缺血性卒中病因分型發(fā)展

張豪杰，李子孝，郭恩慧，蘇永強(qiáng)，王伊龍，王擁軍，王春雪

卒中已成為我國(guó)居民死亡的第一位原因，其中70%以上為缺血性卒中。正確鑒別出缺血性卒中的病因是制定治療策略及評(píng)估預(yù)后的重要內(nèi)容。隨著對(duì)缺血性卒中病理生理機(jī)制認(rèn)識(shí)的不斷深入及檢查技術(shù)的發(fā)展，其病因分型系統(tǒng)也逐步發(fā)展[1]。

1 早期分類(lèi)系統(tǒng)

在20世紀(jì)70年代，Caplan教授等嘗試對(duì)卒中進(jìn)行基于電腦計(jì)算的病因分型，但他發(fā)現(xiàn)臨床可用于完成分型的信息很少，應(yīng)有計(jì)劃地去收集信息，因此開(kāi)始了哈弗卒中登記[2]。

哈弗卒中登記病因診斷主要是根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)，僅有少數(shù)是利用計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography，CT）及尸檢做出診斷的。需說(shuō)明的是，它把腦栓塞定義為血管遠(yuǎn)端被其他地方產(chǎn)生的栓子堵塞，診斷依據(jù)主要強(qiáng)調(diào)最可能接受栓子的相關(guān)血管，產(chǎn)生栓子的地方包括心臟、主動(dòng)脈、動(dòng)脈內(nèi)及其他不明原因，這就意味著把動(dòng)脈-動(dòng)脈栓塞與心源性栓塞并入一類(lèi)[3]。盡管它有很多局限性，如信度和效度較低，但它是第一個(gè)發(fā)表的前瞻性疾病登記研究和分型系統(tǒng)。

2 經(jīng)典急性卒中治療低分子肝素試驗(yàn)分型

1993年發(fā)表的急性卒中治療低分子肝素試驗(yàn)（Trial of Org 10 172 in Acute Stroke Treatment，TOAST）分型是為評(píng)估卒中類(lèi)型對(duì)抗凝藥物治療試驗(yàn)而設(shè)計(jì)的[4]，目前應(yīng)用廣泛。

TOAST分型是依據(jù)臨床特征及更多的相關(guān)檢查判斷病因，分5大類(lèi)病因：大動(dòng)脈粥樣硬化性、心源性、小動(dòng)脈閉塞性、其他類(lèi)型及病因不明性。與哈弗卒中登記不同，它把動(dòng)脈-動(dòng)脈栓塞與心源性栓塞分為不同的病因，而且把動(dòng)脈-動(dòng)脈栓塞與顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化性閉塞并為一類(lèi)病因，即動(dòng)脈粥樣硬化性，其原因主要是基于兩者的危險(xiǎn)因素、臨床特征、診斷性檢查結(jié)果、治療方法、短期與長(zhǎng)期預(yù)后基本相似[5]。在心源性栓塞中，它又分為高危和中危兩組，前者包括心房顫動(dòng)、人工瓣膜置換、心房黏液瘤、病竇綜合征等，后者包括二尖瓣脫垂、房間隔瘤、卵圓孔未閉、心房撲動(dòng)等。

與此前的分類(lèi)系統(tǒng)相比，TOAST分型應(yīng)用了更多的客觀指標(biāo)來(lái)判斷病因類(lèi)型，是一種更加完善的分類(lèi)系統(tǒng)，被公認(rèn)為是一種簡(jiǎn)單、邏輯性強(qiáng)、實(shí)用的系統(tǒng)，而且此后20多年被廣泛應(yīng)用。TOAST分型也有一定的局限性：①小動(dòng)脈閉塞定義為存在傳統(tǒng)的腔隙性梗死綜合征且梗死灶直徑小于1.5 cm，但之后的研究顯示腔隙性梗死也有可能與大動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)；②TOAST研究中病因不明分型占了約40%，其中包括多種病因并存或未完善相關(guān)檢查；③有些分型的確定僅依靠使用者的主觀意見(jiàn)及解釋。另外，盡管原始論文中闡明TOAST分型有很高的內(nèi)部一致性，但后續(xù)的幾個(gè)研究驗(yàn)證它僅中度可靠性[6]。

