yù)后

1.1 伊伐布雷定改善預(yù)后 流行病學(xué)臨床研究證實(shí)[4]：心率水平與心衰患者預(yù)后密切相關(guān)，降低心率可以明顯改善心衰患者的預(yù)后。大型SHIFT[5]研究結(jié)果顯示：單純、特異性竇房結(jié)抑制劑伊伐布雷定組和安慰劑組分別有793例（24.5%）和 937例（28.7%）患者發(fā)生主要終點(diǎn)事件，伊伐布雷定組較安慰劑組顯著降低心衰患者心血管死亡和心衰住院風(fēng)險(xiǎn)（主要復(fù)合終點(diǎn)）達(dá)18%，絕對風(fēng)險(xiǎn)降低4.2%，從而奠定了慢性心力衰竭患者心率管理的基礎(chǔ)。

1.2 伊伐布雷定降低心率的生理機(jī)制 正常靜息狀態(tài)下，細(xì)胞處于超級化狀態(tài)，竇房結(jié)作為自主節(jié)律性最快的心肌起搏細(xì)胞，自發(fā)地產(chǎn)生舒張期去極化，使膜電位趨向于閾電位以產(chǎn)生下一個動作電位，因而決定整個心臟的節(jié)律。自發(fā)舒張期去極化是由4個離子通道協(xié)同完成：Ik通道、If通道、IcaT通道、IcaI通道。If通道是竇房結(jié)舒張4期，當(dāng)達(dá)到起搏電壓時由負(fù)電壓和細(xì)胞內(nèi)CAMP激活的內(nèi)向鈉、鉀離子流，其是心臟自動跳學(xué)的基礎(chǔ)[6]。If電流是超級化激活的環(huán)核苷酸門控通道（HCN），而伊伐布雷定是一個單純的竇房結(jié)If電流選擇特異性抑制劑，是目前唯一可用于臨床的HCN選擇抑制劑，其在HCN開放狀態(tài)下，從細(xì)胞內(nèi)側(cè)進(jìn)入，與通道內(nèi)的位點(diǎn)結(jié)合從而抑制If電流，效果與HCN開放次數(shù)相關(guān)，且呈劑量依賴性[7]。伊伐布雷定能抑制If電流，降低竇房結(jié)細(xì)胞舒張期去極化曲線趨向于閾電位的斜率，控制著連續(xù)動作電位的時間間隔（RR間期），從而降低靜息和運(yùn)動心率[6]。

2 伊伐布雷定改善氧供

2.1 心率與慢性心力衰竭關(guān)系 心力衰竭的患者，由于壓力感受器的信號傳導(dǎo)受到限制，而機(jī)械性感受器的興奮信號增加，最終增加交感神經(jīng)傳導(dǎo)和降低副交感神經(jīng)的傳導(dǎo)，導(dǎo)致心率變異性和周圍血管阻力的增加。心率則是反應(yīng)交感神經(jīng)興奮程度的標(biāo)志[8]。β1腎上腺素能受體的激活，引起心率和心肌收縮力的增加，使心臟搏出量增加。同時α1腎上腺素能受體也被激活，使心臟收縮力輕度增強(qiáng)，增加外周血管阻力。雖然腎上腺素能提高心肌的收縮和舒張，維持血壓，但這也同時令心肌能量需求增加。因此，興奮的交感神經(jīng)系統(tǒng)導(dǎo)致的心率增快，可能在短期內(nèi)對機(jī)體的代償有幫助，但從長期來看，會使心力衰竭惡化。

2.2 伊伐布雷定改善氧供機(jī)制 研究表明，心率增快可導(dǎo)致心肌氧供受限，發(fā)生嚴(yán)重的心肌缺血，而心肌氧供與心肌毛細(xì)血管的密度呈正比。Muler等[9]在小鼠心肌梗死造心衰模型中，使用伊伐布雷定干預(yù)3個月后，與對照組比較，伊伐布雷定組小鼠的（85±6）個毛細(xì)血管/每單位面積增加到（103±4）個毛細(xì)血管/每單位面積，提示伊伐布雷定可通過降低心率，進(jìn)一步促進(jìn)心肌毛細(xì)血管再生來提高心肌灌流，增加氧供。

3 伊伐布雷定改善心室重構(gòu)

2011年發(fā)表的關(guān)于伊伐布雷定選擇性地降低心率改善左室重構(gòu)和心功能的報(bào)道：SHIFT心臟超聲亞組分析表明[10]：伊伐布雷定能夠逆轉(zhuǎn)左心室收縮功能不全心衰患者的心臟重塑。機(jī)制可能如下。

