MicroRNA在動(dòng)脈粥樣硬化中的研究進(jìn)展

張開(kāi)泰 紀(jì)文巖 吉中強(qiáng)

綜 述

MicroRNA在動(dòng)脈粥樣硬化中的研究進(jìn)展

張開(kāi)泰 紀(jì)文巖 吉中強(qiáng)

動(dòng)脈粥樣硬化； microRNA； 內(nèi)皮細(xì)胞； 單核/巨噬細(xì)胞； 平滑肌細(xì)胞

機(jī)體是由數(shù)以億萬(wàn)計(jì)分子量大小不等的分子組成。蛋白質(zhì)和核酸是體內(nèi)主要的大分子。核酸以核苷酸為基本組成單位，分為脫氧核糖核酸（deoxyribonncleic acid，DNA） 和核糖核酸（ribonucleic acid，RNA）兩類。DNA存在于細(xì)胞核和線粒體內(nèi)，攜帶遺傳信息。遺傳信息的表達(dá)（即基因表達(dá)）就是將儲(chǔ)存于DNA中的信息通過(guò)轉(zhuǎn)錄的過(guò)程傳遞到RNA分子中，再通過(guò)翻譯過(guò)程將RNA分子上的核苷酸序列信息轉(zhuǎn)變?yōu)榈鞍踪|(zhì)分子中的氨基酸序列，因此，RNA是DNA的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物，參與遺傳信息的復(fù)制和表達(dá)。RNA存在于細(xì)胞質(zhì)、細(xì)胞核和線粒體內(nèi)，同時(shí)也可作為遺傳信息的載體。

RNA比DNA小得多，從數(shù)十個(gè)核苷酸到數(shù)千個(gè)核苷酸長(zhǎng)度不等。人類基因組研究計(jì)劃成果表明，僅有大約1.5%的核酸序列編碼蛋白質(zhì)，而其余的核酸不參與任何蛋白質(zhì)的編碼，因此起初被稱為“基因組學(xué)的暗物質(zhì)”[1]、“垃圾序列”。隨著研究的不斷深入，研究者發(fā)現(xiàn)這些序列可能具有重要的生物學(xué)功能。非編碼RNA的分類存在多種方法，根據(jù)生物學(xué)功能將其分為持家非編碼RNA和調(diào)控性非編碼RNA。持家非編碼RNA包括核糖體RNA（riboomal RNA，rRNA），是蛋白質(zhì)合成的場(chǎng)所，轉(zhuǎn)運(yùn)RNA（tRNA），在蛋白質(zhì)合成中作為氨基酸的載體，以及小核 RNA（snRNA）、小核仁 RNA（snoRNA）、引導(dǎo)RNA（gRNA）等；調(diào)控性非編碼RNA主要包括微小 RNA（microRNA）、長(zhǎng)鏈非編碼 RNA（lncRNAs）、小干擾 RNA（siRNA）[2,3]等。動(dòng)脈粥樣硬化（AS）是心血管疾病的病理生理基礎(chǔ)，涉及內(nèi)皮損傷學(xué)說(shuō)[4]、脂質(zhì)浸潤(rùn)[5]、炎癥學(xué)說(shuō)[6]等。近年來(lái)，microRNA和lncRNAs與動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病機(jī)制的關(guān)系成為研究的熱點(diǎn)。本文就microRNA在動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展中的作用進(jìn)行綜述。

1 MircroRNA對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的調(diào)控作用

MircroRNA（miRNA）由長(zhǎng)度為 21～25個(gè)核苷酸的單鏈RNA分子構(gòu)成，是內(nèi)源性非編碼微小RNA，廣泛存在于真核細(xì)胞生物中。不同物種之間，miRNA序列高度保守。它通過(guò)與特定的mRNA的3′非翻譯區(qū)（3′-untranstrated region，3′URT）結(jié)合，抑制mRNA編碼蛋白的翻譯過(guò)程，調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄后水平的表達(dá)[7]?，F(xiàn)在，越來(lái)越多的研究證據(jù)表明，miRNA與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[8-11]。

