癥狀性顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的致病機(jī)制研究進(jìn)展

李韶雅，李敬偉，徐運(yùn)

在我國，顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化較顱外動(dòng)脈粥樣硬化更常見，顱內(nèi)大動(dòng)脈疾病的患者有更嚴(yán)重的卒中事件，住院時(shí)間較長，并且有較高的卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[1]。目前，缺血性卒中以其高發(fā)病率、高死亡率、高致殘率給我國帶來全球最高的疾病負(fù)擔(dān)。因此，明確顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的致病機(jī)制對(duì)于預(yù)防和治療卒中、減少卒中疾病負(fù)擔(dān)具有重要的意義，是一項(xiàng)刻不容緩的任務(wù)。

目前，關(guān)于癥狀性顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的可能致病機(jī)制有灌注不足、動(dòng)脈-動(dòng)脈栓塞、斑塊擴(kuò)展至小穿支動(dòng)脈的開口（分支動(dòng)脈粥樣硬化疾?。┘盎旌蠙C(jī)制。實(shí)際上，血管動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄所致的低灌注性缺血性卒中只占少部分，而且單純低灌注引起的腦梗死相對(duì)少見，動(dòng)脈-動(dòng)脈栓塞可能是顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化性卒中最常見的機(jī)制。此外，顱內(nèi)斑塊擴(kuò)展至小穿支動(dòng)脈的開口也是卒中常見機(jī)制，尤其是后循環(huán)，而混合機(jī)制更常見于前循環(huán)。初步數(shù)據(jù)表明，卒中潛在的致病機(jī)制也是患者預(yù)后的一個(gè)重要決定因素[2]?，F(xiàn)在，越來越多的學(xué)者認(rèn)為，即使是血管狹窄程度＜50%，也能引起嚴(yán)重的腦血管事件，我們應(yīng)該全面理解并考慮顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化性卒中的發(fā)病機(jī)制。下面，本文將對(duì)癥狀性顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化的致病機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 動(dòng)脈粥樣硬化斑塊所致的血管管腔狹窄

根據(jù)Samuels等[3]提出的方法計(jì)算血管狹窄率[狹窄率（%）=（1-狹窄段直徑/狹窄近端正常直徑）×100%]，將血管狹窄程度分為正?；蜉p度狹窄（狹窄率＜50%）、中度狹窄（狹窄率50%～69%）和重度狹窄（狹窄率≥70%）。以往多項(xiàng)研究表明，動(dòng)脈粥樣硬化斑塊所致的血管管腔狹窄是缺血性卒中發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素，缺血性卒中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)和復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)隨著動(dòng)脈狹窄程度的增加而增加[4-7]。中國顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化研究同樣表明隨著顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄程度的增加，卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)顯著增加（P=0.0008），多發(fā)顱內(nèi)血管狹窄的患者其卒中復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)更高。其中，中度狹窄組的一年卒中復(fù)發(fā)率為3.82%，而重度狹窄組為5.16%，完全閉塞組為7.27%[1]。

2 斑塊性質(zhì)

1844年，研究人員首次發(fā)現(xiàn)斑塊破裂是導(dǎo)致急性血管事件發(fā)生的原因，由此展開了對(duì)斑塊性質(zhì)的研究。不穩(wěn)定斑塊的特征包括較大的脂核和薄纖維帽、破裂斑塊表面有血栓形成、斑塊內(nèi)出血、斑塊表面潰瘍形成、炎癥細(xì)胞浸潤、斑塊重構(gòu)等[8]。不穩(wěn)定斑塊所引起的腦梗死的機(jī)制多為動(dòng)脈-動(dòng)脈栓塞[9]。

Chung等[10]利用高分辨率磁共振觀察癥狀性大腦中動(dòng)脈狹窄患者的血管壁情況，結(jié)果表明癥狀性大腦中動(dòng)脈狹窄組的血管狹窄程度和正向重構(gòu)比較無癥狀性大腦中動(dòng)脈狹窄組顯著增加；同時(shí)，癥狀性大腦中動(dòng)脈狹窄組的不規(guī)則性斑塊也顯著增加，斑塊表面的不規(guī)則性可能與斑塊的破裂、斑塊表面血栓形成及潰瘍形成有關(guān)[11]。Qiao等[12]的研究同樣表明不穩(wěn)定斑塊多為正向重構(gòu)，且后循環(huán)動(dòng)脈較前循環(huán)動(dòng)脈具有更高的斑塊負(fù)荷以及更高的正性重構(gòu)比。這就提示我們，具有正向重構(gòu)斑塊的血管局部雖然沒有顯著的管腔狹窄，但是同樣可以引起缺血性卒中事件，其導(dǎo)致缺血性腦梗死的機(jī)制與斑塊的不穩(wěn)定性相關(guān)。

