X染色體失活與逃逸

冼詩瑤 譯 周祎 校

(中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院 婦產(chǎn)科胎兒中心；廣東 廣州 510080)

X染色體失活與逃逸

冼詩瑤 譯 周祎 校

(中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院 婦產(chǎn)科胎兒中心；廣東 廣州 510080)

X染色體失活是一種可以導(dǎo)致雌性哺乳類動物隨機(jī)沉默其中一條X染色體的現(xiàn)象，它在1961年被Mary Mary Lyon所發(fā)現(xiàn)。Mary Frances Lyon于2014年去世，謹(jǐn)以此綜述獻(xiàn)給Mary Frances Lyon。她曾經(jīng)推測出許多X染色體失活的特征，例如X失活中心的存在、L1元件在沉默傳播中的作用及X失活逃逸基因的存在。本文將以她的研究成果作為引子總結(jié)這一領(lǐng)域的研究進(jìn)展。

X染色體；X失活；X失活逃逸

1 Lyon定律

“這種嵌合表型可能是由于胚胎發(fā)育早期出現(xiàn)了X染色體的隨機(jī)失活所導(dǎo)致的”[1]

“因此，人類性連鎖基因雜合子表現(xiàn)的差異性是人類表型差異的其中一種類型，而這種現(xiàn)象與假設(shè)存在X染色體隨機(jī)失活所預(yù)測的結(jié)果是一致的?！盵2]

通過對雌性老鼠X連鎖的皮毛顏色(例如，斑紋)控制基因突變的雜合性研究，結(jié)合1959年Welshons和Russell[3]發(fā)現(xiàn)X0老鼠可以存活的現(xiàn)象，以及1960年Ohno和Hauschka[4]發(fā)現(xiàn)雌性細(xì)胞中含有異固縮的X染色體的研究成果，Mary Lyon[1]在1961年提出了她的X染色體失活(X-chromosome inactivation，XCI)假說。她認(rèn)為老鼠皮毛顏色的多樣化是由于不同細(xì)胞內(nèi)出現(xiàn)了X染色體隨機(jī)失活并隨后克隆式增長繁殖所導(dǎo)致的。類似的皮毛雜色現(xiàn)象也見于擁有X染色體發(fā)生常染色體Cattanch插入的雌性老鼠身上。Mary Lyon預(yù)測，她的XCI假說同樣適用于人類[2]，而她這個假說現(xiàn)在已被認(rèn)為是定律了。XCI的主要效果是使哺乳類動物中雌雄間X連鎖基因表達(dá)劑量平衡，形成劑量補(bǔ)償效應(yīng)。另一種使X連鎖基因與常染色體間基因表達(dá)平衡的劑量補(bǔ)償機(jī)制為上調(diào)活性X染色體上的基因表達(dá)水平[5,6]。因此XCI也防止了具有兩條X染色體的雌性細(xì)胞中X-連鎖基因出現(xiàn)過度表達(dá)[7]。早期對于雌性老鼠移植前胚胎的研究證實(shí)了X連鎖基因存在半表達(dá)現(xiàn)象，因此確定了隨機(jī)XCI的發(fā)生時機(jī)[8,9]。雌性X連鎖等位基因的其中之一沉默，隨后會將這種沉默克隆式地傳遞給下一代的體細(xì)胞。Mary Lyon[10]提出了XCI的3個主要步驟：啟動、傳播和維持。

2 X失活中心和XCI啟動

“因此X染色體失活的發(fā)生并不是每個點(diǎn)獨(dú)立進(jìn)行的，可能存在一些失活中心，而失活則是從這些中心向外傳播的?！盵11]

當(dāng)發(fā)生X染色體和常染色體發(fā)生易位時，基因沉默現(xiàn)象可蔓延到易位至X染色體的常染色體片段上?；谶@個研究結(jié)果，Lyon和Russell[11,12]提出了XCI的啟動需要有一個X失活中心(X-inactivation centre,XIC)存在的假設(shè)。隨后通過對其他X染色體與常染色體易位或其他類型的X染色體重組病例中XCI形式的研究，老鼠和人類X染色體上的XIC區(qū)域定位也被確認(rèn)了[13,14]。接下來的研究方向就是尋找XIC中啟動必須的關(guān)鍵分子元件。