3 病因分類(lèi)系統(tǒng)

病因分類(lèi)系統(tǒng)（causative classification system，CCS）[7]的前身是TOAST阻止卒中研究（STOP Stroke Study-TOAST，SSS-TOAST）分型系統(tǒng)[8]，此分型的目的主要是為克服TOAST分型中為保證病因分類(lèi)的準(zhǔn)確性而增加不明原因分類(lèi)比例的缺陷。

CCS分型同時(shí)具有成因分型與表型分型的特點(diǎn)[1]，5個(gè)病因與TOAST基本相似，但是，診斷標(biāo)準(zhǔn)有所不同。CCS分型中，大動(dòng)脈粥樣硬化性定義為相應(yīng)大動(dòng)脈閉塞或狹窄，狹窄又分為≥50%狹窄及＜50%狹窄伴有潰瘍或血栓，不再?gòu)?qiáng)調(diào)皮層梗死，提出了分水嶺區(qū)梗死和多發(fā)微小梗死灶；把小血管閉塞的梗死灶直徑定義為小于2.0 cm，同時(shí)保留了腔隙性梗死綜合征的概念；CCS分型根據(jù)證據(jù)的強(qiáng)弱程度，把每個(gè)病因分為確定、很可能、可能3個(gè)級(jí)別，同時(shí)把原來(lái)不明原因性卒中分為不明原因隱源性栓塞、其他隱源性卒中、未完全評(píng)估、不能分類(lèi)幾種亞型。

目前已有多個(gè)研究驗(yàn)證CCS分型有很好的信度，但是，此分類(lèi)系統(tǒng)同樣存在局限性：①依靠的診斷證據(jù)來(lái)自不同的研究；②需要依靠腦血管影像學(xué)檢查的普及性；③把主動(dòng)脈弓動(dòng)脈粥樣硬化歸入心源性卒中范疇，這與其他分類(lèi)系統(tǒng)相左[9]。

4 韓國(guó)改良TOAST分型

2007年韓國(guó)學(xué)者制定了一個(gè)基于TOAST的新的分型系統(tǒng)[10]。此系統(tǒng)病因分型仍與TOAST類(lèi)似，它的主要特點(diǎn)有：①納入是否存在全身性動(dòng)脈粥樣硬化證據(jù)，包括主動(dòng)脈弓、冠狀動(dòng)脈及周?chē)懿〉?；②引入穿支?dòng)脈梗死概念，擯棄腔隙性腦梗死概念，不強(qiáng)調(diào)梗死的部位及面積，但也同時(shí)說(shuō)明穿支動(dòng)脈病變的梗死直徑往往小于2 cm。

5 動(dòng)脈粥樣硬化、小血管病、心源性和其他原因分型

2009年發(fā)布的動(dòng)脈粥樣硬化、小血管病、心源性和其他原因（atherothrombosis，small vessel disease，cardiac causes，and other uncommon causes，ASCO）分型[11]，是一種基于表型的分型系統(tǒng)，即每位患者都按A-S-C-O分類(lèi)，A代表動(dòng)脈粥樣硬化，S代表小血管病，C代表心源性，O代表其他原因；其中每個(gè)表型又分為1、2、3級(jí)：1為明確病因，2為不能確定此種病因，3為不太可能有此種病因；當(dāng)完全不考慮此種病因時(shí)，級(jí)別為0；當(dāng)沒(méi)有此種病因類(lèi)型的相關(guān)檢查時(shí)，級(jí)別為9；根據(jù)病因診斷證據(jù)級(jí)別來(lái)判定每種表型的分級(jí)。

與其他分類(lèi)系統(tǒng)相比，ASCO分型最大程度地利用了各種診斷信息，可以用于多種研究目的，如流行病學(xué)研究、表型遺傳學(xué)研究、臨床研究等，也有研究驗(yàn)證它有很好的一致性。但是，根據(jù)排列組合此類(lèi)分型系統(tǒng)可分出625個(gè)亞型，當(dāng)存在多個(gè)表型同時(shí)為1分類(lèi)級(jí)別時(shí)，可能會(huì)為臨床采取治療措施帶來(lái)一定的困惑。

