利伐沙班在房顫合并冠心病患者中應用的探索

張媛

·心血管藥物·

利伐沙班在房顫合并冠心病患者中應用的探索

張媛

房顫合并冠心病是臨床上較為復雜的情況。包括了房顫患者合并急性冠脈綜合征（ACS），房顫患者接受擇期PCI，房顫患者合并穩(wěn)定性冠脈病變等。由于房顫血栓形成過程中纖維蛋白的聚集起到非常重要的作用，而冠脈血栓的形成血小板的聚集起著非常重要的作用。因此從理論上房顫合并冠脈病變的治療中應兼顧抗凝血和抗血小板治療。然而不同的臨床狀況，抗凝治療和抗血小板治療的力度傾斜不同，要兼顧合并用藥帶來出血風險的增加。WORST［1］研究中華法林與雙聯(lián)抗血小板藥物的合用被證實增加了患者出血的風險。新型口服抗凝藥物的應用為房顫合并冠心病患者抗凝和抗血小板治療提供了新選擇。

利伐沙班是一種新型口服抗凝藥物。它作用于凝血瀑布中的凝血因子Xa，呈劑量依賴性的抑制其活性?？诜锢枚冗_80%～100%，2～4 h達到峰濃度，通過肝腎雙通道排泄，半衰期為7～11 h。盡管2017年ESC關于新型口服抗凝藥物指南［2］的修訂給出了房顫合并冠心病患者不同狀態(tài)下的抗凝和抗血小板治療的策略。但臨床治療中，對于每種新型口服抗凝藥物與抗血小板藥物合用中，不同藥物不同劑量的組合還應根據(jù)患者的具體情況以及每種新型口服抗凝藥物的臨床特點進行選擇。了解新型口服抗凝藥物在相關床研究中探索的曲折道路，將有助于臨床用藥的選擇。本文回顧了利伐沙班用于急性冠脈綜合征及房顫合并冠心病的相關臨床研究。

利伐沙班應用于冠心病的研究起始于ATLAS ACS-TIMI 46研究［3］。一方面受利伐沙班在下肢靜脈血栓預防中所取得的成就的鼓舞，另一方面也受到一些研究中華法林抗凝治療中冠脈事件降低的影響。ATLASACS-TIMI 46意在探索不同劑量的利伐沙班應用于冠心病患者的有效性和安全性。研究發(fā)表于2009年NEJM雜志，是利伐沙班在ACS患者應用的Ⅱ期試驗。研究納入3 491例新近發(fā)生ACS的患者，按照研究者的意愿患者進入單純應用阿司匹林組（n＝761），或阿司匹林加一種噻吩吡啶類藥物組（n＝2 730）。每一組的患者以1∶1∶1的原則隨機進入對照組或不同劑量（5～20 mg／d）利伐沙班組。利伐沙班的每一劑量分為1次／d給藥和每日兩次給藥，之后隨訪6個月。研究的安全性終點為有臨床意義的出血，包括TIMI大出血、TIMI小出血和需要臨床治療的出血。有效性終點為6個月內發(fā)生的死亡、心肌梗死、卒中和需要再灌注治療的再發(fā)嚴重缺血。與對照比較，利伐沙班治療組觀察到出血事件的增加呈明顯的劑量依賴性。在5 mg組危險比（HRs）為 2.21（95%CI 1.25～3.91），10 mg組 HRs為3.35（95%CI2.31～4.87），15 mg組HRs為3.60（95%CI2.32～5.58），20mg組HRs為 5.06（95%CI 3.45～7.42）P＜0.0001。終點事件的發(fā)生率在利伐沙班組低于對照組，分別為5.6%和7.0%，HR為 0.79（95%CI 0.60～1.05），P＝0.10。研究結果提示在急性冠脈綜合征穩(wěn)定后加用利伐沙班雖然呈劑量依賴性增加了出血的發(fā)生率，但降低了主要缺血事件的發(fā)生。值得注意的是在研究中2.5 mg的2次／d最低劑量組死亡、心肌梗死和卒中的復合終點顯著減少，出血的風險最低。15 mg 1次／d的利伐沙班與5 mg，10 mg 1次／d比較未明顯增加出血發(fā)生率和發(fā)生風險。因此在后繼的研究，進一步觀察了這兩個劑量的利伐沙班合用抗血小板藥物在急性冠脈綜合征患者中安全性和有效性。