內(nèi)皮細(xì)胞是血液和血管平滑肌之間的一層半透明屏障，通過(guò)釋放擴(kuò)血管物質(zhì)和縮血管物質(zhì)對(duì)血管進(jìn)行調(diào)節(jié)。內(nèi)皮細(xì)胞受損是動(dòng)脈粥樣硬化病理過(guò)程的早期表現(xiàn)[12]。高脂血癥、高血壓、吸煙、肥胖等[13]危險(xiǎn)因素均可引起內(nèi)皮細(xì)胞在形態(tài)學(xué)和功能上的損傷，損傷的內(nèi)皮細(xì)胞分泌生長(zhǎng)因子吸引單核細(xì)胞聚集，黏附內(nèi)皮，并遷移至內(nèi)皮下間隙，經(jīng)表面的清道夫受體攝取氧化的脂質(zhì)，形成單核細(xì)胞源性泡沫細(xì)胞。此外損傷的內(nèi)皮細(xì)胞分泌生長(zhǎng)因子，激活動(dòng)脈中膜的平滑肌細(xì)胞經(jīng)內(nèi)彈力膜的窗孔遷入內(nèi)膜，平滑肌細(xì)胞經(jīng)其表面的LPL受體介導(dǎo)吞噬脂質(zhì)，形成平滑肌細(xì)胞源性泡沫細(xì)胞。許多研究證實(shí)miRNA與內(nèi)皮細(xì)胞受損及功能障礙密切相關(guān)。

1.1 MiR-126 研究顯示，miR-126在人類心臟、血管內(nèi)皮細(xì)胞中高度表達(dá)。內(nèi)皮細(xì)胞損傷后釋放大量炎性因子，如細(xì)胞黏附因子（VCAM-1）等，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化早期斑塊的形成。研究顯示，miR-126是VCAM-1的靶基因，可以抑制腫瘤壞死因子α（TNF-α）誘導(dǎo)的VCAM-1表達(dá)，上調(diào)miR-126的表達(dá)，可以抑制內(nèi)皮細(xì)胞炎癥反應(yīng)，進(jìn)而延緩動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展[14]。MiR-126通過(guò)直接限制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）通路的負(fù)性調(diào)節(jié)因子來(lái)調(diào)控內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)VEGF的反應(yīng)，而抑制VEGF的信號(hào)表達(dá)可以破壞血管的完整性[15]。MiR-126能調(diào)節(jié)血管的新生。實(shí)驗(yàn)中，敲除小鼠miR-126基因后，內(nèi)皮細(xì)胞的遷移和增殖能力受到抑制，進(jìn)而破壞了血管的完整性，導(dǎo)致小鼠血管破裂、出血[16]。

1.2 MiR-217 研究顯示，miR-217在主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞、冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞中均有表達(dá)，尤其是衰老的內(nèi)皮細(xì)胞，而新生的內(nèi)皮細(xì)胞中尚未發(fā)現(xiàn)其表達(dá)。MiR-217通過(guò)抑制SirT1（silent information regulator-1）的表達(dá)，影響內(nèi)皮一氧化氮合酶的乙?；?，進(jìn)而使一氧化氮的合成減少，活性氧自由基大量聚集，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞的衰老。MiR-217通過(guò)調(diào)控內(nèi)皮細(xì)胞的衰老，參與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病機(jī)制[17]。

1.3 MiR-221/miR-222 MiR-221/222具有高度相似的靶基因及基因序列，其基因簇定位于人染色體Xp11.3。研究顯示，miR-221/222通過(guò)作用于內(nèi)皮細(xì)胞在血管重塑中發(fā)揮重要作用。由內(nèi)皮衍生的一氧化氮（NO），具有強(qiáng)大的心血管保護(hù)和抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用。研究結(jié)果顯示，miR-221/222可直接降低內(nèi)皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）的表達(dá)，而eNOS作為合成NO的關(guān)鍵酶，其降低直接影響NO合成，導(dǎo)致內(nèi)皮功能紊亂[18]。各種危險(xiǎn)因素均可引起內(nèi)皮細(xì)胞損傷，損傷的內(nèi)皮細(xì)胞分泌生長(zhǎng)因子，吸引單核細(xì)胞聚集，黏附內(nèi)皮，并遷移至內(nèi)皮下間隙。miR-221/222可抑制細(xì)胞間黏附分子1（intercellular adhesion moleclar-1，ICAM-1）、血管間細(xì)胞黏附分子 1（vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1） 等的表達(dá)，減低內(nèi)皮細(xì)胞的黏附，起到抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用[19]。此外，miR-221/222尚可抑制信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活子5A（signal transducer and activator of transcription 5A，STAT5A），經(jīng)內(nèi)皮細(xì)胞介導(dǎo)的血管生成，參與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展[20]。

1.4 MiR-125a-5p/125b-5p 內(nèi)皮素 1（endothelin-1，ET-1） 導(dǎo)致內(nèi)皮功能紊亂，miR-125a-5p/125b-5p作為ET-1的靶基因，高度表達(dá)在血管內(nèi)皮細(xì)胞，可抑制氧化的低密度脂蛋白誘導(dǎo)的ET-1表達(dá)，在動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展中起到保護(hù)作用[21]。