最終發(fā)現(xiàn)這個關(guān)鍵元件是一個編碼一種叫X失活特異轉(zhuǎn)錄本(X inactivate-specific transcript,Xist)的長非編碼RNA的基因。XIST是由Carolyn Brown和Hunt Willard首次在人類中發(fā)現(xiàn)的。他們結(jié)合XIST在XIC中的定位以及在人類體細(xì)胞中它僅特異存在于女性個體中這一獨(dú)特表達(dá)模式，找到了這種長非編碼RNA就是XCI的關(guān)鍵因素[15,16]。類似的Xist基因隨后在老鼠中被發(fā)現(xiàn)，并且發(fā)現(xiàn)其在老鼠胚胎發(fā)育的關(guān)鍵時期中表達(dá)[17,18]。XIST/XistRNA 順式覆蓋在失活的X染色體上，因此通過標(biāo)記RNA-FISH的方法可以在體細(xì)胞細(xì)胞核內(nèi)發(fā)現(xiàn)XIST/XistRNA呈現(xiàn)為云團(tuán)狀信號[19]。隨后的研究表明，將含有Xist的XIC插入至常染色體中可以誘導(dǎo)出現(xiàn)遠(yuǎn)距離的沉默，以及Xist的缺失和突變會干擾XCI功能[20,21]。Xist及XIC內(nèi)的所有元件(包括其他lncRNAs和控制元件)的作用目前仍處于進(jìn)一步研究階段[22,23]。在老鼠的早期發(fā)育中存在兩個沉默期，第一次沉默期發(fā)生在受精后第4天，此時，父源性X染色體發(fā)生印跡失活(imprinted XCI)[24]。這種父源性X染色體印跡失活持續(xù)存在于胚外細(xì)胞團(tuán)中[25,26]，與此同時，內(nèi)細(xì)胞團(tuán)隨后發(fā)生X染色體復(fù)活并在囊胚期發(fā)生隨機(jī)XCI[27]。XCI取決于Xist的表達(dá)水平，而Xist的表達(dá)則受控于其反義RNATsix及XIC中一系列l(wèi)ncRNAs[28]。在XIC中也包含著蛋白編碼基因Rnfl2，其表達(dá)產(chǎn)物可以劑量依賴性地激活Xist的表達(dá)[29]。全能因子如OCT4及NANOG通過調(diào)控Xist及Tsix的表達(dá)，防止如胚胎干細(xì)胞(ES)這樣的多功能細(xì)胞出現(xiàn)XCI[30]。培育干細(xì)胞的誘導(dǎo)分化可以激發(fā)隨機(jī)XCI發(fā)生，這一現(xiàn)象大大的促進(jìn)了實(shí)驗(yàn)研究的發(fā)展。

令人意外的是，在人類和兔子中，XCI的啟動是延遲的，父源性和母源性的X染色體于發(fā)育早期的一部分細(xì)胞中發(fā)生隨機(jī)沉默[31]，因此，跳過了在老鼠中所觀察到的印跡XCI這一步驟。同樣XIC的構(gòu)成和作用在人類和老鼠間也是存在差異的。在老鼠中反義TsixRNA和/或它的轉(zhuǎn)錄本在老鼠的Xist調(diào)節(jié)中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，但在人類中則不然[32]。還有一些關(guān)鍵的問題仍懸而未決，例如：保證二倍體細(xì)胞中僅一條X染色體保持活化狀態(tài)的機(jī)制是什么；Tsix可能可以阻止活化的X發(fā)生沉默[33]。哪一條X染色體發(fā)生沉默的選擇機(jī)制目前仍未明晰，其中一個重要的因素是X控制元件(Xce)位點(diǎn)[34]，但它的分子結(jié)構(gòu)仍未被確認(rèn)[35,36]。一個可能的假設(shè)是，XIC中的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)域的結(jié)構(gòu)振動可能影響每個細(xì)胞的XCI的選擇[37]。同樣，也有假設(shè)認(rèn)為XCI的啟動也是隨機(jī)的，隨后選擇出具有正確表達(dá)數(shù)量，即二倍體細(xì)胞中僅一條X染色體表達(dá)的細(xì)胞[38]。