斑塊內(nèi)出血也是斑塊不穩(wěn)定性的表現(xiàn)，可以顯著增加缺血性卒中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，Yu等[13]的研究顯示，癥狀性基底動(dòng)脈狹窄組的患者，其高分辨率磁共振上斑塊內(nèi)出血的檢出率顯著高于無癥狀組，重度狹窄組的斑塊內(nèi)出血檢出率也顯著高于中度狹窄組。

此外，越來越多的研究認(rèn)為斑塊內(nèi)炎癥細(xì)胞浸潤可能是斑塊發(fā)生發(fā)展，以及由穩(wěn)定性斑塊向不穩(wěn)定斑塊轉(zhuǎn)化的重要機(jī)制之一[14-15]。一項(xiàng)應(yīng)用3.0T高分辨率磁共振技術(shù)的研究發(fā)現(xiàn)，顱內(nèi)斑塊增強(qiáng)與癥狀性顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化患者的卒中復(fù)發(fā)具有獨(dú)立相關(guān)性，而高分辨率磁共振上顱內(nèi)斑塊的增強(qiáng)與斑塊內(nèi)豐富的活動(dòng)性炎癥細(xì)胞、新血管的形成和纖維帽變薄有關(guān)[6，16]。

因此，我們應(yīng)該重視顱內(nèi)動(dòng)脈的血管壁情況，結(jié)合血管的狹窄程度等因素綜合評(píng)估患者發(fā)生缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)。

3 斑塊位置

斑塊在血管中的分布不同，卒中復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)及梗死的類型也不盡相同。Gulli等[17]研究了后循環(huán)卒中與椎基底動(dòng)脈狹窄位置的關(guān)系，結(jié)果顯示椎基底動(dòng)脈顱內(nèi)段狹窄的患者發(fā)生后循環(huán)缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)要高于顱外段狹窄的患者。另一項(xiàng)研究分析了后循環(huán)缺血性卒中或短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA）患者的椎基底動(dòng)脈斑塊分布情況，結(jié)果顯示血管腹側(cè)的斑塊明顯多于其他3個(gè)部位，腹側(cè)斑塊更易導(dǎo)致缺血性卒中的發(fā)生[18]。

相對(duì)于血管上部象限和背側(cè)，大腦中動(dòng)脈粥樣硬化斑塊（包括癥狀性和無癥狀性）多位于血管腹側(cè)和下部象限。但是，癥狀性大腦中動(dòng)脈狹窄的患者較無癥狀性患者更易出現(xiàn)上部象限的斑塊，而下部象限的斑塊較少。穿支動(dòng)脈梗死的患者更多地出現(xiàn)上部象限的斑塊，而腹側(cè)斑塊和下部象限斑塊較少[19]。

4 側(cè)支循環(huán)情況

當(dāng)腦供血?jiǎng)用}嚴(yán)重狹窄或閉塞時(shí)，血流可通過其他血管（側(cè)支或新形成的血管吻合）到達(dá)缺血區(qū)，使缺血組織得到不同程度的灌注代償。以往，我們認(rèn)為側(cè)支循環(huán)是在長期血管狹窄的情況下形成的，但越來越多的研究表明急性血管狹窄或閉塞后，血流剪切力的存在能夠促進(jìn)新生血管的快速形成，不僅能提高血管內(nèi)治療的成功率，還能改善患者的預(yù)后[20]。Cuccione等[21]在動(dòng)物試驗(yàn)的基礎(chǔ)上證實(shí)，在缺血性卒中超急性期（甚至在入院前）側(cè)支循環(huán)的形成聯(lián)合神經(jīng)保護(hù)治療或血管內(nèi)再通治療可以更好地保護(hù)缺血半暗帶。因此，促進(jìn)已有側(cè)支循環(huán)的開放和新生血管的形成已經(jīng)成為目前臨床治療急性卒中的關(guān)鍵和熱點(diǎn)。

Liebeskind等[22]在華法林-阿司匹林治療癥狀性顱內(nèi)動(dòng)脈疾病比較研究（Warfarin-Aspirin Symptomatic Intracranial Disease Trial，WASID trial）的基礎(chǔ)上，研究了側(cè)支循環(huán)對(duì)不同程度顱內(nèi)血管狹窄的人群隨后發(fā)生缺血性卒中的影響，發(fā)現(xiàn)重度血管狹窄的人群，更多側(cè)支循環(huán)的形成可以降低癥狀血管區(qū)域隨后卒中發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于中度血管狹窄的人群，其相關(guān)性更大。在多變量分析中，側(cè)支循環(huán)是責(zé)任血管區(qū)域隨后卒中發(fā)生的獨(dú)立預(yù)測因子。側(cè)支循環(huán)是顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化性卒中發(fā)生的強(qiáng)有力決定因素，并且顯示出保護(hù)嚴(yán)重血管狹窄患者以及幫助識(shí)別不穩(wěn)定的輕度血管狹窄的作用。側(cè)支循環(huán)良好的癥狀性顱內(nèi)血管狹窄的患者，也將會(huì)有較好的預(yù)后，其卒中或TIA的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)將會(huì)降低[23]。

