自身免疫性胰腺炎藥物治療研究進(jìn)展

孟茜茜 辛磊 李兆申

自身免疫性胰腺炎藥物治療研究進(jìn)展

孟茜茜 辛磊 李兆申

自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis，AIP)是一種以梗阻性黃疸、腹痛為主要臨床表現(xiàn)的特殊類型的慢性胰腺炎(CP)，以胰腺淋巴細(xì)胞及漿細(xì)胞浸潤(rùn)并發(fā)生纖維化、影像學(xué)提示胰腺腫大和胰管不規(guī)則狹窄、糖皮質(zhì)激素(下簡(jiǎn)稱“激素”)療效顯著為主要特征，常伴有胰腺外器官受累[1]。國(guó)際共識(shí)將AIP進(jìn)一步分為1型和2型[2]。目前雖無相關(guān)隨機(jī)對(duì)照研究，但觀察性研究表明激素對(duì)AIP具有較好療效，被各國(guó)指南廣泛推薦為首選治療手段[2-3]。但是，激素治療無效或停藥后復(fù)發(fā)等現(xiàn)象也較常見。近年來，AIP藥物治療領(lǐng)域有較多研究成果，本文就相關(guān)進(jìn)展做一綜述。

一、初始激素治療

1．指征：日本共識(shí)指南[4]中提出，給予激素治療AIP的指征包括梗阻性黃疸、腹痛、背痛以及有癥狀的胰腺外病變。而沒有癥狀(例如體檢發(fā)現(xiàn)胰腺腫大)的AIP患者，則建議在行激素治療前隨訪1～2周以確認(rèn)是否可自發(fā)性緩解[4]。有研究認(rèn)為，自發(fā)性緩解的相關(guān)因素包括無膽管狹窄、無黃疸、無糖尿病、IgG4水平正常以及胰腺局灶性腫大[5]。

2．起始方案：目前國(guó)內(nèi)外指南一致推薦誘導(dǎo)緩解的初始劑量為口服潑尼松30～40 mg/d[1-2，4]。但事實(shí)上這一起始劑量并無大樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)支持，而其他激素起始方案亦有多項(xiàng)報(bào)道。有研究對(duì)小劑量的激素治療進(jìn)行評(píng)估，認(rèn)為對(duì)某些特殊AIP患者(例如糖尿病患者、老年患者或明確易出現(xiàn)激素相關(guān)并發(fā)癥的患者)，低劑量潑尼松(10～20 mg/d)治療可避免激素相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生。英國(guó)一項(xiàng)研究納入98例激素治療的AIP患者，其中8例(8.2%)由于糖尿病或存在激素相關(guān)并發(fā)癥高危因素而給予20 mg潑尼松作為初始治療，但未報(bào)道其誘導(dǎo)緩解率[6]。日本AIP全國(guó)調(diào)查中也有35例(4.6%)患者初始使用20 mg潑尼松[7]。荷蘭Buijs等[8]的研究顯示低劑量組(10～20 mg/d)與高劑量組(40～60 mg/d)潑尼松治療效果差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，兩組的完全緩解率分別為71%(10/14)和72%(26/36)。Tomiyama等[9]報(bào)道了一種不同的激素誘導(dǎo)緩解方法，即甲潑尼龍沖擊治療(500 mg/d，靜脈滴注，3 d/周，2個(gè)療程)，在緩解胰腺腫大方面，與口服激素效果相同(67%比73.4%，P=0.23)，且研究者認(rèn)為該治療方法對(duì)膽管病變特別有效。

