口服三甲雙酮溶解胰管結(jié)石的研究進展

唐欣穎 廖專 李兆申

·綜述與講座·

口服三甲雙酮溶解胰管結(jié)石的研究進展

唐欣穎 廖專 李兆申

慢性胰腺炎(CP)是一種胰腺組織進行性不可逆的慢性炎癥性疾病，其典型臨床表現(xiàn)為腹痛、外分泌功能不足和糖尿病[1]。雖然腹痛等癥狀在大部分CP患者中常常發(fā)生，但由于CP的類型不同、發(fā)病機制不同，其自然史和臨床表現(xiàn)也不盡相同[2]。因此，學(xué)者們將CP大致分成3種類型：慢性鈣化性胰腺炎(chronic calcifying pancreatitis，CCP)、慢性阻塞性胰腺炎和激素應(yīng)答性胰腺炎(慢性自身免疫性胰腺炎)[3]。CCP早期以臨床表現(xiàn)明顯的急性胰腺炎為特征，而在進展期逐漸形成胰管內(nèi)結(jié)石[3]。CP患者存在胰管結(jié)石十分普遍，有文獻報道其發(fā)生率可高達50%～90%[4]。胰管結(jié)石可能阻塞主胰管導(dǎo)致胰管高壓、胰腺實質(zhì)組織壓力增高甚至局部缺血[4-5]，這些因素被公認為是導(dǎo)致疼痛的主要原因[4]，嚴重影響該類患者的生活質(zhì)量[6]。臨床上治療胰管結(jié)石的手段仍以減少酒精攝入量和糾正胰腺內(nèi)外分泌功能的一般治療結(jié)合緩解因胰管結(jié)石及CP而引起的腹痛、體重下降等癥狀的對癥治療為主。對癥治療包括內(nèi)鏡治療、體外震波碎石治療(extracorporeal shock wave lithotripsy,ESWL)、外科手術(shù)治療等方法[7]。它們能有效移除主胰管結(jié)石，并能立即解除或緩解疼痛[8]，但這些治療也會導(dǎo)致小碎石及術(shù)中胰腺組織受損等不良后果，增加主胰管狹窄風(fēng)險[9-12]。因此，口服溶石藥治療(oral litholysis therapy, OLT)可能成為今后治療CCP的有效方法。目前，針對胰管結(jié)石的溶石治療的研究進展較少，主要溶石藥物為三甲雙酮、檸檬酸鹽[13]等。本文就口服三甲雙酮用于溶解CCP胰管結(jié)石的研究進展予以綜述。

一、胰管結(jié)石的形成機制

目前為止人們對胰管結(jié)石成分的認識已經(jīng)十分清楚。胰管結(jié)石的外部區(qū)域以碳酸鈣為主要成分，內(nèi)部核心是由蛋白質(zhì)和氨基葡萄糖聚糖組成的極細的網(wǎng)狀纖維。但是，胰管結(jié)石的形成機制仍未被完全闡述清楚。Multigner等[14]最早在體外實驗中發(fā)現(xiàn)了一種與胰管結(jié)石形成密切相關(guān)的蛋白質(zhì),命名為胰石蛋白(pancreatic stone protein, PSP)。進一步的研究認為胰腺腺泡細胞分泌的PSP在體外具有抑制胰液中碳酸鈣沉淀，從而穩(wěn)定胰液的作用[15-16]。因此，PSP常被稱為“抑石蛋白”。目前認為PSP抑石的主要機制可能與其抑制胰液中碳酸鈣晶體的成核和生長有關(guān)[17]。然而，De Reggi等[18]提出，之前所報道的PSP的抑制性作用實際上是由于在蛋白制備過程中鹽離子未受到控制造成的。Bimmler等[19]通過實驗發(fā)現(xiàn)僅PSP的C-端多肽具有碳酸鈣抑制作用，而根據(jù)N-端肽的序列重新合成大鼠或人PSP的N-端多肽PSP并無活性；體外實驗發(fā)現(xiàn)，在同樣濃度范圍內(nèi)，胰液中的其他成分或外分泌蛋白也可表現(xiàn)出抑制活性,同時無機磷酸鹽也可被結(jié)合。這些結(jié)果說明PSP可能不是胰管結(jié)石特異性的抑制劑，其主要功能還需進一步闡述。Bimmler等[19]還發(fā)現(xiàn)胰液中幾種有機和無機成分(胰蛋白酶原、磷酸鹽等)有碳酸鈣晶體抑制活性。多項研究發(fā)現(xiàn)，胰腺消化酶原的超濃縮和胰蛋白酶原的活化與早期胰管結(jié)石形成有關(guān)[20-23]。此外，乳鐵蛋白[24]、骨橋蛋白[25]、糖蛋白GP-2[26]等也被報道與胰管結(jié)石的形成有關(guān)。Ko等[27]發(fā)現(xiàn)囊性纖維化跨膜傳導(dǎo)調(diào)節(jié)因子(cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, CFTR)氯離子通道對HCO3-在胰腺導(dǎo)管中的轉(zhuǎn)運十分重要。他們認為CFTR的錯誤定位是CP中蛋白質(zhì)栓形成的原因，從而導(dǎo)致胰管結(jié)石的形成。