3.1 抑制炎癥因子釋放和細(xì)胞凋亡 心力衰竭病理生理最新的觀點(diǎn)認(rèn)為，促炎因子和抗炎因子在體內(nèi)失衡，可能促進(jìn)心衰進(jìn)展，炎癥介質(zhì)如腫瘤壞死因子和IL-1，在心肌重塑中發(fā)揮重要的作用[11]。以前認(rèn)為炎癥因子只能在免疫系統(tǒng)中產(chǎn)生，現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)心臟損傷時，心肌細(xì)胞也可分泌。雖然這些分子的主要作用是啟動修復(fù)受傷的心肌，當(dāng)其持久高水平表達(dá)，均足以引起心肌細(xì)胞、非心肌細(xì)胞和心肌細(xì)胞外基質(zhì)有害成分高表達(dá)[12]。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，AngⅡ能通過NF-kb通道提高腫瘤壞死因子表達(dá)，促炎因子也可以通過ACE和胃促胰酶使RASS系統(tǒng)興奮增加[13]。在 AngⅡ誘導(dǎo)的高血壓小鼠心衰模型中，伊伐布雷定能降低心衰小鼠體內(nèi)升高的IL-1、IL-6和腫瘤壞死因子等；并減少機(jī)體的炎性浸潤，如CD3+ 、CD4+和CD68+細(xì)胞浸潤相對于對照組明顯減少；且抑制血管細(xì)胞粘附分子分泌，緩解細(xì)胞凋亡[14]。動物實(shí)驗(yàn)表明一定的抗炎癥處理對心衰有一定療效。伊伐布雷定能抑制趨化因子介導(dǎo)的CD4+淋巴細(xì)胞的遷移，從而抑制炎癥反應(yīng)的激活[15]。

3.2 伊伐布雷定抑制心室成纖維細(xì)胞激活表達(dá) 正常的生理?xiàng)l件下，心臟的成纖維細(xì)胞維持心肌細(xì)胞外基質(zhì)的穩(wěn)態(tài)[16]。在機(jī)械應(yīng)力增加或神經(jīng)激素激活時，心臟發(fā)生重構(gòu)，成纖維細(xì)胞被激活為表達(dá)。a-SMA活性的肌成纖維細(xì)胞遷移至有損傷的組織周圍[17]，并產(chǎn)生大量的膠原積[18]，形成瘢痕組織，使心臟纖維化。高脂動物模型實(shí)驗(yàn)研究表明，伊伐布雷定能減輕纖維化程度，改善心肌舒張[19]。AngⅡ誘導(dǎo)的小鼠心衰模型研究表明，伊伐雷定使血管緊張素受體的表達(dá)減少，使血漿中AngⅡ的水平減少，也使血管周膠原密度降低，增加血管彈性，減少僵硬度[20]。

4 伊伐布雷定改善血流動力學(xué)

4.1 減輕左室負(fù)荷 另一項(xiàng)SHIFT研究[21]分項(xiàng)目表明，應(yīng)用伊伐布雷定選擇性的降低心率可減輕心衰患者的左室負(fù)荷，納入275例LVEF＜35%的收縮性心衰患者，分為安慰劑組（n=132），伊伐布雷定組（n=143）?？诜练ゲ祭锥?.5mg，2次/d，口服8個月觀察患者的大動脈順應(yīng)性及心室收縮末彈性，結(jié)果應(yīng)用伊伐布雷定單純降低心率可明顯提高大動脈順應(yīng)性、改善大動脈彈性，而心室收縮末彈性不變，有助于提高心搏量，從而減輕心臟負(fù)荷[22]。與β受體阻滯劑比較，伊伐布雷定能減少心室后負(fù)荷，從而改善冠狀動脈的灌流，使左室壁壓力減輕更大程度地增加舒張時間來改善心室舒張功能[23]；同時不改變心室收縮期厚度[24]。

4.2 降低血管內(nèi)皮氧化應(yīng)激 研究表明[25]，伊伐布雷定還能降低血管應(yīng)激的標(biāo)記物，改善內(nèi)皮功能，抑制內(nèi)皮素釋放，從而改善血流動力學(xué)，減少動脈粥樣硬化斑塊形成。