3．減量及維持方案：由于對(duì)AIP激素治療后復(fù)發(fā)的不同觀點(diǎn)，目前對(duì)激素減量尚未達(dá)成共識(shí)。日本專家建議延長(zhǎng)誘導(dǎo)緩解后的激素維持時(shí)間，以降低復(fù)發(fā)率。日本共識(shí)建議初始劑量治療2～4周后根據(jù)臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果和影像學(xué)改善情況逐漸減少藥量，每1～2周遞減5 mg，2～3個(gè)月后可維持在2.5～5 mg/d，維持治療至3年[4]。日本的一項(xiàng)全國(guó)調(diào)查中，84.6%(644/761)的AIP患者采用了激素維持治療[7]。然而，考慮到激素不良反應(yīng)以及復(fù)發(fā)后激素治療仍然有效，歐美國(guó)家一般不提倡激素維持治療[10-11]。梅奧醫(yī)學(xué)中心的研究推薦治療緩解后早期停藥，復(fù)發(fā)時(shí)重新給予激素。其推薦潑尼松起始劑量為40 mg/d，4周強(qiáng)化治療后每周減量5 mg，總療程11周[11]。我國(guó)AIP指南中[1]，激素減量方案與日本類似，但較少報(bào)道維持治療情況。Bin等[12]的研究中，28例激素治療的患者均減至5 mg時(shí)開始維持治療，維持治療時(shí)間為6～12個(gè)月。

4．復(fù)發(fā)率：激素治療1型和2型AIP誘導(dǎo)緩解效果均較好，但1型AIP復(fù)發(fā)率較高，而2型AIP少有復(fù)發(fā)，這被認(rèn)為是兩種亞型AIP的重要差別之一。一項(xiàng)納入1 064例AIP患者(978例1型AIP，86例2型AIP)的國(guó)際研究顯示，99%的1型AIP和92%的2型AIP激素治療后緩解，但在研究期間31%的1型AIP和9%的2型AIP復(fù)發(fā)，且1型AIP復(fù)發(fā)主要位于膽管或胰腺，而2型AIP復(fù)發(fā)僅局限于胰腺[10]。另有數(shù)項(xiàng)小樣本研究報(bào)道2型AIP無復(fù)發(fā)[13-15]。

激素治療的復(fù)發(fā)可發(fā)生在激素治療停止后、激素減量過程中以及激素維持治療時(shí)。日本一項(xiàng)研究顯示復(fù)發(fā)以激素治療停止后最多(67%)，其次是激素維持治療時(shí)(18%)及激素減量過程中(15%)[10]。另一項(xiàng)西班牙的研究結(jié)果與日本類似，復(fù)發(fā)以激素治療停止后最多(56.2%)，其次是激素維持治療時(shí)(23.5%)及激素減量過程中(31.2%)[15]。

總體上，日本AIP 激素治療后復(fù)發(fā)率低于歐美國(guó)家。日本的全國(guó)調(diào)查顯示，在中位時(shí)間為1623.3 d的隨訪期間，AIP患者激素治療后復(fù)發(fā)率為22.2%(193/869)[7]。日本的另一項(xiàng)研究報(bào)道，在首診AIP后平均26.8個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)率為23.8%(20/84)，Kaplan-Meier分析顯示從初始激素治療開始，6個(gè)月累積復(fù)發(fā)率為17.6%，3年為70.1%，5年為100%[16]。日本一項(xiàng)多中心回顧性研究顯示，維持治療的復(fù)發(fā)率比未維持治療的復(fù)發(fā)率低(23%比34%)[17]。日本的最新一項(xiàng)研究顯示，在(43±6.8)個(gè)月的隨訪期間，臨床復(fù)發(fā)率為48%(10/21)[18]。美國(guó)的一項(xiàng)研究采用無激素維持治療的短程療法(12周)，結(jié)果顯示60%(9/15)患者在激素治療停止后8～12周復(fù)發(fā)[19]。Ghazale等[11]的研究也應(yīng)用該療法，在平均隨訪29.5個(gè)月期間，53%(16/30)的伴有硬化性膽管炎的AIP患者復(fù)發(fā)。英國(guó)的一項(xiàng)研究報(bào)道，停止激素治療后平均4.6個(gè)月，50%(58/116)患者復(fù)發(fā)[6]。而我國(guó)的一項(xiàng)研究顯示平均隨訪(494±271.5)d，單獨(dú)激素治療的患者中，31.8%(7/22)的患者復(fù)發(fā)[20]。上述研究提示維持治療可降低AIP的復(fù)發(fā)率，但未接受維持治療的患者也有相當(dāng)比例長(zhǎng)期緩解，以及存在激素減量中或較高劑量潑尼松維持治療時(shí)復(fù)發(fā)的患者[11，21]，再考慮到激素的不良反應(yīng)，激素維持治療是否真正有助于改善預(yù)后仍存爭(zhēng)議，但是對(duì)于有復(fù)發(fā)高危因素的患者主張維持治療[4]。

