硬腦膜缺損修復材料的研究進展

馬劉紅（綜述），歸來（審校）

·綜述·

硬腦膜缺損修復材料的研究進展

馬劉紅（綜述），歸來（審校）

（中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院整形外科醫(yī)院,整形六科，北京 100144）

硬腦膜（dura mater）是介于顱骨和腦組織之間的一厚而堅韌的雙層膜性組織，構(gòu)成腦組織的一道重要天然防護介質(zhì)。而創(chuàng)傷、炎癥、腫瘤侵蝕及手術操作等均能造成硬腦膜損傷，破壞其完整性。硬腦膜成形術在顱頜面整形外科中顱骨缺損的早期和二期修復均為重要操作步驟，對于維持其解剖學完整及保護腦組織不可或缺。而硬腦膜缺損的修復材料也直接影響著硬腦膜重建后顱內(nèi)感染、癲癇、腦組織膨出、腦脊液漏等并發(fā)癥的發(fā)生率以及后期顱骨損傷整形修復的美觀。一直以來，對理想硬腦膜替代物的課題研究從未間斷，有關硬腦膜修復的新理念、新材料和新方法也與時俱進。本文就硬腦膜缺損修復材料的研究進展作一綜述。

人工硬腦膜；生物材料；硬腦膜缺損；硬腦膜修復；

硬腦膜（dura mater）是介于顱骨和腦組織之間的一厚而堅韌的雙層膜性組織，構(gòu)成腦組織的一道重要天然防護介質(zhì)[1]。而創(chuàng)傷、炎癥、腫瘤侵蝕及手術操作等均能造成硬腦膜損傷，破壞其完整性。硬腦膜成形術在顱頜面整形外科中顱骨缺損的早期和二期修復均為重要操作步驟，對于維持其解剖學完整及保護腦組織不可或缺。而硬腦膜缺損的修復材料也直接影響著硬腦膜重建后顱內(nèi)感染、癲癇、腦組織膨出、腦脊液漏等并發(fā)癥的發(fā)生率以及后期顱骨損傷整形修復的美觀。一直以來，對理想硬腦膜替代物的課題研究從未間斷，有關硬腦膜修復的新理念、新材料和新方法也與時俱進。

1 硬腦膜修補材料發(fā)展概述

最早在1890年，Beach[2]首次術中用金箔保護1例顱骨復合粉碎性骨折伴癲癇患者的腦組織，預后較好。因金屬類腦膜修復材料在實際臨床中易成刺激源，致肉芽組織生長，后基本禁用。

1958年，Sharkey[3]提出利用處理后的尸體腦膜，即Lyondura(Lyophilized human dura mater)，同種生物膜材料來修復缺損的腦膜。緊接著，Rosomoff[4]通過大量臨床實驗更加確證了Lyodural作為硬腦膜修復替代材料的可行性，所以Lyodural在接下來的30年間被廣泛作為腦膜修補替代材料應用于臨床。但1987年在美國發(fā)現(xiàn)了第一例因Lyodural致克羅伊茨費爾特-雅各布病(Creutzfekdt-Jakob Disease，CJD)。該病為朊病毒感染引起，Shijo, M[5]等認為該病的潛伏期可長達30年，且經(jīng)歷人體凍干硬腦膜修補術后，CJD的發(fā)生率明顯高于自然發(fā)病率[6]。

除了自身組織材料的尋找，異種材料也 被不斷地研究應用。1905年，Craig和Ellis[7]發(fā)表了用卡吉爾氏膜(Cargile Membrane)，即加工過的牛腹膜作為腦膜修補材料的研究報告，引出了后續(xù)來源廣泛且取材簡便的牛羊心包膜、牛跟腱、牛羊腹膜、腸系膜等異種生物膜材料問世。

人工合成材料主要有可吸收和不可吸收兩大類。1895年，Abbe在硬腦膜成形術中運用醫(yī)用橡膠來預防組織粘連。197 4年，為預防瘢痕組織增生，LaRocca、MacNab在椎板切除術中將明膠海綿置于硬膜外。新的人工材料，如不可吸收的ePTFE、碳纖維類及聚氨甲酸乙酯類材料等，及可降解的Vicryl和Seamdura等腦膜補片。隨著新理念新方法的出現(xiàn)，采用間斷減張縫合，應用絲素膜、膠原纖維及細菌纖維素膜等天然材料硬膜修補材料，生物組織相容性好，易吸收，少粘連，并發(fā)癥少，塑型效果好[8-9]。