6 中國(guó)缺血性卒中分型

2011年高山等專(zhuān)家將病因和發(fā)病機(jī)制相結(jié)合，發(fā)布了中國(guó)缺血性卒中分型（Chinese Ischemic Stroke Subclassi fi cation，CISS）[12]。

CISS分型診斷主要分為2步：第一步是基于TOAST仍把病因分為5類(lèi)，但不同的是大動(dòng)脈粥樣硬化不僅包括顱內(nèi)外動(dòng)脈粥樣硬化，還包括主動(dòng)脈弓粥樣硬化，并且把小動(dòng)脈閉塞改為穿支動(dòng)脈病，穿支動(dòng)脈病特點(diǎn)為與臨床癥狀相關(guān)的穿支動(dòng)脈閉塞形成孤立性缺血灶，而不考慮梗死面積。第二步是把大動(dòng)脈粥樣硬化分為4種發(fā)病機(jī)制，分別是載體動(dòng)脈斑塊堵塞穿支、動(dòng)脈到動(dòng)脈栓塞、低灌注/栓子清除障礙、混合型。

CISS分型對(duì)大動(dòng)脈粥樣硬化的病因診斷仍認(rèn)為動(dòng)脈狹窄很重要，但更重視斑塊的易損性，把主動(dòng)脈弓粥樣硬化歸入大動(dòng)脈粥樣硬化，并且用穿支動(dòng)脈病取代小血管閉塞，淡化腔隙性梗死的概念，不強(qiáng)調(diào)梗死灶的面積，這是對(duì)缺血性卒中病因及病理生理認(rèn)識(shí)上的深入。雖然它是一個(gè)全新的分類(lèi)系統(tǒng)，更準(zhǔn)確地反映了缺血性卒中的病因機(jī)制[1]。目前CISS分型仍處在理論階段，其信度及效度研究較少。

7 缺血性卒中分型系統(tǒng)亞型分型

2014年，有學(xué)者又推出了一種新的缺血性卒中病因分型—缺血性卒中分型系統(tǒng)亞型（subtypes of ischaemic stroke classi fi cation system，SPARKLE）分型[13]。此分型仍主要包括5類(lèi)病因：大動(dòng)脈性、心源性栓塞、小血管病、其他罕見(jiàn)或不常見(jiàn)病因、病因不能確定。之前的缺血性卒中病因分型系統(tǒng)對(duì)大動(dòng)脈硬化的診斷是建立在是否合并頸動(dòng)脈狹窄基礎(chǔ)上的，但是，與頸動(dòng)脈狹窄相比，頸動(dòng)脈斑塊負(fù)荷是一個(gè)更強(qiáng)的心血管損害危險(xiǎn)因素[14]，并且其對(duì)于卒中、死亡及心肌梗死的預(yù)測(cè)價(jià)值高于頸動(dòng)脈狹窄[15]，所以SPARKLE分型將頸動(dòng)脈斑塊總面積（total plaque area，TPA）作為診斷大動(dòng)脈粥樣硬化的一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)（TPA≥1.19 cm2）。另外，鑒于預(yù)防的最大受益人群是還沒(méi)有患嚴(yán)重卒中患者，SPARKLE分型中缺血性卒中分型系統(tǒng)也適用于短暫性腦缺血發(fā)作。

SPARKLE分型內(nèi)部一致性驗(yàn)證顯示有好的信度及效度，kappa值0.76，但是目前尚無(wú)外部多中心對(duì)它進(jìn)行信度驗(yàn)證研究。

綜上所述，缺血性卒中的病因分型系統(tǒng)是一個(gè)動(dòng)態(tài)變化過(guò)程，是隨著技術(shù)的進(jìn)步及對(duì)疾病的認(rèn)識(shí)不斷深入完善更新的過(guò)程，所以，相信將來(lái)會(huì)有更加準(zhǔn)確、信度及效度均高的分型系統(tǒng)出現(xiàn)，能夠滿(mǎn)足多中心進(jìn)行臨床及基礎(chǔ)研究需要。

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【點(diǎn)睛】從最初的僅依靠有限檢查進(jìn)行的初步分型系統(tǒng)，到按照病因進(jìn)行分型，缺血性卒中的分型系統(tǒng)隨著診療理念和診斷技術(shù)的進(jìn)步也在一直發(fā)展和完善中。