5．復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素：對(duì)激素治療后AIP復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素也存有爭(zhēng)議。梅奧醫(yī)院的研究表明，AIP復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)因素包括合并硬化性膽管炎(HR2.12，P=0.038)和胰腺彌漫性腫大(HR2.00，P=0.049)[13]。一項(xiàng)國(guó)際多中心研究也表明，合并IgG4相關(guān)性膽管炎是AIP復(fù)發(fā)的高危因素(56.1%比25.7%，P<0.001)，但有無遠(yuǎn)端膽管受累并無明顯差別(33.9%比31.1%，P=0.44)，胰腺彌漫性腫大(32.3%比32.3%，P=0.99)和IgG4水平(32.7%比31.4%，P=0.77)不是復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)因素[10]。一項(xiàng)英國(guó)的研究也證實(shí)合并IgG4相關(guān)性膽管炎是AIP復(fù)發(fā)的高危因素(P<0.01)，其他器官受累非高危因素(P>0.05)，治療前IgG4水平、治療中IgG4下降程度以及是否降至正常范圍均非復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)因素(P>0.05)[6]。

二、復(fù)發(fā)的治療

1．激素治療：即使有效的初始激素治療劑量已達(dá)成共識(shí)，但復(fù)發(fā)的治療標(biāo)準(zhǔn)仍未確定。日本共識(shí)中建議復(fù)發(fā)時(shí)再次使用初始激素劑量治療或提高劑量，緩解率為95%(201/210)[4]。對(duì)我國(guó)相關(guān)報(bào)道的一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)顯示，激素治療后復(fù)發(fā)的患者再次行激素治療的緩解率為94.8%(95%CI88.2%～98.8%)[22]。有研究提出對(duì)復(fù)發(fā)患者采用比初始激素治療時(shí)更慢的減量方法[21]，然而11例復(fù)發(fā)患者中仍有4例再次復(fù)發(fā)[11]。Matsushita等[23]使用甲強(qiáng)龍沖擊療法(500 mg/d，3 d/周，2個(gè)療程)治療復(fù)發(fā)的因硬化性膽管炎而出現(xiàn)黃疸的患者，膽管狹窄有明顯的改善。目前復(fù)發(fā)后最佳激素治療劑量和治療時(shí)間仍不明確，有待進(jìn)一步的研究。

