缺血性卒中后的免疫應(yīng)答

孫林，王佳偉，2

卒中是世界上主要的致死和致殘的原因，其中缺血性卒中占87%以上[1]。諸多證據(jù)表明，免疫系統(tǒng)在缺血性卒中病理生理過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用[2]。近來(lái)發(fā)現(xiàn)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)在缺血性卒中中相互作用，免疫機(jī)制參與缺血級(jí)聯(lián)反應(yīng)的每一個(gè)階段；反之，缺血性腦損傷也可激活免疫系統(tǒng)或?qū)е旅庖咭种?，相關(guān)的研究報(bào)道如雨后春筍，成為當(dāng)下的一個(gè)熱點(diǎn)。

1 卒中后免疫系統(tǒng)作用

缺血性卒中發(fā)生后不久，局部缺血引起缺血核心和周邊區(qū)的神經(jīng)元破壞，導(dǎo)致各種損傷相關(guān)模式分子（damage-associated molecular patterns，DAMPs）釋放，包括高遷移率族蛋白B1（high mobility group box1 protein，HMGB1）、尿酸、熱休克蛋白、S100蛋白、脫氧核糖核酸（deoxyribonucleic acid，DNA）和核糖核酸（ribonucleic acid，RNA）。HMGB1是目前研究最多的分子，HMGB1通過(guò)與模式識(shí)別受體（pattern recognition receptors，PRRs）相互作用，誘發(fā)下游發(fā)生生物效應(yīng)。在卒中過(guò)程中，toll樣受體（toll-like receptors，TLRs）是最廣泛研究的PRRs，它能激活小膠質(zhì)細(xì)胞和外周先天性免疫細(xì)胞。TLR信號(hào)下游效應(yīng)包括激活適應(yīng)性分子骨髓分化因子88（myeloid differentiation factor 88，MyD88）或TIR區(qū)域包含適應(yīng)子-誘導(dǎo)干擾素β。刺激這些途徑能引起前炎癥因子信號(hào)級(jí)聯(lián)活化，核因子（nuclear factor，NF）-NB轉(zhuǎn)移至核內(nèi)，誘導(dǎo)基因轉(zhuǎn)錄，編碼前炎癥因子。即使是部分PRRs（TLR4）受刺激，隨后產(chǎn)生的前炎癥因子也與梗死面積的增大相關(guān)，可加重卒中。TLR4活化是小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬作用的一個(gè)重要內(nèi)容，與卒中后神經(jīng)生長(zhǎng)有關(guān)[3]。除TLRs外，細(xì)胞內(nèi)核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域蛋白樣受體（nucleotide-binding and oligomerization domain like receptors，NLRs）也是識(shí)別炎癥和免疫反應(yīng)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子[4]。NLRP3通過(guò)調(diào)節(jié)NLRP3間接前炎癥調(diào)節(jié)因子，促進(jìn)神經(jīng)元損害，NLRP3低可以減小腦梗死和血腦屏障的損害。

2 卒中后免疫系統(tǒng)的炎癥反應(yīng)

缺血性卒中通常引起周?chē)装Y，炎癥發(fā)展是卒中病理生理的關(guān)鍵因素之一，早期炎癥反應(yīng)調(diào)節(jié)卒中的恢復(fù)和預(yù)后。炎癥過(guò)程受有害信號(hào)刺激，包括細(xì)胞死亡的細(xì)胞片段，受損細(xì)胞分泌因子，例如三磷腺苷（adenosine triphosphate，ATP）、尿酸、活性氧類(lèi)。它們?cè)诰植棵庖呒?xì)胞中，刺激前炎癥因子的分泌和生成。這些前炎癥因子激活局部小膠質(zhì)細(xì)胞（包括血骨髓免疫細(xì)胞）遷移至梗死區(qū)，影響系統(tǒng)性免疫反應(yīng)。相反，過(guò)度腦組織免疫反應(yīng)誘導(dǎo)外周免疫抑制狀態(tài)可使卒中患者繼發(fā)致命性感染。卒中幾周后，觀察到腦內(nèi)最初炎癥反應(yīng)和外周免疫抑制具有調(diào)控聯(lián)系，但其機(jī)制并不清楚，可能與腦內(nèi)釋放的前炎癥因子刺激免疫抑制細(xì)胞群擴(kuò)展，從而抑制先天性和適應(yīng)性免疫反應(yīng)有關(guān)[5]。