3 XCI 的傳播

“X染色體中尤其富含LINE類型的分散重復(fù)元件，它們可能是促進(jìn)和推動XISTmRNA傳播的要素?！盵39]

Gartler和Riggs[40]最先提出可能存在一些站點(diǎn)式的位點(diǎn)可以幫助失活X染色體上沉默的傳播。然而XistRNA究竟是如何在X染色體上傳播的目前仍存在爭議[41,42]。一個可能的模式是XistRNA會跳躍式地與特定的位點(diǎn)結(jié)合，并從有限數(shù)量的募集位點(diǎn)上向外傳播[43]。高分辨率顯微鏡下進(jìn)行單細(xì)胞觀察時可以看到在失活X染色體上存在的XistRNA量比通過先前公牛細(xì)胞研究結(jié)果推測的量要少，提示XistRNA的傳播可能存在著“擊-跑模式”(hit and run model)[44]。另外，很重要的是，新的研究確定了一些被XistRNA所募集的蛋白，而這些蛋白會直接或間接地促進(jìn)基因沉默的發(fā)生[45-47]。例如，SHARP(也稱作SPEN)會與Xist相互作用，并募集可以活化組蛋白脫乙酰酶HDAC3的SMRT，從而促進(jìn)沉默發(fā)生[46]。在XistRNA募集的成分中，數(shù)量最多的蛋白質(zhì)是核基質(zhì)蛋白HndrnpK，它參與到RRC1和PRC2復(fù)合物的募集中，從而導(dǎo)致抑制標(biāo)記物H2AK119ub和H3K27me3的沉積[45-48]。在沉默建立的早期會發(fā)生一系列的組蛋白修飾，包括：組蛋白的去乙酰化，H3K27的甲基化，H3K119的泛素化[49-53]。在Xist基因中的A-重復(fù)序列是基因沉默的基本要素[54]，并且是結(jié)合相互作用因子的關(guān)鍵要素[45]。一些要素可以將XistRNA連接至經(jīng)特殊表觀遺傳修飾可以維持基因沉默穩(wěn)定并可遺傳的復(fù)合物中，而這些重要要素也被陸續(xù)的發(fā)現(xiàn)(詳見“維持”)[23]。

“……這種情況同樣會出現(xiàn)在易位至X染色體的常染色體上?！盵1]

XIST/XistRNA介導(dǎo)的順式傳播的沉默同樣可以通過募集沉默因子擴(kuò)散至因易位或插入而連接至失活X染色體上的常染色體片段中。但是發(fā)生在這些常染色體片段上的沉默并不像X染色體上的徹底[55]，這提示X染色體上富含的一些特殊元素可協(xié)助XCI的傳播和維持。Mary Lyon[10]提出這一關(guān)鍵元素可能是X染色體上富含的LINE1重復(fù)片段。事實(shí)上，失活X染色體的固縮核心中特別富含L1元件的[56,57]。因此，在基本不含有L1元件的常染色體片段中觀察到是效率低下且不連續(xù)的失活傳播[58]。然而，由于細(xì)胞的選擇機(jī)制在X：常染色體相互易位的病例中起到重要的作用，因此對于這種情況的解讀需要謹(jǐn)慎[59]。關(guān)于XIST可以順式作用至常染色體并導(dǎo)致其沉默的作用有一個有趣的應(yīng)用，即將一個高表達(dá)的XIST轉(zhuǎn)基因插入至人類21-三體細(xì)胞中的其中一個21號染色體上，從而對21-三體實(shí)現(xiàn)糾正[60]。通過這種方法恢復(fù)正?；虮磉_(dá)及細(xì)胞表型，這一手段同時也為唐氏綜合征及其他常染色體三體疾病患者，或至少是對于一些可接受治療的細(xì)胞如骨髓細(xì)胞，提供了一個治療的希望。