2．免疫調(diào)節(jié)劑：對(duì)免疫調(diào)節(jié)劑治療AIP激素治療后復(fù)發(fā)的報(bào)道較少。日本的多中心研究報(bào)道，復(fù)發(fā)的患者中僅有29.1%(86/296)的患者接受免疫調(diào)節(jié)劑，其中68例使用激素聯(lián)合硫唑嘌呤治療，56例(82%)患者獲得緩解，18例使用嗎替麥考酚酯、環(huán)孢素、甲氨蝶呤、6-巰基嘌呤和環(huán)磷酰胺治療也取得相似的緩解率(86%)[10]。在西方國(guó)家，復(fù)發(fā)或者激素抵抗的1型AIP和IgG4相關(guān)硬化性膽管炎患者推薦聯(lián)合使用免疫抑制劑(硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、麥考酚脂)治療[11，19,24]。英國(guó)一項(xiàng)研究顯示，41例(71%)復(fù)發(fā)患者使用激素聯(lián)合硫唑嘌呤(2 mg·kg-1·d-1)治療，8例再次復(fù)發(fā)，13例患者因無法耐受硫唑嘌呤而換用其他免疫調(diào)節(jié)劑(5例改用麥考酚酯，4例改用甲氨蝶呤，2例改用巰基嘌呤)，均耐受良好[6]。西班牙的一項(xiàng)研究中，12例患者平均使用硫唑嘌呤50～150 mg/d 11.5個(gè)月，9例患者有效，4例患者因發(fā)生肝炎、帶狀皰疹、胃腸道不耐受以及發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移性腸癌而停藥，3例患者分別由甲氨蝶呤、6-巰基嘌呤或依那西普代替[15]。但美國(guó)的一項(xiàng)研究顯示，27例首次復(fù)發(fā)的患者使用激素聯(lián)合免疫抑制劑治療，8例患者再次復(fù)發(fā)，其中6例在免疫抑制劑治療期間復(fù)發(fā)，與單獨(dú)使用激素治療復(fù)發(fā)的患者相比，兩組復(fù)發(fā)生存期差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.23)[25]。德國(guó)埃森大學(xué)醫(yī)院報(bào)道1例他克莫司治療激素依賴、巰嘌呤類抵抗的病例，患者為AIP合并IgG4相關(guān)性膽管炎的68歲男性，每于潑尼松減量至20 mg以下后肝酶大幅升高，聯(lián)用硫唑嘌呤(后改用6-巰基嘌呤)后無效，聯(lián)用大劑量激素(1 mg·kg-1·d-1)和他克莫司(血藥濃度5～7 ng/ml)后緩解，激素逐漸減量并隨訪66周無復(fù)發(fā)[26]。

3．利妥昔單抗：利妥昔單抗(單克隆抗CD20抗體)通過快速消耗B細(xì)胞發(fā)揮作用。使用該藥是基于AIP的炎性浸潤(rùn)中CD20+的B淋巴細(xì)胞比例很高。對(duì)于無法耐受高劑量激素、需高劑量激素維持緩解或者免疫調(diào)節(jié)劑治療失敗的患者，利妥昔單抗治療可能有效。而且，對(duì)于之前無法耐受高劑量激素和具有高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的患者，或許可以首先考慮使用利妥昔單抗。有研究報(bào)道利妥昔單抗可成功誘導(dǎo)緩解，但未對(duì)治療時(shí)間、劑量、長(zhǎng)期療效以及維持治療的益處進(jìn)一步研究[27]。

利妥昔單抗已被批準(zhǔn)用于B細(xì)胞淋巴瘤及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療，且使用策略不同。有兩種劑量均被應(yīng)用于治療AIP/IgG4相關(guān)性疾病。一種是和治療B細(xì)胞淋巴瘤相同的劑量(每周375 mg/m2體表面積，連用4周，之后每2～3個(gè)月使用一次)，83%(10/12)的患者成功誘導(dǎo)緩解，在長(zhǎng)達(dá)2年的維持治療期間無復(fù)發(fā)[25]；另一種是2倍于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的劑量(1 000 mg，分2周使用)用于治療IgG4相關(guān)性疾病[10例患者中2例是胰腺和(或)膽管受累]，90%(9/10)的患者在1個(gè)月內(nèi)得到改善，但4例患者需要6個(gè)月內(nèi)再次利妥昔單抗治療[28]。還有一項(xiàng)研究也使用了該種劑量治療30例IgG4相關(guān)性疾病(18例患者胰腺受累)，其中73%(22/30)的患者6個(gè)月持續(xù)治療效果良好，23.3%(7/30)的患者12個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)[29]。因此，需進(jìn)一步的研究來明確維持利妥昔單抗治療的價(jià)值以及維持治療的時(shí)間。