5 血流動(dòng)力學(xué)異常

顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成可導(dǎo)致局部血管腔狹窄，引起血管狹窄部位及其下游血流動(dòng)力學(xué)的改變，即所謂的血流動(dòng)力學(xué)狹窄，與缺血性卒中的發(fā)生和復(fù)發(fā)顯著相關(guān)[24]。經(jīng)顱多普勒上，中度以上狹窄部位的血流頻譜表現(xiàn)為血流增速并產(chǎn)生湍流。狹窄部位遠(yuǎn)端血流的頻譜表現(xiàn)為：①延遲的收縮期血流加速；②扁平的收縮期波形；③緩慢的舒張期減速[25]。椎動(dòng)脈血流評(píng)估TIA和卒中風(fēng)險(xiǎn)試驗(yàn)（Vertebrobasilar Flow Evaluation and Risk of Transient Ischemic Attack and Stroke，VERiTAS）研究發(fā)現(xiàn)，校正了血管狹窄程度和狹窄部位等因素后，基底動(dòng)脈狹窄遠(yuǎn)端低血流狀態(tài)與隨后的基底動(dòng)脈卒中明顯相關(guān)，是再次發(fā)生卒中的有力的獨(dú)立預(yù)測因子[26]。進(jìn)一步的研究表明，當(dāng)血管狹窄≥80%時(shí)，狹窄遠(yuǎn)端血流減少最為顯著，而串聯(lián)狹窄的存在對(duì)動(dòng)脈遠(yuǎn)端的血流量減少影響最大[27]。在大腦前循環(huán)血流動(dòng)力學(xué)改變的研究中，一項(xiàng)研究通過三維體積掃描時(shí)間飛躍法磁共振血管成像（3-dimensional time-of-flight magnetic resonance angiography，3D TOF MRA）評(píng)估主干部位狹窄的大腦中動(dòng)脈遠(yuǎn)端分支的血流信號(hào)強(qiáng)度與卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系，結(jié)果表明血流信號(hào)強(qiáng)度嚴(yán)重減少的患者，其同側(cè)一年內(nèi)卒中復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)明顯增高，且與分水嶺梗死相關(guān)[28]。而另一項(xiàng)研究通過測量狹窄部位遠(yuǎn)端與近端血流強(qiáng)度的比值（signal intensity rate，SIR）評(píng)估卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，結(jié)果表明SIR＜0.9的患者卒中復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)是SIR≥0.9的患者的5.2倍，表明狹窄遠(yuǎn)端低血流狀態(tài)與卒中復(fù)發(fā)顯著相關(guān)，其對(duì)卒中的預(yù)測價(jià)值甚至優(yōu)于狹窄率[29]。此外，血管狹窄遠(yuǎn)端低血流狀態(tài)所致的栓子清除障礙也是缺血性腦梗死發(fā)生的機(jī)制之一，梗死部位多位于終末端低灌注區(qū)及分水嶺區(qū)[30]。

同時(shí)，血流動(dòng)力學(xué)的改變也會(huì)加重血管狹窄部位的動(dòng)脈粥樣硬化病變。一項(xiàng)研究應(yīng)用3.0T MRI比較了12例大腦中動(dòng)脈狹窄患者與12例正常人的大腦中動(dòng)脈橫截面動(dòng)態(tài)變化，結(jié)果顯示與血管狹窄部位遠(yuǎn)端和近端相比，狹窄部位收縮相和舒張相的血管橫截面的動(dòng)態(tài)變化的差異顯著變??；在大腦中動(dòng)脈狹窄部位M1段，收縮相和舒張相的最大血流速度較狹窄部位近端和遠(yuǎn)端顯著變大。提示血流剪切應(yīng)力可能進(jìn)一步加重動(dòng)脈粥樣硬化[31]。

6 結(jié)語

目前，關(guān)于顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化性缺血性卒中發(fā)病機(jī)制的研究還很少，人們往往過多關(guān)注低灌注機(jī)制，而忽略了其他致病機(jī)制的作用。血管重度狹窄的患者，其卒中發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)、梗死部位及神經(jīng)功能惡化也不盡相同[32]。分水嶺梗死更多地與血流動(dòng)力學(xué)改變相關(guān)，小皮質(zhì)或皮質(zhì)下梗死與皮質(zhì)交界區(qū)梗死更多地與栓塞機(jī)制相關(guān)，而分水嶺梗死與神經(jīng)功能惡化顯著相關(guān)。血管狹窄程度與神經(jīng)功能惡化及病變類型無關(guān)。斑塊的特征、位置、病變血管的血流動(dòng)力學(xué)改變等均與缺血性卒中的發(fā)生有關(guān)，側(cè)支循環(huán)情況不僅影響卒中的發(fā)生和神經(jīng)功能損傷的程度，也與患者的預(yù)后密切相關(guān)。這就需要我們對(duì)這些致病機(jī)制進(jìn)行深入的研究和有力的論證，根據(jù)不同的發(fā)病機(jī)制對(duì)患者進(jìn)行個(gè)體化的治療。

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