目前臨床研究應用的硬腦膜修補材料，根據(jù)來源和特性主要分為5類：自體組織修補材料、同種異體修補材料、異種生物修補材料、人工合成修補材料和天然材料[10]。

2 自體組織修補材料

即患者自身的顳肌筋膜、闊筋膜、腹膜、骨膜等組織。1893年Sacchi在去骨瓣手術時曾用帽狀腱膜行硬腦膜修復，治療效果滿意。因感染、腦脊液漏等并發(fā)癥發(fā)生率低，自1909年以來筋膜組織被臨床廣泛用作硬腦膜修復材料[11]。

自體組織的優(yōu)點是不會發(fā)生免疫排斥反應。1924年，Penfield[12]等用實驗證明了自體筋膜在移植1年以后逐漸被遷移長入的纖維細胞組織替代吸收。所以，自體組織材料被認為是目前最安全、并發(fā)癥最少的腦膜替代材料。但自體修補材料取材需額外增加手術操作，所取材料也受取材部位是否有腫瘤侵襲、尺寸和形狀的限制，同時增加感染機會等，因而限制了其廣泛的臨床應用[13]。

3 同種異體修補材料

即凍干處理后的尸體硬腦膜作為修復材料。經(jīng)凍干處理滅活后的人硬腦膜保留了正常人體硬腦膜的微觀支架構(gòu)造[14]。在作為補片修復腦膜時，能為人體成纖維細胞侵入生長及血管形成提供支架。因該類材料有導致感染病毒性疾病可能[15]，加之該材料來源有限，并受到倫理道德的限制，對消了此類硬腦膜在性能上的優(yōu)越性，故臨床應用極大受限。

4 異種生物材料

異種生物材料一般應用冷凍干燥和低濃度戊二醛技術，以腸系膜和豬、羊腹膜及牛、羊心包等來制備硬膜修復材料。其中，牛心包在作為腦膜修復補片之前已在心臟瓣膜缺損修復的手術中被廣泛應用，因其性能與硬腦膜更為接近，在1996年，經(jīng)戊二醛處理的牛心包被美國FAD批準用作硬腦膜修復材料。史志東等[16]在保留哺乳動物生物膜韌性的基礎上，對該類生物膜進去理化生物改性，并用動物實驗證明了該材料不僅有良好的生物組織相容性和生物力學性能，還能為成纖維細胞和毛細血管等的生長提供支架，促進新生組織的形成。

此類生物型腦膜修補材料雖然改善了原材料生物學性狀，彌補了其原本存在的缺陷，加強了臨床使用安全性，但是卻在去抗原處理時，存留了少量具有毒性的醛基，導致成纖維細胞及血管不易向經(jīng)戊二醛交聯(lián)后的膜片侵入生長[17]，較難被機體降解吸收，且長期可導致局部慢性炎癥反應。改進后的異種生物硬腦膜材料雖有獨特的優(yōu)點，但臨床應用時間短，長期療效及臨床實驗大數(shù)據(jù)仍待收集觀察。此外，異種生物材料同樣存在攜帶潛在感染性病毒的風險。加之高昂的價格，此類硬腦膜替代材料很難開展大規(guī)模臨床應用。

5 人工合成材料

人工合成的硬腦膜替代材料具有容易制成腦膜缺損所需要的形狀和大小、取材簡便、價格適中、不攜帶潛在感染病毒、易消毒等諸多優(yōu)點。依照人工合成硬腦修復替代材料是否能被機體分解，又分為不可吸收和可吸收兩大類。因不可吸收材料會作為異物留在人體內(nèi)，容易導致慢性無菌性炎癥，激發(fā)局部組織肉芽生長。因此，人們對兩類材料的研究重心發(fā)生偏斜，逐漸加大對可吸收材料的研制。

5.1 不可吸收材料

5.1.1 滌綸硅橡膠材料 上世紀80～90年代，廣泛應用于臨床的不可吸收材料為滌綸硅橡膠，雖然它在短期有較好的臨床治療效果，但長期隨訪提示，該類植入物有致癌可能，且存在膜片部位腦組織遲發(fā)性顱內(nèi)出血的風險[18]，現(xiàn)在已經(jīng)不再使用此類材料。