ATLASACS 2-TIMI 51［4］是利伐沙班應用于新近發(fā)生ACS的Ⅲ期臨床試驗。研究目的在于觀察低劑量（5～10 mg／d）的利伐沙班應用于ACS患者的有效性和安全性。研究收錄了15 526例近期發(fā)生的ACS的患者，隨機分為對照組，2.5 mg 2次／d組，5 mg 2次／d組。結果顯示各組在有效性的復合終點上并無明顯的差異。心血管死亡、心肌梗死和卒中的發(fā)生率在2.5mg 2次／d組，5mg 2次／d組分別為9.1% 和 8.8%，P＝0.89；心肌梗死的發(fā)生率分別為6.1% 和 4.9%，P＝0.23，支架內血栓形成的發(fā)生率分別為2.2% 和2.3%，P＝0.59。而心血管死亡包括缺血性和出血性事件在2.5 mg 2次／d組低于5 mg 2次／d組，分別為2.7% 和 4.0%，P＝0.009；同時 2.5 mg 2次／d組有更少的停藥率。TIMI大出血和小出血的發(fā)生率在2.5 mg 2次／d組和5 mg 2次／d組分別為 2.7% 和 4.0%，P＝0.021；致命性大出血的發(fā)生率為0.1% 和0.4%，P＝0.044；8例2.5 mg 2次／d組患者死亡前有 TIMI大出血或小出血發(fā)生，20例5 mg 2次／d組患者死亡前有TIMI大出血或小出血的發(fā)生。顱內出血的發(fā)生率在兩組并無明顯差異，分別為0.4% 和0.7%，P＝0.44。結果提示應用這2個劑量的利伐沙班在近期ACS都能降低心血管事件的發(fā)生率，2.5 mg 2次／d組有著更低的死亡率和出血發(fā)生率，且提供了更好的受益風險比。雖然ATLAS ACS 2-TIMI 51中證明超低劑量的利伐沙班在急性冠脈綜合征的患者應用中有良好的受益風險比。但目前指南仍未推薦在常規(guī)的ACS治療中加用抗凝的治療。

作者單位：100191 北京，北京大學第三醫(yī)院心血管內科（Email：zhangyuan8997＠163.com）

ROCK-AF研究［5］發(fā)表于2011年 NEJM雜志，是利伐沙班應用于非瓣膜性房顫患者抗凝治療的里程碑式的研究。研究收錄了14 264例非瓣膜病性房顫患者，平均CHARS評分為3。隨機分為利伐沙班組（n＝7 131），利伐沙班劑量為20 mg 1次／d；華法林組（n＝7 133），根據(jù)INR值調整華法林劑量，使INR維持于2～3之間。研究的主要終點為卒中和系統(tǒng)性栓塞的發(fā)生率。在利伐沙班組為每年1.7%，華法林組為2.2%（P＜0.001）。安全性終點為臨床相關的大和小出血的發(fā)生率，在利伐沙班組14.9%，華法林組為14.5%，P＝0.44；顱腦出血和致命性大出血在利伐沙班組和華法林組分別為0.5%和0.7%P＝0.02；0.2%和 0.5%P＝0.003。研究結果表明與華法林相比，利伐沙班預防非瓣膜性房顫血栓形成的療效不劣于華法林，兩組患者大出血的風險無明顯差異，而利伐沙班組顱內出血和致命性出血的發(fā)生率明顯降低。該研究與RELY研究［6］和ARISTOTLE l研究［7］共同奠定了新型口服抗凝藥物在非瓣膜病性房顫抗凝治療中的地位。在研究中每組的患者中都納入了房顫合并冠心病的患者，利伐沙班組中既往陳舊心肌梗死的患者為1 182例占總研究人數(shù)的16.6%，華法林組既往陳舊心肌梗死的患者1286例占18.0%。兩組患者隨訪中發(fā)生心肌梗死的患者在利伐沙班組的例數(shù)低于華法林組，分別為101例（0.9%）和126例（1.1%）；危險比在利伐沙班組為 0.81；華法林為1.06，P＝0.12。兩組結果雖無明顯統(tǒng)計學意義，但其差異極大鼓舞了利伐沙班應用于房顫合并冠心病的研究。

PIONEER AF-PCI［8］是一項國際多種心開放、隨機、對照研究。目的對比不同劑量的利伐沙班聯(lián)合抗血小板藥物對非瓣膜性房顫患者行PCI治療后患者出血的影響。它也可以說是一項抗凝聯(lián)合抗血小板治療的策略性研究。研究共入選了2 124例年齡大于18歲明確診斷為房顫并接受PCI治療植入支架的患者。按照1∶1∶1的原則分為3組。低劑量利伐沙班組：利伐沙班15 mg 1次／d［如肌酐清除率為30～50 mL／min，利伐沙班10 mg（1次／d治療］加一種P2Y12抑制劑（氯吡格雷、普拉格雷或替格瑞洛）組，治療12個月；極低劑量利伐沙班組：利伐沙班2.5 mg 2次／d加雙聯(lián)抗血小板治療（DAPT，阿司匹林75～100mg 1次／d，氯吡格雷75mg 1次／d）1月，6月或12月治療；標準治療組：劑量調整的維生素K拮抗劑（目標 INR值2.0～3.0）加 DAPT（阿司匹林75～100 mg 1次／d，氯吡格雷75 mg 1次／d）1個月，6個月或12個月治療。主要終點為有臨床意義的出血包括TIMI大出血、小出血和需要臨床干預的出血的復合終點。次要終點為有效性終點即主要心血管不良事件（由心血管死亡、心肌梗死或卒中組成的復合終點）、支架內血栓的發(fā)生率。研究結果顯示各組具有臨床意義的出血比例在為利伐沙班低劑量組16.8%，利伐沙班極低劑量組18.0%，標準治療組26.7%。利伐沙班低劑量組與標準治療組比較的風險比為0.59，95%的 CI值為 0.47～0.76，P＜0.001；利伐沙班極低劑量組與標準治療組比較的風險比為 0.63，95%CI為 0.50～0.80，P＜0.001。3組的心血管死亡、心肌梗死或卒中發(fā)生率相似，Kaplan-Meier估計值分別為：6.5%，5.6%，和6.0%；所有比較的P值均沒有統(tǒng)計學意義。研究表明在行PCI及支架植入術的心房顫動患者中，與標準治療，即維生素K拮抗劑加 DAPT治療1、6或12個月相比，低劑量利伐沙班加P2Y12抑制劑治療12個月或極低劑量利伐沙班加DAPT治療1、6或12個月降低了具有臨床意義的出血發(fā)生率。

