退變性脊柱側(cè)凸病因?qū)W的基礎(chǔ)研究進(jìn)展

劉永勝 趙宇

（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院骨科，北京100730）

?綜述?

退變性脊柱側(cè)凸病因?qū)W的基礎(chǔ)研究進(jìn)展

劉永勝 趙宇*

（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院骨科，北京100730）

退變性脊柱側(cè)凸嚴(yán)重影響中老年人的生活質(zhì)量，但是其確切病因仍不清楚。近年來，隨著多種分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，國內(nèi)外學(xué)者在探索退變性脊柱側(cè)凸病因?qū)W的基礎(chǔ)研究上取得了較大的進(jìn)步，為進(jìn)一步明確其發(fā)病機(jī)制和治療靶點(diǎn)奠定了基礎(chǔ)。本文就退變性脊柱側(cè)凸目前病因?qū)W的基礎(chǔ)研究進(jìn)行綜述，希望為下一步研究提供資料。

退變性脊柱側(cè)凸；病因；基因；microRNA；蛋白

退變性脊柱側(cè)凸（degenerative scoliosis,DS）是指既往無脊柱側(cè)凸病史，骨骼發(fā)育成熟的患者在各種退行性變化的基礎(chǔ)上逐漸出現(xiàn)的冠狀位上Cobb角大于10°的脊柱畸形。DS是成人脊柱側(cè)凸的一種類型，而青少年特發(fā)性脊柱側(cè)凸進(jìn)展到成人期則不能歸屬于退變性脊柱側(cè)凸的范疇。退變性脊柱側(cè)凸逐漸加重常引起下腰痛，下肢放射性疼痛等癥狀，累及脊髓神經(jīng)結(jié)構(gòu)則會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的神經(jīng)功能障礙，嚴(yán)重影響中老年人的生活質(zhì)量。文獻(xiàn)報(bào)道退變性脊柱側(cè)凸的發(fā)生率為1%～30%[1]，而中國漢族人群的發(fā)病率約為13.3%[2]。目前，退變性脊柱側(cè)凸的發(fā)病機(jī)制尚未得到充分闡釋，椎間盤的非對稱性退變被認(rèn)為是DS發(fā)生的直接因素[3]。椎間盤退行性改變的遺傳性因素已被廣泛研究[4-6]，而DS的發(fā)生是否存在基因、蛋白等相關(guān)的遺傳因素尚不明確?，F(xiàn)將退變性脊柱側(cè)凸病因?qū)W的基礎(chǔ)研究進(jìn)展綜述如下。

1 基因組學(xué)研究

拷貝數(shù)變異（copy number variations,CNVs）是由于基因組發(fā)生重排導(dǎo)致的，一般指長度大于1Kb的基因。為了鑒定退變性腰椎側(cè)凸（degenerative lumbar scoliosis,DLS）患者中是否存在基因CNVs以及遺傳傾向的可能，Shin等[7]對15例顯著側(cè)凸的DLS患者和58例正常對照的血液樣本進(jìn)行了比較基因雜交技術(shù)（comparative genomic hybridization,CGH）微陣列分析，然后通過PCR技術(shù)進(jìn)行基因擴(kuò)增，分析得到3種與DLS相關(guān)的CNVs：TMEM163，ANKRD11，NFATC1。研究表明[8]，ANKRD11的錯(cuò)義突變可影響骨量的變化，小鼠的異質(zhì)雜合突變可導(dǎo)致顱面部骨骼畸形，而這些也說明ANKRD11可通過影響神經(jīng)外胚層的發(fā)育影響脊柱側(cè)凸的形成。有報(bào)道發(fā)現(xiàn)NFATC1基因與腰椎骨密度相關(guān)，因而該基因可能通過影響腰椎骨密度進(jìn)而影響側(cè)凸的發(fā)生[9]。