5.1.2 膨體聚四氟乙烯材料膨體聚四氟乙烯(ePTFE)具有良好的生物組織相容性，是一種較理想的新型醫(yī)用高分子不可吸收材料。2008年，Sherman等[19]采用ePTFE修補了因手術摘除蝶鞍區(qū)病灶導致?lián)p傷的硬腦膜，治療效果滿意。2009年，Attenello等[20]曾比較了膨體聚四氟乙烯材料與自體骨膜修復材料在Chiari畸形I型硬膜成形術中的臨床效果，作者認為膨體聚四氟乙烯材料能更好的支撐后顱窩，降低脊髓空洞癥發(fā)生率，提高手術成功率。但也有文獻指出，ePTFE表面張力大、順應性差，針孔較大，不僅會摩擦大腦皮質(zhì)造成損傷，而且無法縫合嚴密，導致腦脊液外漏以及誘發(fā)癲癇可能[21-22]。此外還有人工合成碳纖維類硬膜補片等，都相繼進行了動物實驗和小規(guī)模臨床試驗支撐其可行性，但遠期臨床效果有待長期隨訪。

5.1.3 聚氨甲酸乙酯類材料 此類人工硬腦膜替代材料為多微孔、絨狀非編織補片，是由聚氨甲酸乙酯制成的、不能被人體分解吸收的惰性半合成材料，以德國貝朗公司的Neuro-Patch為代表。林濤等[23]對349名患者運用此類腦膜替代材料行腦膜減張修補術，臨床效果良好。術后顱內(nèi)感染、骨窗嵌頓疝、腦脊液漏等發(fā)生率明顯低于對照組的自體顳肌筋膜組織修補。而且上述治療組患者在行二期顱骨損傷修補手術時，一期手術部位的解剖層次清晰度、組織黏連度、分離時間、創(chuàng)面出血量及腦組織損傷程度等方面均明顯優(yōu)于對照組。而Huang等[24]通過對132例行去骨瓣減壓術的顱腦損傷患者臨床預后效果分析，發(fā)現(xiàn)有50名用此類補片進行擴大修復硬膜的患者的手術部位硬膜外或硬膜下血腫發(fā)生率增加。熊南翔等[25]發(fā)表報告提示用Neuro-Patch補片修補硬腦膜，可增加顱內(nèi)感染的機會。

5.2 可吸收材料

近年來應用較多的表面鍍有聚二惡烷酮(PDS)的人工合成材料Vicryl，有良好的生物相容性，可緊密縫合。但該補片成品容易黏連手術器械，容易碎片化，不利于操作；且有文獻指出，Vi cryl長期與腦皮質(zhì)接觸，增加接觸部位腦組織慢性纖維化的概率。Seam dura硬腦膜是此類新型生物可降解復合材料的典型代表。它由聚乙醇酸(PGA)網(wǎng)格、膠原海綿和明膠海綿組成的“三明治”式復層人工硬腦膜，中間為PGA無紡布層。但此類可降解材料適應性差，可與腦組織接觸面形成粘連。

隨著制作工藝的不斷改進，新型腦膜替代材料不斷涌現(xiàn)，如Tecoflex EG-85樹酯、聚己內(nèi)酯納米纖維、殼聚糖/聚乳酸/聚羥基丁酸酯等人工硬膜。這些人工合成可吸收型硬腦膜替代材料在動物實驗中已得到有力支持，在臨床中的試驗及應用也指日可待。

6 天然材料

也即半合成材料，采用動植物或微生物的代謝產(chǎn)物，經(jīng)過理化生物改制而成。它糾正了天然材料存在的缺陷，而且發(fā)揮了其優(yōu)越性能，具有良好而廣闊的臨床應用前景。

6.1 絲素膜補片

絲素膜是一種蠶絲蛋白膜，來源豐富，易于加工，結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，具有良好的生物相容性。但直接加工烘干制成的絲素膜補片易溶解在水中，需要用理化方法的使之產(chǎn)生交聯(lián)，從而不溶于水。在理化處理的過程中，可殘留戊二醛等有毒物質(zhì)。張世明等[26]改進了絲素膜制備工藝，使得硬腦膜修補術后，無細胞毒性排異反應、局部感染、腦脊液漏、硬膜積液等發(fā)生，修復效果滿意。