2016年11月 循環(huán)雜志發(fā)表了PIONEER研究的子研究［9］。比較了2種劑型的利伐沙班對行冠脈支架手術的房顫患者再入院率和全因死亡率的影響。結果顯示在利伐沙班低劑量組，利伐沙班極低劑量組和標準華法林治療組，全因死亡率或再入院的風險分別為34.9%，31.9%和41.9%。與華法林組比較 ，低劑量利伐沙班組再入院和全因死亡的HR為0.79，CI為0.66～0.94，P＝0.008；低劑量利伐沙班組 HR ＝0.75，CI為 0.62～0.90，P＝0.002。出血所致的全因死亡或再入院低劑量利伐沙班組為8.6%（與華法林組相比P＝0.032），超低劑量利伐沙班8.0%（與華法林組相比P＝0.012），華法林組為12.4%。心血管事件所致的全因死亡或再入院低劑量利伐沙班組為21.4%（與華法林組相比 P＝0.001），超低劑量利伐沙班21.7%（與華法林組相比P＝0.011），華法林組為29.3%。結果提示與常規(guī)劑量的華法林加DAPT相比，無論低劑量或超低劑量的利伐沙班聯(lián)合DAPT可降低全因死亡率和不良事件發(fā)生所致的再入院率。

權衡上述研究的結果的有效性和安全性，2017年歐洲心律學會關于新型口服抗凝藥物在非瓣膜病房顫的應用指南的更新［2］建議房顫合并ACS或接受擇期PCI治療后的患者，如腎功能正常，在利伐沙班合用雙聯(lián)或單一抗血小板治療中采用的劑量是15 mg 1次／d的劑量。然而正如指南所指出的，臨床情況是復雜性。對上述臨床的研究的回顧將有幫于我們根據(jù)患者的不同情況選擇合理的抗凝和抗血小板藥物治療劑量。

［1］Dewilde WJ，Oirbans T，Verheugt FW，et al.Use of clopidogrel with orwithoutaspirin in patients taking oral anticoagulant therapy and undergoing percutaneous coronary intervention：an openlabel，randomised，controlled trial［J］.Lancet，2013，381（9872）：1107-1115.

［2］Heidbuchel H，Verhamme P，Alings M，et al.Updated European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of nonvitamin K antagonist anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation［J］.Europace，2015，17（10）：1467-1507.

［3］Mega JL，Braunwald E，Mohanavelu S，et al.Rivaroxaban versus placebo in patients with acute coronary syndromes（ATLASACSTIMI46）：a randomised，double-blind，phase II trial［J］.Lancet，2009，374（9683）：29-38.

［4］Mega JL，Braunwald E，Wiviott SD，et al.Comparison of the efficacy and safety of two rivaroxaban doses in acute coronary syndrome（from ATLAS ACS 2-TIMI 51）［J］.Am J Cardiol，2013，112（4）：472-478.

［5］Patel MR，Mahaffey KW，Garg J，et al.Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrialFibrillation［J］.N Engl JMed，2011，365（10）：883-891.

［6］Sander R.Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation［J］.Nurs Older People，2017，29（6）：11.

［7］Bahit MC，Lopes RD，Wojdyla DM，etal.Non-major bleedingwith apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation［J］.Heart，2017，103（8）：623-628.

［8］Gibson CM，Mehran R，Bode C，et al.Prevention of Bleeding in Patients with Atrial Fibrillation Undergoing PCI［J］.N Engl J Med，2016，375（25）：2423-2434.

［9］Gibson CM，Pinto DS，Chi G，et al.Recurrent Hospitalization Among PatientsWith Atrial Fibrillation Undergoing Intracoronary Stenting Treated With 2 Treatment Strategies of Rivaroxaban or a Dose-Adjusted Oral Vitamin K Antagonist Treatment Strategy［J］.Circulation，2017，135（4）：323-333.

10.3877／cma.j.issn.2095-6568.2017.02.003

張媛.利伐沙班在房顫合并冠心病患者中應用的探索［J／CD］.中華心臟與心律電子雜志，2017，5（2）：74-76.