4 XCI的維持

“因此，目前認(rèn)為甲基化是傳播發(fā)生后，維持失活的機(jī)制的一部分?！盵61]

在早期的研究當(dāng)中，確認(rèn)了沉默維持的一個重要的分子特點(diǎn)，即X-連鎖基因CpG島上發(fā)生了DNA甲基化[40,62]。通過實(shí)驗(yàn)科學(xué)家得到了一個特殊的發(fā)現(xiàn)，一個含有X-連鎖基因HPRT的甲基化DNA質(zhì)粒，經(jīng)轉(zhuǎn)染至HRPT缺陷的細(xì)胞中時會保持沉默，但當(dāng)將DNA上的5-氮胞苷甲基化去除后，它將重新恢復(fù)活性[63-65]。XCI的維持也有賴于早期發(fā)育中逐步加入的組蛋白修飾(詳見“傳播”)。隨后發(fā)生的事件包括將組蛋白H2A取代為巨組蛋白H2A[66]，以及被甲基化酶Dnmt3a/b介導(dǎo)的DNA CpG島甲基化及Dnmt1酶所介導(dǎo)的甲基化維持[67]。不同的基因由于表觀遺傳的變化而在不同時期出現(xiàn)沉默[68]。XCI的維持需要XistRNA、組蛋白修飾和DNA甲基化的相互協(xié)同作用[69]。但是這三要素中任意丟失其中一個要素不一定會影響到沉默。例如EED，作為調(diào)節(jié)H3K27me2的PRC2復(fù)合物的一個組成部分，對于胚胎XCI的啟動及維持是可有可無的[70]。

5 X染色體的3D結(jié)構(gòu)

“Ohno和Hauschka[4]提供的細(xì)胞學(xué)證據(jù)表明，在雌性小鼠的多種組織細(xì)胞中都存在1條異固縮的染色體?！盵2]

失活的X染色體會形成Barr小體[71]，并呈現(xiàn)為雌性細(xì)胞細(xì)胞間期細(xì)胞核內(nèi)的異固縮結(jié)構(gòu)[4]。最初揭秘失活X染色體固縮形態(tài)是通過包括Hi-C的染色質(zhì)構(gòu)象研究進(jìn)行全基因組染色質(zhì)結(jié)構(gòu)分析實(shí)現(xiàn)的。在人類和老鼠中，失活的X染色體都形成了一個被一個界限結(jié)構(gòu)分隔，具有兩個超級結(jié)構(gòu)域的雙極結(jié)構(gòu)[47,57,72]。在人和老鼠之間，這兩個超級結(jié)構(gòu)域是有區(qū)別的，但是分隔這兩個結(jié)構(gòu)域的界限結(jié)構(gòu)則是特別保守并包含著大隨體位點(diǎn)Dxz4的[57]，Dxz4會特異性將CTCF連接至失活的X染色體上[73-75]，而CTCF則是一個廣為人知的鋅指蛋白，它可以在拓?fù)湎嚓P(guān)結(jié)構(gòu)域(TADs)里協(xié)助組織染色質(zhì)[76]。在老鼠中，失活X染色體上超級結(jié)構(gòu)域間的界限區(qū)域似乎是一個核仁相關(guān)結(jié)構(gòu)域[57]。

“X染色體貼附于某一位點(diǎn)是否是其中可能的機(jī)制，通過對胚胎這一時期精細(xì)結(jié)構(gòu)的研究可能能為我們提供其中的一些線索。”[77]