二、三甲雙酮及其作用機制

三甲雙酮(又稱三甲氧唑雙酮，trimethadione，TMO)，是一種人工合成的水溶性白色結(jié)晶粉末，過去常用于治療癲癇，其片劑只可用于口服給藥。TMO對癲癇小發(fā)作效果較好，但因其毒性較大，可引起粒細胞減少、血小板減少、肝腎功能損害甚至胎兒TMO綜合征等不良反應(yīng)而逐漸被新型抗癲癇藥所代替。自從Noda等[28]首次將TMO運用于溶解胰腺結(jié)石，該藥的這一作用才被逐漸認識。TMO在體內(nèi)經(jīng)過肝臟微粒體的代謝脫甲基轉(zhuǎn)化為二甲雙酮(dimethadione,DMO)。DMO是一種脂溶性的弱有機酸，分子質(zhì)量為129.12，37℃時其酸度系數(shù)pKa值為6.13，根據(jù)pH梯度迅速分散到堿性液區(qū)[29]。放射自顯影學(xué)方法顯示14C標記的DMO在小鼠胰腺部位聚集[30]。進一步研究表明,非裂解形態(tài)的DMO通過細胞外間隙從毛細血管彌散到堿性液區(qū)中[31]，釋放液區(qū)中的氫離子溶解胰石中的主要成分CaCO3[32]。

三、TMO的溶石效果

1．體外實驗：Noda等[33]受到Sahel和Sarles[34]用檸檬酸鹽制備物溶解CCP胰腺結(jié)石的啟發(fā)，在體外實驗中證明了DMO促進胰管結(jié)石的主要成分CaCO3濃度依賴性溶解度增加，而且具備與酒石酸和檸檬酸幾乎相同的溶石能力。

2．動物實驗：目前僅報道的2項動物實驗中，動物模型選用的是目前在胰膽源性疾病相關(guān)研究中被廣泛應(yīng)用的實驗犬模型，即主胰管在與十二指腸的3個交匯處被結(jié)扎，副胰管被保留。組織學(xué)研究顯示該方法模擬了慢性阻塞性胰腺炎，表現(xiàn)為胰管和小葉周圍規(guī)律的集中性纖維化，胰管均勻性擴張，而非導(dǎo)管內(nèi)稀薄的蛋白質(zhì)栓塞[35-36]。該動物模型的胰腺結(jié)石在構(gòu)成和組織學(xué)特征均與人胰腺結(jié)石相似[35]，這一結(jié)果也被后來采用成分分析、X線粉末衍射和電子掃描顯微鏡的研究所證實[36]。后一研究中，實驗組的15例觀察對象有13例胰管結(jié)石在X線平片上消失，表明在實驗動物中TMO溶解胰管結(jié)石的可行性。

3．臨床研究：關(guān)于TMO溶解胰管結(jié)石的臨床試驗為數(shù)不多。其中Noda等[35]在1984年報道的6例患者中，經(jīng)過TMO每天3次、每次0.3～0.5 g劑量的長期治療和每3～4個月1次的腹部X線平片和CT掃描檢查，有4例患者的直徑<2 mm的胰管結(jié)石數(shù)量減少，但未見完全消失。另一項研究[37]中30例門診患者使用同等劑量的TMO治療8個月后，腹部X線平片和CT掃描均顯示胰石開始溶解。其中21例患者(70%)的胰石在32個月的平均隨訪期內(nèi)有尺寸和數(shù)量的減少甚至消失，說明口服TMO可能是一個有效的藥物溶解胰管結(jié)石的方法。已知的3篇病例報道[38-40]也證實在內(nèi)鏡和(或)ESWL治療失敗后進行OLT確實有使結(jié)石數(shù)量減少和尺寸減小的效果，但這一效果是否是由TMO所促成還未確定。

四、影響TMO溶石的因素

1．TMO劑量：Noda等[35]早前的動物犬實驗中，TMO的劑量是根據(jù)犬的體重按TMO正常成人劑量(0.9～2.4 g/d)計算得到的。使用這一劑量的實驗犬的血清DMO濃度很低(100～150 μg/ml)。因為胰液中DMO濃度不可能超過血清濃度，故如此低的血清DMO濃度溶石效果不是很理想。隨后，他們使用1～1.5 g/d的TMO進行溶石，血清DMO濃度較高(258～762 μg/ml)，出現(xiàn)部分或完全的溶石效果。之后又將TMO劑量增至1.5 g/d以增加血清和胰液的DMO濃度，證實TMO具有理論性和實驗性溶解胰管結(jié)石的可能[36]。在僅有的2次臨床試驗中都給予患者以0.9～1.5 g/d TMO的長期治療，腹部X線平片和CT掃描都表現(xiàn)出胰石部分或完全的溶解[35,37]。Noda等[36]對志愿者的臨床研究的數(shù)據(jù)顯示，正常成人劑量的TMO可提升DMO血清濃度以達到必要的溶石水平。也就是說，人與動物之間存在著TMO藥代動力學(xué)的物種差異。其他劑量TMO的使用尚無研究報道。