6.2 膠原纖維補片

膠原是動物結(jié)締組織和細胞間質(zhì)的纖維蛋白成分。DuraGen是此類硬膜修補材料的典型代表。它利用牛跟腱I型膠原纖維進行特殊理化生物改性制備而成。DuraGen組織結(jié)構(gòu)穩(wěn)定、相容性好，可被機體完全降解，免疫反應輕微，免縫合，臨床使用方便，臨床滿意度高。萬宏等[27]對58例用DuraGen修補硬膜的案例進行了回顧性分析，術后效果滿意，無腦脊液漏、顱內(nèi)及切口感染等。組織細胞學顯示，術后半年，DuraGen逐漸被吸收降解，同時有大量成纖維細胞及新生毛細血管侵入生長，形成纖維結(jié)締組織[28]。還有相仿的從馬跟腱提取制作的膠原補片TissuDura，以及從牛肌腱提取制作的DuraMax[29]補片，無毒性反應，能有效預防術后組織粘連、感染及腦脊液漏[30-31]。DuraGen和DuraMax目前在顱面整形以及神經(jīng)外科廣泛使用，是重建硬腦膜以及能為后期顱骨缺損整形修復創(chuàng)造良好條件的首選材料。

6.3 細菌纖維素膜材料

細菌纖維素膜由葡萄糖分子以β-l,4糖苷鍵聚合而成的，具有多孔性結(jié)構(gòu)及相當納米級孔徑分布的天然纖維網(wǎng)狀高分子材料。直接發(fā)酵制備的細菌纖維素膜在生物降解、孔隙大小等方面有一定缺陷。荊堯[32]在其學位論文中用優(yōu)化細菌纖維素材料對兔硬腦膜修復重建，術后效果滿意。同時也從細胞組織學水平，證明了纖維素膜內(nèi)表面形成了只有1～2層成纖維細胞的被膜，外表面也被結(jié)締組織膜包裹，但比內(nèi)層厚。這樣形成的內(nèi)膜不易與腦組織黏連，局部也沒有炎癥細胞浸潤，不存在排斥反應。在動物實中，該材料表現(xiàn)良好。而且此類纖維素膜材料幾乎無細胞毒性，價格適中，有望成為臨床廣泛應用的新型腦膜修補材料。

7 硬腦膜修復材料的發(fā)展趨勢

隨著臨床應用的進展，各類硬腦膜修復補片的優(yōu)缺點逐漸顯露。針對硬腦膜修補材料臨床應用中的實際問題和基本需求，硬腦膜替代材料的研究發(fā)展趨勢是：①使用方便，手術簡單，易消毒滅菌；②組織相容性好，無排斥反應，不發(fā)生腦膜腦粘連，不引起急慢性炎癥反應；③具有安全、無毒特性，無致癌致畸作用，無潛在的病毒感染；④有韌性，能承受致密縫合，無滲透性，防止腦脊液漏，保護腦組織；⑤能為硬腦膜本身修復提供支架，促進成纖維細胞和血管長入，促使腦膜再生；⑥取材簡便廣泛，價格相對適中；⑦在重建硬腦膜的同時，改善大腦功能[33-35]。

各種人工硬腦膜材料都具有優(yōu)缺點。目前尚無材料能完美解決臨床實際中的所有問題。因此，臨床實際應用中，我們應在充分了解各類人工硬腦膜修補替代材料性能的基礎上，根據(jù)手術部位、手術方式和需要達到的臨床預后而選擇不同類型的腦膜修補材料，揚長避短，以期獲得最好的臨床治療效果。從發(fā)展趨勢看，仿制人體硬腦膜超微結(jié)構(gòu)，將人工高分子材料和天然高分子材料重組，增強人工硬膜的理化性能，促進機體細胞爬入生長，提高組織修復愈合能力[34]，以及在修補硬膜的同時，改善大腦功能的電子硬腦膜補片[35]等，這都將成為今后人工硬腦膜替代材料研發(fā)的熱點和方向。

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Research progress of repairing materials for dura mater defect

MA Liu-hong, GUI Lai
（The Six Department of Plastic Surgery, Plastic Surgery Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences, Beijing City, 100144, China）

Dura mater，which constitutes an important and natural barrier to protect the brain tissue，is a thick and tough double membranous tissue between skull and brain.Trauma, inflammation, tumor erosion and surgery can lead to dural defect, breaking its integrity. Duraplasty，which is important to maintain its anatomic integrity and protect the brain tissue，is a key step in craniomaxillofacial surgery during the process of the early and second stage in repairing skull defects. The materials of repairing dura mater defect directly a ff ects the incidence of complications, such as intracranial infection, epilepsy, brain tissue bulging, cerebrospinal fl uid leakage and appearance of reconstruction of skull defect. The research for an ideal dura substitute is uninterrupted all along. New ideas, new materials and new methods about dura repair are also advancing with times. In this paper，we will make a review on the research progress of repairing materials for dura mater defect.

arti fi cial dura mater；biological material；dura mater defect；dura mater repair；

10.19593/j.issn.2095-0721.2017.05.029

馬劉紅（1991-），男，碩士研究生