單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphisms,SNPs）主要是指在基因組水平上由單個(gè)核苷酸的變異所引起的DNA序列多態(tài)性。退變性脊柱側(cè)凸是否存在SNPs的變化引起了越來越多的學(xué)者的關(guān)注。研究發(fā)現(xiàn)谷氨酸可通過骨細(xì)胞膜上的N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDAR）調(diào)控骨骼重塑[10]。韓國學(xué)者Kim等[11]從基因庫中排除未知的異質(zhì)性和最小等位基因頻率小于5%的編碼單核苷酸多態(tài)性（cSNPs）后，選取9個(gè)NMDA受體基因的編碼SNPs，分別是GRIN2A（rs8049651，rs9806806），GRIN2B（rs7301328，rs35025065，rs1805522，rs1806201，rs1805247）和GRIN2C（rs689730，rs3744215），然后通過SNP分析和PCR擴(kuò)增對比70例DLS患者和141例正常人之間是否存在上述9種SNPs的差異表達(dá)。結(jié)果分析發(fā)現(xiàn)GRIN2A，GRIN2B和GRIN2C基因與DLS的發(fā)生、發(fā)展相關(guān)性不大，但亞組分析發(fā)現(xiàn)GRIN2C基因可能與Cobb角度大小相關(guān)，GRIN2B基因可能與側(cè)方滑移程度相關(guān)。Kim用同樣的方法[12]分析發(fā)現(xiàn)突觸膜胞吐調(diào)節(jié)蛋白2（regulating synaptic membrane exocytosis 2,RISM2）基因與DLS的發(fā)生、發(fā)展存在相關(guān)性。RIMS作為調(diào)控突觸膜胞吐作用的基因，參與Rab3相互作用分子（Rab3-interacting molecules,RIMs）的編碼，而RIMs是一種突觸前活化區(qū)蛋白，在神經(jīng)遞質(zhì)釋放中起重要作用。

早期研究發(fā)現(xiàn)，青少年特發(fā)性脊柱側(cè)凸（adolescent idiopathic scoliosis,AIS）患者的椎間盤內(nèi)膠原的穩(wěn)定性比正常對照組明顯降低[13]，椎間盤內(nèi)膠原的缺損可能是脊柱側(cè)凸起始和加重的原因[14]，并且椎間盤髓核組織中存在COL2A1基因編碼的Ⅱ型膠原[15]。基于以上基礎(chǔ)，Hwang等[16]在SNPs數(shù)據(jù)庫中選取COL2A1基因的SNP（rs2276454），對51例DLS患者和235例正常對照的血液樣本進(jìn)行DNA的提取，PCR擴(kuò)增后，通過SNP分析發(fā)現(xiàn)rs2276454在具有共顯性和顯性基因型的DLS患者中存在顯著性差異，以此推測在韓國人群中COL2A1基因與DLS的發(fā)生具有相關(guān)性。

目前的研究表明，TMEM163、ANKRD11、NFATC1、GRIN2B、GRIN2C、RIMS2和COL2A1等基因都可能是退變性脊柱側(cè)凸的致病基因。這些可疑的致病基因或是CNVs，或是SNPs。此外，現(xiàn)有研究多為驗(yàn)證性研究，并且也存在樣本量少、單中心性研究等不足，無法明確DS的致病基因。退變性脊柱側(cè)凸是否具有遺傳性尚缺乏有力的家族或雙生子研究證據(jù)。

2 Mic roRNA研究及其調(diào)控的靶基因和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路

MicroRNA（miRNA）是一類由內(nèi)源基因編碼的長度約22個(gè)核苷酸的非編碼單鏈RNA分子，其參與轉(zhuǎn)錄后的基因表達(dá)調(diào)控[17]。MiRNA在多種生理和病理過程中扮演著重要角色，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，miRNA在椎間盤退變中發(fā)揮重要作用[18-20]。而組織中miRNA的表達(dá)譜與DS的發(fā)生、發(fā)展存在一定聯(lián)系。Zheng等[21]將DS患者與AIS患者及脊柱爆裂骨折患者作對比，從椎間盤組織、外周血和腦脊液標(biāo)本中提取RNA，通過實(shí)時(shí)PCR和蛋白印記技術(shù)測定發(fā)現(xiàn)，DS患者椎間盤組織、外周血及腦脊液中miR-143的表達(dá)水平較AIS和脊柱爆裂骨折患者明顯降低，而環(huán)氧化酶-2（cyclooxygenase 2,COX-2）的表達(dá)水平明顯升高。作者根據(jù)既往研究中miR-143與COX-2的關(guān)系[22]，認(rèn)為表達(dá)下降的miR-143可能通過調(diào)控COX-2的表達(dá)，導(dǎo)致退變性脊柱側(cè)凸的加劇。

我國學(xué)者李浩然等[23]選取DS患者與腰椎骨折患者的椎間盤組織，進(jìn)行髓核細(xì)胞的分離、培養(yǎng)及總RNA的提取，采用miRNA微陣列基因表達(dá)和分析技術(shù)篩選差異表達(dá)的miRNAs，并應(yīng)用實(shí)時(shí)PCR技術(shù)對其中高表達(dá)的miRNAs進(jìn)行驗(yàn)證。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，DS患者的椎間盤組織中miR-98顯著高表達(dá)。綜合多個(gè)數(shù)據(jù)庫的靶基因信息，并取交集分析預(yù)測靶基因?yàn)榘准?xì)胞介素10，而該靶基因位于JAK-STAT信號通路的上游并參與其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。因此推測miR-98可能通過調(diào)控靶基因白細(xì)胞介素10，啟動(dòng)JAK-STAT信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，在DS的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。