4.3 增加心輸出量 在由RASS激活引起的慢性心衰的小鼠模型中，減慢心率起到了一定的保護(hù)作用。在AngⅡ誘導(dǎo)的高血壓動物模型中[26]，以伊伐布雷定和美托洛爾分別干預(yù)實(shí)驗(yàn)小鼠，結(jié)果顯示伊伐布雷定和美托洛爾均可使心率減慢11%，但區(qū)別于美托洛爾，伊伐布雷定不改變房室或室內(nèi)傳導(dǎo)，不減少心肌收縮和左室射血分?jǐn)?shù)，且可使心衰小鼠的心功能大幅度提高：心搏量增加了67%，心輸出量增高了78%，以及 左 室 收 縮 末 期 彈 性 增加了95%。Riccioni等[27]研究中發(fā)現(xiàn)在晚期心力衰竭和嚴(yán)重的左心室功能障礙的患者中，伊伐布雷定可以有效地降低心率，明顯增加心臟的每搏輸出量，提高心臟的儲備功能。因此，伊伐布雷定不管在輕度還是終末期的心衰治療中均有良好的應(yīng)用前景。

綜上所述，心力衰竭患者的氧供、心室重塑、血流動力學(xué)與心率密切相關(guān)。但控制心力衰竭患者的心率先應(yīng)改善心功能，降低RAAS系統(tǒng)活性。BEAUTIFUL、SHIFT研究均是在心衰基礎(chǔ)治療的前提下進(jìn)一步降低心率才能給患者帶來收益，因此心力衰竭的患者控制心室率首先應(yīng)給予基礎(chǔ)治療。資料顯示，在心衰患者心率管理過程中，β受體阻滯劑已經(jīng)達(dá)到最大耐受量，但心率仍高于該靶目標(biāo)。這可能與心衰患者腎上腺素的攝取量有關(guān)。研究顯示：在病情穩(wěn)定的心衰患者中，冠狀竇中腎上腺素的水平高于動脈的含量。但是隨著心衰病情的進(jìn)展，心肌細(xì)胞中腎上腺素的含量逐漸下降[28-29]。放射性藥物I-間碘苯甲胍能被腎上腺素神經(jīng)末端攝取，但心衰患者服用后發(fā)現(xiàn)，該藥的攝取是異常的，說明在心衰患者中腎上腺素的再攝取已經(jīng)受到損傷。而伊伐布雷定作為單純的竇房結(jié)抑制劑，不依賴神經(jīng)激素機(jī)制，可在一定程度上彌補(bǔ)β受體阻滯劑心率控制的不足。

[1] Mcmurray JJV,Adamopoulos S,Anker SD,et al． ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012．European Heart Journal,2013,14(2):803-86

[2] Roger VL,Go AS,Lloydjones DM,et al．Heart Disease and Stroke Statistics—2011 Update A Report From the American Heart Association．Circulation,2014,131(4):29-322．

[3] 中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會．中國心力衰竭診斷和治療指南2014．中華心血管病雜志,2014,42(2):3-10．

[4] Gong L,Chen XP．Heart Rate:an Independent Risk Factor-Current Evidence and Basic Mechanisms．Advances in Cardiovascular Diseases,2009．

[5] Swedberg K,Komajda M,B?hm M,et al．Ivabradine and outcomes in chronic heart failure (SHIFT):a randomised placebo-controlled study．Lancet,2010,376(9744):2069-2070．

[6] Brown HF,Difrancesco D,Noble SJ．How does adrenaline accelerate the heart? Nature,1979,280(280):235-236．

[7] Thollon C,Bedut S,Villeneuve N,et al．Use-dependent inhibition of hHCN4 by ivabradine and relationship with reduction in pacemaker activity．British Journal of Pharmacology,2007,150(1):37-46．

[8] Gianfranco Parati,Murray Esler．The human sympathetic nervous system:its relevance in hypertension and heart failure．European Heart Journal,2012,33(9):1058-1066．

[9] Tardif JC,O'Meara E,Komajda M,et al．Effects of selective heart rate reduction with ivabradine on left ventricular remodelling and function:results from the SHIFT echocardiography substudy．European Heart Journal,2011,32(20):2507-2515．

[10] Schlange H,Stein B,Boetticher IV,et al．Long-term heart rate reduction induced by the selective I(f) current inhibitor ivabradine improves left ventricular function and intrinsic myocardial structure in congestive heart failure．Circulation,2004,109(109):1674-1679．[11] Aurigemma GP,De SG,Fitzgibbons TP．Cardiac remodeling in obesity．Physiological Reviews,2008,88(2):389-419．