炎癥反應(yīng)通常受免疫系統(tǒng)抑制因子影響。自主神經(jīng)系統(tǒng)可通過(guò)影響免疫細(xì)胞的神經(jīng)環(huán)路抑制炎癥，如膽堿能抗炎通路-刺激迷走神經(jīng)能減少周?chē)馨推鞴俸湍X內(nèi)的炎癥[6]，這種抗炎效應(yīng)通過(guò)激活先天性免疫細(xì)胞內(nèi)的α7煙堿乙酰膽堿受體（α7-nicotinic acetylcholine receptor，α7-nAChR）來(lái)調(diào)節(jié)，免疫細(xì)胞中α7-AChR的激活能將前炎癥因子減至最低，并加強(qiáng)神經(jīng)突觸的可塑性[7]。梗死區(qū)壞死細(xì)胞釋放的HMGB1，能夠激活小膠質(zhì)細(xì)胞進(jìn)入前炎癥區(qū)域，促進(jìn)組織損害。在急性期，HMGB1影響卒中的改善和恢復(fù)，亞急性期卻是卒中誘導(dǎo)修復(fù)過(guò)程的關(guān)鍵。

3 免疫細(xì)胞及細(xì)胞因子的激活和作用

在缺血性卒中后的幾分鐘內(nèi)，活化小膠質(zhì)細(xì)胞開(kāi)始發(fā)揮清除壞死組織和前炎癥因子[包括白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-1β和腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α]功能，以減輕腦損害和促進(jìn)白細(xì)胞浸潤(rùn)，另一方面，這些細(xì)胞也通過(guò)釋放抗炎因子，像IL-10和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用，抑制炎癥，并吸引和刺激淋巴細(xì)胞，識(shí)別抗原，形成記憶細(xì)胞群。除局部反應(yīng)外，小膠質(zhì)細(xì)胞群也能夠吸引血液-骨髓先天性免疫細(xì)胞進(jìn)入病變區(qū)域，吞噬性骨髓細(xì)胞在組織修復(fù)和器官再生中發(fā)揮關(guān)鍵作用。未成熟骨髓細(xì)胞作用相反，它們被稱(chēng)為“骨髓來(lái)源的抑制細(xì)胞（myeloid-derived suppressor cells，MDSCs）”，具有免疫抑制性[5]。MDSCs的生物學(xué)功能廣泛而復(fù)雜，它通過(guò)分泌基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）-9和MMP-13促進(jìn)血管再生[8-9]。

先天性免疫細(xì)胞的浸潤(rùn)和激活導(dǎo)致各種細(xì)胞因子和調(diào)節(jié)因子產(chǎn)生，減少或緩解對(duì)缺血腦組織的炎癥損害。如炎癥細(xì)胞因子IL-1β，IL-6和TNF-α等影響梗死體積[6]。IL-1β被認(rèn)為直接誘導(dǎo)神經(jīng)元死亡和增加細(xì)胞因子表達(dá)。此外，IL-1β的慢性釋放與增加黏附分子表達(dá)和血腦屏障（blood-brain barrier，BBB）通透性有關(guān)，促進(jìn)白細(xì)胞進(jìn)一步浸潤(rùn)。卒中發(fā)生后1 h內(nèi)，TNF-α水平增加與梗死體積和神經(jīng)損害嚴(yán)重程度相關(guān)[10]。Zeng和同事[11]發(fā)現(xiàn)IL-6直接或間接調(diào)節(jié)TNF-α和IL-1β信使RNA（messenger RNA，mRNA）表達(dá)，表明IL-6是腦缺血后炎癥的重要調(diào)節(jié)因子。有證據(jù)表明，炎癥體和內(nèi)皮細(xì)胞半胱天冬氨酸蛋白酶家族（cysteinyl aspartate specific proteases，caspases）-1的活化減少了卒中后血管生成[12]。

4 治療

迄今，對(duì)卒中的治療仍然有限，靜脈給予重組組織型纖溶酶原激活物（recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA）是有效的臨床應(yīng)用。超出治療時(shí)間窗，rt-PA的潛在風(fēng)險(xiǎn)大于獲益，因此需要發(fā)展替代治療。缺血性卒中后炎癥反應(yīng)的存在，產(chǎn)生了新的治療策略。先天性免疫反應(yīng)可持續(xù)數(shù)天，因此免疫調(diào)節(jié)治療能擴(kuò)展時(shí)間窗，不增加出血風(fēng)險(xiǎn)，而且將減緩繼發(fā)于藥物干預(yù)和再通引起的潛在再灌注損傷。因此，針對(duì)缺血性卒中后炎癥反應(yīng)的新型免疫治療具有廣闊前景[13]。然而，卒中免疫治療存在諸多問(wèn)題：如卒中動(dòng)物模型不能完全重演人類(lèi)疾病的病理。同時(shí)，抑制缺血的炎癥反應(yīng)可以在急性期減輕腦組織損傷，卻可能影響機(jī)體修復(fù)等遠(yuǎn)期結(jié)果。因此只有充分權(quán)衡免疫調(diào)節(jié)治療的風(fēng)險(xiǎn)和獲益之間的關(guān)系，才能更好地解決患者的臨床問(wèn)題。

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