王磊等[24]提取DLS患者和腰椎骨折患者髓核組織中的總RNA，進(jìn)行miRNA Solexa測序篩查，實(shí)時(shí)PCR技術(shù)驗(yàn)證后發(fā)現(xiàn)，Has-let-7f在DLS患者椎間盤組織中表達(dá)顯著下降。經(jīng)轉(zhuǎn)染髓核細(xì)胞實(shí)驗(yàn)、Haslet-7f靶基因及信號通路驗(yàn)證發(fā)現(xiàn)，下調(diào)的Has-let-7f通過調(diào)控白細(xì)胞介素10/STAT3信號通路，導(dǎo)致椎間盤組織中Ⅱ型膠原的丟失，進(jìn)而引起椎間盤的退變和退變性腰椎側(cè)凸。該作者還發(fā)現(xiàn)miR-491-5p通過調(diào)控基質(zhì)金屬蛋白酶9可產(chǎn)生同樣的效應(yīng)[24]。

DS相關(guān)的miRNA研究越來越多，研究方法也多種多樣。MicroRNA作為一種調(diào)控因子參與人體內(nèi)基因的表達(dá)，而現(xiàn)有研究也多表明miRNA通過調(diào)控相應(yīng)靶基因的表達(dá)，并通過信號通路的傳導(dǎo)最終引起DS的發(fā)生。因此，miRNA及其信號傳導(dǎo)通路的深入研究將有助于進(jìn)一步揭露DS的發(fā)病機(jī)制，而這些miRNA可能成為DS的新的潛在治療靶點(diǎn)。

3 蛋白質(zhì)組學(xué)及血清生物標(biāo)記物的探索

為構(gòu)建DS患者與對照血清差異蛋白質(zhì)組圖譜，Zhu等[26]采集12例DS患者和12例年齡、性別匹配的腰椎管狹窄癥（lumbar spinal stenosis,LSS）患者的血清，經(jīng)過去高豐度蛋白、CyDye染料交叉標(biāo)記，然后采用熒光雙向差異凝膠電泳（2D-DIGE）技術(shù)和基質(zhì)輔助激光解吸/電離飛行時(shí)間質(zhì)譜（MALDI-TOF-MS）分析技術(shù)分別進(jìn)行蛋白質(zhì)分離和鑒定，成功鑒定出8個(gè)表達(dá)顯著差異的血清蛋白。它們分別是凝集素（Clusterin，CLU），CLU cDNA FLJ57622，白蛋白（albumin，ALB）cDNA FLJ50830，假定短蛋白（hypothetical short protein），人類白細(xì)胞抗原-A（HLA-A MHC class 1 antigen），ALB 23 kDa protein，GPRIN 1（G-蛋白調(diào)節(jié)的神經(jīng)軸突生長誘導(dǎo)劑-1）和Ficolin-3。這些差異表達(dá)的蛋白可作為DS患者血清中的潛在生物標(biāo)記物，也可為治療提供可能的藥物靶點(diǎn)。

骨髓來源的間充質(zhì)干細(xì)胞（mesenchymal stem cells，MSCs）是成骨細(xì)胞的干/祖細(xì)胞，可分為骨的多種成分[27]。成骨相關(guān)的疾病可能發(fā)生在干細(xì)胞水平，因此在MSCs水平上進(jìn)行骨骼疾病的研究是非常必要的。Han等[28]分別采集DS患者和年齡、性別相匹配的LSS患者的骨髓，并進(jìn)行MSCs的提取、培養(yǎng)及裂解。采用2D-DIGE、MALDI-TOF-MS等方法對間充質(zhì)細(xì)胞中的蛋白進(jìn)行分離與鑒定，最終發(fā)現(xiàn)44種蛋白在DS MSCs中差異表達(dá)，經(jīng)蛋白印記技術(shù)驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)3種蛋白（PIAS2、NDUFA2和TRIM68）上調(diào)達(dá)4倍以上?；钚許TAT2蛋白抑制劑（protein inhibitor of activated STAT2,PIAS2）蛋白作為Runx2基因的下游因子影響成骨細(xì)胞分化，而Runx2基因變異可導(dǎo)致鎖骨顱骨發(fā)育不良，而側(cè)凸是該病的重要臨床表現(xiàn)；三重基序蛋白68（tripartite motif-containing protein 68, TRIM68）蛋白可作為雄激素受體的共激活劑而影響骨形成或骨重塑。