[12] Mann DL．Inflammatory mediators and the failing heart:past,present, and the foreseeable future．Circulation Research, 2002,91(11):988-998．

[13] Deswal A,Petersen NJ,Feldman AJ,et al．Cytokines and cytokine receptors in advanced heart failure．An analysis of the cytokine database from the vesnarinone trial (VEST)．Circulation,2001,103(16):2055-2059．

[14] Debatin L,Streffer J,Geissen M,et al．Role of Heart Rate Reduction in the Prevention of Experimental Heart Failure:Comparison Between If-Channel Blockade and -Receptor Blockade．Hyper tension,2012,59(5):949-957．

[15] Walcher T,Bernhardt P,Vasic D,et al．Ivabradine Reduces Chemokine-Induced CD4-Positive Lymphocyte Migration．Mediators of Inflammation,2010,2010(1):111-116．

[16] Noppe G,Dufeys C,Buchlin P,et al．Reduced scar maturation and contractility lead to exaggerated left ventricular dilation after myocardial infarction in mice lacking AMPK．Journal of Molecularamp; Cellular Cardiology,2014,74:58．

[17] Watsky MA,Weber KT,Sun Y,et al．Chapter Four-New Insights into the Mechanism of Fibroblast to Myofibroblast Transformation and Associated Pathologies．International Review of Cell amp;Molecular Biology,2010,282(282):165-192．

[18] Weber KT,Sun Y,Bhattacharya SK,et al．Myofibroblast-mediated mechanisms of pathological remodelling of the heart．Nature Reviews Cardiology,2012,10(1):15-26．

[19] Busseuil D,Shi Y,Mecteau M,et al．Heart rate reduction by ivabradine reduces diastolic dysfunction and cardiac fibrosis．Cardiology,2010,117(3):234-242．

[20] Debatin L,Streffer J,Geissen M,et al．Role of Heart Rate Reduction in the Prevention of Experimental Heart Failure:Comparison Between If-Channel Blockade and -Receptor Blockade．Hyper tension,2012,59(5):949-957．

[21] Reil J C,Tardif J C,Ford I,et al．Selective heart rate reduction with ivabradine unloads the left ventricle in heart failure patients．Journal of the American College of Cardiology,2013,62(21):1977-1985．[22] Christensen LP,Zhang RL,Zheng W,et al．Postmyocardial infarction remodeling and coronary reserve:effects of ivabradine and beta blockade therapy．American Journal of Physiology Heartamp; Circulatory Physiology,2009,297(1):H322-330．

[23] Colin P,Ghaleh B,Hittinger L,et al．Differential effects of heart rate reduction and beta-blockade on left ventricular relaxation during exercise．American Journal of Physiology Heart amp; Circulatory Phy siology,2002,282(2):H672-679．

[24] Lucats L,Ghaleh B,Monnet X,et al．Conversion of post-systolic wall thickening into ejectional thickening by selective heart rate reduction during myocardial stunning．European Heart Journal,2007,28(7):872-879．

[25] Custodis F,Baumh?kel M,Schlimmer N,et al．Heart rate reduction by ivabradine reduces oxidative stress,improves endothelial function,and prevents atherosclerosis in apolipoprotein E-deficient mice．Circulation,2008,117(18):2377-2387．

[26] Berthelot E,Bihry N,Braultmelin O,et al．Changes in ventriculararterial coupling during decongestive therapy in acute heart failure．European Journal of Clinical Investigation,2014,44(10):982-988．[27] Riccioni G．Ivabradine:from molecular basis to clinical effectiveness．Advances in Therapy,2010,27(3):160-167．

[28] Bristow MR,Minobe WA,Raynolds MV,et al．Reduced beta 1 receptor messenger RNA abundance in the failing human heart．Journal of Clinical Investigation,1993,92(6):2737-2745．

[29] Bristow MR,Hershberger RE,Port JD,et al．Beta 1- and beta 2-adrenergic receptor-mediated adenylate cyclase stimulation in nonfailing and failing human ventricular myocardium．Molecular Pharmacology,1989,35(3):295-303．

浙江省中醫(yī)藥（中西醫(yī)結(jié)合）重點(diǎn)學(xué)科建設(shè)（2012-XK-A16）

310053 浙江中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院（羅穎 俞煒煒 朱治法）3100005 浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院（黃抒偉）

*通信作者