2．結(jié)石特征：一項動物實驗說明TMO的溶石效果與結(jié)石的形態(tài)和數(shù)量無關(guān)，與結(jié)石的尺寸和分布有關(guān)，即彌散分布的結(jié)石所需TMO治療時間明顯長于定位于胰頭的結(jié)石，尺寸>5 mm的結(jié)石的TMO治療時間明顯長于尺寸較小的結(jié)石[36]。而后又有一項臨床研究認為，TMO溶解胰管結(jié)石的效果與結(jié)石的尺寸和分布無密切關(guān)聯(lián)[37]。由于有關(guān)結(jié)石形態(tài)特征的研究有限，溶石效果和結(jié)石特征的相關(guān)性還有待進一步探究。

3．停藥后復(fù)發(fā)情況：動物實驗表明停藥一段時間后，部分實驗犬完全溶解的結(jié)石又再次出現(xiàn)，其形狀、尺寸、數(shù)量等與之前不同。而再次給予TMO后，結(jié)石再次消失，甚至有一只實驗犬在再次停藥12個月后未見復(fù)發(fā)結(jié)石[35-36]。Noda等[37]推測實驗中結(jié)石的低重現(xiàn)率可能與胰管阻塞和胰腺實質(zhì)細胞減少所致的富蛋白胰液分泌不足有關(guān)。一項臨床試驗中的3例自行停藥的患者都在約6個月后胰管結(jié)石再次增加或重新出現(xiàn)。由于有關(guān)停藥后復(fù)發(fā)情況的臨床和動物實驗太少，具體停藥后復(fù)發(fā)及復(fù)治的情況還無法確定。

4．其他：僅有一項研究發(fā)現(xiàn)CP病因、外科干預(yù)史、胰腺功能不全的程度等因素與TMO溶石效果無密切聯(lián)系[37]。各項研究中的用藥時間還未統(tǒng)一，僅有病例報道中提及用藥時間至少要12個月[39]。其他相關(guān)因素還未見報道。

五、TMO溶石的療效

在口服TMO治療CCP期間，有73%的患者疼痛完全緩解[37]，這可能是結(jié)石溶解后胰管內(nèi)壓力減小所致。但溶石是否能改善CCP的慢性腹痛還不明確[39]。據(jù)最近1例病例報道[40]，內(nèi)鏡和ESWL治療失敗后的CCP患者口服溶石藥能改善其葡萄糖耐受不良和營養(yǎng)不良的表現(xiàn)。目前為止，沒有證據(jù)證明DMO對有關(guān)糖代謝的內(nèi)分泌細胞有直接效應(yīng)，所以該效果可能是因為溶石藥可以溶解胰管中不成熟的小結(jié)石且降低胰管內(nèi)壓力，從而改善胰腺水腫、纖維化、胰腺微血管血流、營養(yǎng)不良和現(xiàn)存內(nèi)分泌細胞功能不全。但這個結(jié)論僅僅從單個病例得出，因此有必要進行更多的臨床試驗來進一步評估在各種不同情況下OLT的效果。

六、TMO的不良反應(yīng)

在對動物實驗死亡犬的檢查中，未發(fā)現(xiàn)TMO對肝、腎、血液的毒性表現(xiàn)，且是否使用TMO的動物死亡率幾乎一致[36]。在接受OLT的患者中同樣未發(fā)生肝、腎、血液、皮膚的不良反應(yīng)，也未見眼底異常，但大部分患者有輕到中度的畏光，可以戴太陽鏡來解決這一問題[38-40]。目前，OLT使用的是正常成人劑量的TMO，還沒有出現(xiàn)過因不良反應(yīng)而不得不停藥的情況。

TMO作為一種被淘汰的抗癲癇藥，有著多年運用于臨床的歷史，這為其臨床試驗提供了方便。但到目前為止，有關(guān)TMO作為溶石藥治療CCP的研究十分有限，且多為同一個團隊所完成。影響TMO作用效果的因素眾多，各個研究之間存在不同程度的分歧。零星的幾個病例報道不足以作為TMO廣泛運用于臨床的證據(jù)。內(nèi)鏡取石以及ESWL碎石仍然是治療CCP患者胰管結(jié)石的一線方法[41-42]。除了早前有一篇有關(guān)胰腺疾病藥物療法的綜述對TMO稍有提及[43]，其后的綜述類文章對于TMO在CCP患者中的使用少有關(guān)注[44]，TMO如何與內(nèi)鏡、ESWL、外科手術(shù)治療相配合更是沒有答案。這些問題的解答需要進一步的大規(guī)模臨床研究對其進行具體的闡述。臨床工作者需要認識到該藥在治療CCP方面的可能性，及時更新治療胰管結(jié)石的指南，以給患者的治療帶來更多的可能。

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10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2017.06.021

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200433 上海，第二軍醫(yī)大學(xué)長海醫(yī)院消化內(nèi)科 上海市胰腺疾病研究所

廖專，Email: liaozhuan@smmu.edu.cn

2016-11-14)

冀凱宏)