Mary Lyon[77]推測，失活的X染色體通常會占據(jù)細(xì)胞核的一個固定的區(qū)域。這些區(qū)域可以位于靠近核膜[71]或靠近核仁處[78]。后來，在其他系統(tǒng)中通過觀察也得到相同的發(fā)現(xiàn)，這提示在核纖層和/或核仁處，存在某些成分對異染色質(zhì)起到了“魔術(shù)貼”式的作用[79]。有趣的是，XIST的相互作用因子中包含有可以幫助將染色體錨定至核膜上的蛋白質(zhì)，例如核纖層B受體(lamin B receptor，LBR)[45-47]。我們自己的數(shù)據(jù)顯示，一些特異性元件如lncRNA基因、Firre及Dxz4，可促進(jìn)失活的X染色體向核仁靠攏。而Firre及Dxz4還可以特異性地將CTCF連接至失活的X染色體上。敲除Firre可引起X染色體上抑制標(biāo)記H3K27me3的缺失，這提示著異染色質(zhì)的維持可能與位置效應(yīng)有關(guān)[80]。

6 X染色體的復(fù)活

“通過對Oct這一真正的X-連鎖基因的觀察發(fā)現(xiàn)，我們得到了年齡相關(guān)的X染色體失活穩(wěn)定性下降機(jī)制的首個證據(jù)。”[81]

X染色體在雌性生物中的變化表現(xiàn)為失活和復(fù)活的循環(huán)演變過程[40,82]。在雌性的原始生殖細(xì)胞中，兩條X染色體通過一系列的變化過程重新復(fù)活，而在這個復(fù)活過程當(dāng)中，靠近Xist的基因復(fù)活得最晚[83]。這個復(fù)活的過程確保了每個單倍體的雌性生殖細(xì)胞都包含著一條活化的X染色體。有趣的是，從雌性生殖細(xì)胞分裂而成的單倍體細(xì)胞中由于活化X的表達(dá)上調(diào)，會產(chǎn)生X：常染色體高表達(dá)比率現(xiàn)象[84]。精子中大部分X染色體本處于失活狀態(tài)，但緊隨著受精的發(fā)生，這些父源性X染色體會重新復(fù)活[85]。而第二波X染色體復(fù)活則發(fā)生在再次出現(xiàn)隨機(jī)XCI啟動前的囊胚期，此時，X染色體復(fù)活出現(xiàn)在內(nèi)細(xì)胞團(tuán)當(dāng)中[27]。在出現(xiàn)復(fù)活現(xiàn)象的細(xì)胞內(nèi)，XIST會發(fā)生沉默，同時組蛋白抑制標(biāo)記也會消失[86]。

Mary Lyon在1987年首次描述了體細(xì)胞中可以出現(xiàn)年齡相關(guān)的X染色體復(fù)活現(xiàn)象[81]。異常的復(fù)活也可以出現(xiàn)在先天性或獲得性疾病當(dāng)中(詳見下文)。例如：在ICF綜合征中可以出現(xiàn)異常的X-連鎖基因表達(dá)，而這個現(xiàn)象是由于甲基化酶Dnmt3b的突變引起的[87]。雖然體細(xì)胞內(nèi)并不需要XIST/Xist的持續(xù)存在來維持沉默[88]，但是實(shí)驗(yàn)表明誘導(dǎo)小鼠Xist缺失可以導(dǎo)致X染色體的復(fù)活并在一段較長時間后導(dǎo)致小鼠癌癥發(fā)生[89]。復(fù)活也可以在由體細(xì)胞去分化所產(chǎn)生的誘導(dǎo)干細(xì)胞(iPS cells)中被誘導(dǎo)出現(xiàn)[90]。這種現(xiàn)象在小鼠中通過加入全能因子就可以輕易地誘導(dǎo)產(chǎn)生，但是在人類中則不然，因?yàn)槿祟惣?xì)胞存在著更為復(fù)雜多樣的調(diào)控機(jī)制[90]。在未分化人類干細(xì)胞系中觀察到兩條活化的X染色體是非常罕見的，除非它們?nèi)匀惶幱谝粋€“幼稚”階段[91]。有趣的是，早于丟失XIST RNA前，人類的多功能干細(xì)胞上會先伴隨覆蓋著lncRNA XACT[92]。

7 XCI逃逸

“人類中可能并不會出現(xiàn)一條X染色體的完全失活，或人類X染色體失活的機(jī)制在某些地方與老鼠不盡相同……”