三、預(yù)后

激素治療可減輕炎癥和纖維化，改善AIP患者胰腺內(nèi)外分泌功能，短期預(yù)后較好，但長(zhǎng)期預(yù)后尚無共識(shí)。日本一項(xiàng)研究顯示，在隨訪期間，胰管結(jié)石并不常見(7%，46/659)，但與未復(fù)發(fā)的AIP患者(4.0%)相比，至少復(fù)發(fā)過1次的患者(14.4%)更易出現(xiàn)胰管結(jié)石(P<0.001)[10]。而Hirano等[30]多因素分析表明，對(duì)于AIP患者，既往的酗酒史(>50 g/d)是胰管結(jié)石(OR=7.47，P=0.040)和胰腺萎縮(OR=6.24，P=0.034)的危險(xiǎn)因素，此外胰腺萎縮的風(fēng)險(xiǎn)隨發(fā)病年齡升高而增大(OR=1.07，P=0.029)，胰腺和胰腺外癥狀復(fù)發(fā)并非危險(xiǎn)因素。據(jù)研究報(bào)道，大約10%(7%～40%)的1型AIP進(jìn)展為胰腺鈣化或CP[25，31]。Maruyama等[31]提出了AIP到CP的連續(xù)進(jìn)展機(jī)制并明確了2個(gè)危險(xiǎn)因素，胰頭腫大和胰體部主胰管狹窄，這將引起胰液在上游胰管淤積，進(jìn)而導(dǎo)致胰管內(nèi)壓力增加。

目前AIP與癌癥的關(guān)系仍存爭(zhēng)議，一些AIP或者IgG4相關(guān)性疾病患者被報(bào)道患有胰腺癌或其他腫瘤[10，32-34]。有研究納入1 000例患者，發(fā)現(xiàn)8.5%的IgG4相關(guān)疾病和1%的AIP患者合并有癌癥，因此認(rèn)為AIP或IgG4相關(guān)疾病可能與癌癥有關(guān)。日本的一項(xiàng)多中心研究顯示在AIP診斷后的第1年內(nèi)癌癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)最高，并推測(cè)AIP可能是副腫瘤綜合證的表現(xiàn)[34]。相反，一項(xiàng)國(guó)際多中心的研究報(bào)道，隨訪期間發(fā)生的多數(shù)癌癥為胃癌、肺癌和前列腺癌，而不是胰腺癌，且大部分癌癥的診斷都在AIP確診3年后。在該研究隨訪期間，2型AIP無一例發(fā)生癌癥或胰管結(jié)石[25]。日本的另一項(xiàng)研究顯示，AIP患者發(fā)生癌癥的風(fēng)險(xiǎn)與正常人群無明顯差異[16]。AIP以及相關(guān)并發(fā)癥引起的死亡比較少見，在一項(xiàng)納入78例AIP患者的研究中，5年生存率與同年齡同性別人群相似[13]。

綜上所述，對(duì)有臨床癥狀的AIP患者，首選口服激素治療，可采用潑尼松30～40 mg/d治療2～4周，之后根據(jù)療效逐漸減量，維持治療可能有利于減少復(fù)發(fā)。1型AIP患者初次激素治療停藥后復(fù)發(fā)率較高，復(fù)發(fā)后仍可給予激素或聯(lián)(換)用免疫調(diào)節(jié)劑和單抗類藥物。部分患者可出現(xiàn)胰腺萎縮或形成胰管結(jié)石。AIP與胰腺癌之間的相關(guān)性尚不明確，建議對(duì)病程較長(zhǎng)的AIP患者定期隨訪。

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(本文編輯：呂芳萍)

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2017.05.021

200433 上海，第二軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)海醫(yī)院消化內(nèi)科

李兆申，Email: zhaoshen-li@hotmail.com

2016-08-15)