生物標(biāo)記物是可以在血液、關(guān)節(jié)液等生物樣本中測得的、反映體內(nèi)生物化學(xué)或者分子變化的指標(biāo)。在既往研究的基礎(chǔ)上[29-32]，Hosogane等[33]利用試劑分析、高效液相色譜分析、酶聯(lián)免疫吸附等方法分別測定DLS患者和正常對照患者血清中透明質(zhì)酸（hyaluronic acid,HA）、硫酸軟骨素（keratan sulfate, KS）、軟骨寡聚基質(zhì)蛋白（cartilage oligomeric matrix protein,COMP）、Ⅱ型膠原裂解片段（collagen typeⅡcleavage，C2C）和Ⅱ型前膠原C前肽（procollagen typeⅡC-propeptide,CPⅡ）的濃度。結(jié)果發(fā)現(xiàn)血清中KS、CPII和C2C的濃度在DLS患者中明顯升高。CPII和C2C能在一定程度上反映Ⅱ型膠原的合成與降解[34-36]，DLS患者血清中CPⅡ和C2C濃度較高說明Ⅱ型膠原合成和降解的速率較快，且Ⅱ型膠原是髓核組織和關(guān)節(jié)突關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞外基質(zhì)的主要成分。因此，Ⅱ型膠原的代謝加速可能與退變性腰椎側(cè)凸的發(fā)生和進(jìn)展相關(guān)。

蛋白質(zhì)組的研究主要是利用多種生物學(xué)技術(shù)對基因表達(dá)產(chǎn)物的測定，而血清中蛋白質(zhì)同樣可作為一種生物標(biāo)記物。蛋白質(zhì)組學(xué)的發(fā)展不僅有助于揭示退變性脊柱側(cè)凸的發(fā)病機(jī)制，也能為DS的早期診斷提供理論依據(jù)。但就目前研究現(xiàn)狀而言，仍需大量研究進(jìn)一步闡釋這些蛋白的功能通路、特異性及導(dǎo)致DS發(fā)生的機(jī)制。

綜上所述，隨著老齡化人口社會(huì)的加劇，越來越多的老年人可能罹患退變性脊柱側(cè)凸，將會(huì)給老年人帶來巨大的痛苦，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。因此探索退變性脊柱側(cè)凸的發(fā)病機(jī)制，研究導(dǎo)致疾病產(chǎn)生的基因、蛋白等分子生物學(xué)證據(jù)十分必要。青少年特發(fā)性脊柱側(cè)凸已被證實(shí)存在遺傳性因素，而尚無明確的分子遺傳學(xué)證據(jù)證實(shí)退變性脊柱側(cè)凸是否具有遺傳性。目前退變性脊柱側(cè)凸相關(guān)的基因、miRNA和蛋白等病因?qū)W研究已經(jīng)取得初步成果，并發(fā)現(xiàn)了一些可疑的致病基因、蛋白及調(diào)控基因表達(dá)的miRNA，為退變性脊柱側(cè)凸的早期診斷和治療提供了理論依據(jù)和可能的藥物靶點(diǎn)。但目前仍缺乏家系或者雙生子研究證明退變性脊柱側(cè)凸的遺傳性，也無法明確退變性脊柱側(cè)凸具體的發(fā)病機(jī)制，需大量研究探索這一關(guān)鍵問題。

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Basic research progress on the etiology of degenerative scoliosis

LIU Yongsheng,ZHAO Yu*
(Department of Orthopedic Surgery,Peking Union Medical College Hospital,CAMS&PUMC,Beijing 100730,China)

Degenerative scoliosis(DS)is a coronal deviation of the spine that is prevalent in the elderly and seriously affects the quality of life,but the exact etiology remains unclear.With the development of molecular biological techniques, scholars at home and abroad have made great progress in the basic research of etiology of DS,laying the foundation for further clarifying the pathogenesis and therapeutic targets,especially in genes,microRNA,and proteins.In this paper,we reviewed the basic researches on the etiology of degenerative scoliosis,and hoped to provide the data for the next study.

Degenerative Scoliosis;Etiology;Gene;MicroRNA;Protein

2095-9958（2017）04-0159-04

10.3969/j.issn.2095-9958.2017.02-16

*通信作者：趙宇，E-mail：zhaoyupumch@163.com