“另外一個可能的解釋就是，人類的X染色體上存在一些短的成對片段，正常情況下并不發(fā)生失活，而這些片段若出現(xiàn)缺失或者重復(fù)可以導(dǎo)致異常表型的發(fā)生?！盵2]

Mary Lyon[2]推測，一些位于X和Y染色體擬常染色質(zhì)區(qū)域(pseudoautosomal region,PAR)的成對基因可能會存在XCI逃逸。當(dāng)時她對于X0小鼠和45,X女性的表型差異感到非常困惑，因?yàn)閄0小鼠是可以正常生育的，但是45,X女性則會出現(xiàn)異常表型和不孕。隨后的研究表明，老鼠和人類的PAR中所包含的基因差異非常大[93]。此外，兩者在PAR區(qū)域以外的逃逸基因也存在著巨大的差異[94]。在人類中，有15%的X-連鎖基因會出現(xiàn)XCI逃逸，但在老鼠中這個比例僅為3%-7%[95,96]。部分位于RAR區(qū)域外的逃逸基因存在有Y-連鎖的同源區(qū)域[97]。事實(shí)上，在許多哺乳類動物的性染色體上中都存在這樣的一系列類似的X/Y基因，可能是因?yàn)樗鼈兙幋a的是一些高度劑量敏感的關(guān)鍵蛋白[98,99]。

不同組織和不同個體間的XCI逃逸是不一樣的。我們利用最近完成的一個關(guān)于X染色體失活和逃逸的研究，研究中我們利用RNA測序的方法檢測基于常見SNPs位點(diǎn)出現(xiàn)XCI偏倚的F1代小鼠的多種組織進(jìn)行等位基因-特異表達(dá)檢測[100]。發(fā)現(xiàn)有一部分逃逸基因在組織間是相同的，但剩余的一部分則具有組織特異性。有趣的是有許多在成年老鼠組織中發(fā)現(xiàn)的XCI逃逸基因與先前胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞中檢測出的逃逸基因是不一樣的。在胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞中XCI為父源性印跡，由此提示印跡和隨機(jī)XCI間存在非常重大的差異[101-103]。此外，在失活的X染色體上的某些特定基因的表達(dá)水平在組織間也可以有很大的差異，這就意味著逃逸現(xiàn)象具有組織特異的劑量效應(yīng)。因此，XCI逃逸可能是一種具有組織特異性的性別差異現(xiàn)象。在人類的SNP研究中，同樣也顯示出這種組織和個體差異性[104]。通過對X-連鎖CpG島及基因上差異性甲基化程度的檢測可以幫助鑒定人類組織中的逃逸基因[105-107]。事實(shí)上，在XCI相關(guān)抑制標(biāo)志區(qū)域的逃逸基因比較稀少，但在活性基因轉(zhuǎn)錄區(qū)域則比較豐富[108]。此外，逃逸基因都位于失活X染色體沉默結(jié)構(gòu)域的外圍區(qū)域，并且顯然它們之間存在著相互作用[57,109]。

逃逸基因中還存在著這樣一種類型，它們在Y染色體上缺乏相對應(yīng)的同源區(qū)域，被認(rèn)為可能是基因表達(dá)性別特異性差異的來源，因此成為了性別特異性表型的研究對象[108]。其中一個例子就是組蛋白去甲基化酶KDM6A，它的編碼基因在許多物種中都出現(xiàn)了XCI逃逸。Kdm6a在雌性細(xì)胞中具有更高的表達(dá)，并可以調(diào)節(jié)一系列生殖相關(guān)的同源框基因(Rhox6 andRhox9)，使其以雌性生物特性方式表達(dá)[110]。但至于其他逃逸基因是否參與影響性別特異性差異，目前仍需要進(jìn)一步研究。

8 XCI、X非整倍體及疾病

“X0的女性和XXY男性會出現(xiàn)多種異常，以及X0的女性和X0的老鼠在表型上是具有差異的，這些問題仍然是個迷?！盵2]

逃逸基因的劑量取決于X染色體的數(shù)量，因此逃逸基因是X染色體非整倍體相關(guān)異常表型的研究對象。事實(shí)上，逃逸基因(PAR或非PAR區(qū)域)的拷貝數(shù)異常，目前被認(rèn)為與Turner和Klinefelter綜合征的異常表型有關(guān)[111-113]。例如，失去了位于PAR區(qū)域的SHOX基因一個的拷貝導(dǎo)致了Turner綜合征患者身材矮小的表型，而存在3個拷貝SHOX基因的XXY個體則具有高大的身材[114]。一些特殊的逃逸基因與精神缺陷有關(guān)，例如：KDM5C和IQSEC2的缺失或突變無論男性或女性均可以導(dǎo)致X-連鎖的智力缺陷，符合劑量敏感性[115-117]。此外，認(rèn)知缺陷也曾被報(bào)道出現(xiàn)在攜帶KDM5C和IQSEC2基因微重復(fù)的患者當(dāng)中，這與其異常的高表達(dá)有關(guān)[118]。同樣，在Kabuki綜合征的患者身上也發(fā)現(xiàn)了KDM6A的突變和缺失，而這個綜合征的主要表現(xiàn)為，智力缺陷、生長發(fā)育遲緩、骨骼發(fā)育異常以及內(nèi)臟畸形[119,120]。該基因突變的女性攜帶者也會出現(xiàn)異常表型，與劑量異常相符[121]。在這些病人當(dāng)中，某些患者的表型與部分Turner綜合征的癥狀重疊，被命名為Tuener-Kabuki綜合征，提示可能還潛在某些相關(guān)的基因發(fā)生了XCI逃逸。

X-連鎖突變所導(dǎo)致的疾病在男性和女性間具有很大的表型差異。男性攜帶者通常會發(fā)病。由于男性僅有一條X染色體，因此隱性突變即可導(dǎo)致異常表型。而女性攜帶者則可以通過表達(dá)正常等位基因的細(xì)胞補(bǔ)償，或通過出現(xiàn)強(qiáng)烈的失活偏倚來保證正常等位基因的表達(dá)[6]。X染色體失活偏倚可以廣泛存在于體內(nèi)，或者僅存在于極需基因正確表達(dá)的組織當(dāng)中[122]。隨機(jī)分布的具有一條活性X染色體的補(bǔ)償細(xì)胞可以廣泛存在，這一現(xiàn)象在最近的一個雌性小鼠實(shí)驗(yàn)中被證實(shí)。試驗(yàn)中，雌性小鼠的每個等位基因上都連接上了一個X-連鎖熒光信號，通過這些熒光信號可以在原位上看到XCI的分布情況，并意外地發(fā)現(xiàn)XCI偏倚廣泛存在[123]。例如，一只老鼠一半的大腦組織存在母源性X沉默，而另外一半大腦組織出現(xiàn)父源性X沉默。

逃逸基因在正常劑量下發(fā)生突變也與非先天性疾病相關(guān)。例如KDM6A突變在腎癌和其他癌癥中都有被發(fā)現(xiàn)[124,125]。有趣的是，KDM6A在急性T淋巴母細(xì)胞性白血病當(dāng)中看似表現(xiàn)為一個性別特異性的腫瘤抑制因子，而這種疾病僅在男性患者中存在去甲基化酶的失活突變[126]。此外，異常的X染色體低甲基化伴隨失去部分或1整條X染色體可以出現(xiàn)在乳腺癌細(xì)胞當(dāng)中[127]。廣泛的X染色體復(fù)活也在乳腺癌當(dāng)中被發(fā)現(xiàn)[128]。

9 總結(jié)

總而言之，Mary Lyon 提出的X染色體失活定律不僅幫助我們理解了基因沉默的基本原則、異染色質(zhì)結(jié)構(gòu)和細(xì)胞核構(gòu)成，還引導(dǎo)我們進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)了一些如lncRNAXist那樣的新的關(guān)鍵因素，幫助我們對X-連鎖疾病和性別特異性差異產(chǎn)生更深入的認(rèn)識。

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10.13470/j.cnki.cjpd.2017.02.012