1.5 MiR-155 MiR-155位于21號(hào)染色體B-cell integration cluster（BIC）基因的第3個(gè)外顯子內(nèi)，研究證明miR-155參與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病機(jī)制。內(nèi)皮細(xì)胞中血管緊張素Ⅱ1型受體（AngⅡ type 1 receptor，AT1R）、V-Ets 骨髓呈紅細(xì)胞增多癥病毒E26癌基因同源物1（V-Ets Ery throblastosis virus E26 oncogene homolog 1，ETS-1）被確認(rèn)為miR-155的靶基因[22,23]，miR-155可以抑制AT1R的表達(dá)，減弱其配體血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）的病理作用，發(fā)揮其抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用。而AngⅡ可以促進(jìn)ETS-1及VCAM-1、單核細(xì)胞趨化蛋白1（MCP-1）的表達(dá)，miR-155可以抑制此反應(yīng)，起到抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用。此外亦有研究[24]顯示，miR-155可以下調(diào)eNOS的表達(dá)，引起ECs功能障礙，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展。

1.6 MiR-92a MiR-92a是miR-17-92基因簇編碼的6個(gè)成熟的miRNA之一，研究顯示其在血管內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)并影響新血管生成。當(dāng)內(nèi)皮細(xì)胞暴露在氧化的低密度脂蛋白和低剪切力狀態(tài)下，通過(guò)信號(hào)傳導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子3（signal transducer and activator of transcription，STAT3），miR-92a 與某些促炎因子，如單核細(xì)胞趨化因子蛋白-1（monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1）、IL-6 等表達(dá)上調(diào)有關(guān)，內(nèi)皮細(xì)胞中上調(diào)的miR-92a減少了Krüppel-like factor 2（KLF2）的表達(dá)，而 KLF2 具有血管保護(hù)功能[25]；同時(shí)作用于內(nèi)皮細(xì)胞中細(xì)胞因子信號(hào)抑制物 5（suppressor of cytokine signaling，SOCS5），敲除SOCS5可以上調(diào)MCP-1、IL-6的表達(dá)，而不影響一氧化氮合酶、KLF2等的表達(dá)，但其機(jī)制尚不清楚。此外，對(duì)于敲除低密度脂蛋白的小鼠，中和miR-92a可以降低內(nèi)皮細(xì)胞炎癥，抑制動(dòng)脈粥樣硬化損傷的發(fā)展[26]。

此外尚有許多 miRNA，如 miR-221、miR-663[27]、miR-320[28]等已被證實(shí)與動(dòng)脈粥樣硬化關(guān)系密切，但其在動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展過(guò)程中起抑制還是促進(jìn)作用，尚有待于進(jìn)一步研究。

內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡可以導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展。研究證實(shí)，miR-365可以促進(jìn)氧化的低密度脂蛋白（oxidized lowdensity lipoprotein，oxLDL）介導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞凋亡。

2 MircroRNA對(duì)單核/巨噬細(xì)胞的調(diào)控作用

動(dòng)脈粥樣硬化早期的脂紋由內(nèi)皮下大量吞噬膽固醇的泡沫細(xì)胞（foam cell）聚集而成，一般認(rèn)為泡沫細(xì)胞多數(shù)來(lái)源于單核細(xì)胞，單核細(xì)胞進(jìn)入內(nèi)皮下轉(zhuǎn)變?yōu)榫奘杉?xì)胞，其表面的特異性受體與氧化的低密度脂蛋白結(jié)合，攝入大量膽固醇，形成泡沫細(xì)胞。激活的巨噬細(xì)胞釋放趨化因子，導(dǎo)致血小板在損傷部位聚集及平滑肌細(xì)胞遷移增生，參與炎癥反應(yīng)和免疫應(yīng)答。

人類有三種主要的單核細(xì)胞子集，包括經(jīng)典型（CD14++CD16-）、非經(jīng)典型（CD14+CD16++）及中間型單核細(xì)胞子集[29]。與人類健康的動(dòng)脈相比，miRNA在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中表達(dá)水平上升，miR-99b和miR-152在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊和經(jīng)典單核細(xì)胞中均表達(dá)，推測(cè)miR-99b和miR-152可能來(lái)自經(jīng)典單核細(xì)胞子集[30]。

根據(jù)激活方式和免疫功能巨噬細(xì)胞分為經(jīng)典活化型（classically activated，M1型）和替代活化型（alternatively activated，M2型）兩類[31]。M1型巨噬細(xì)胞和泡沫細(xì)胞分泌IL-1β、TNF-α、MMP-9等促炎因子，在斑塊進(jìn)展中扮演重要角色，使纖維帽變薄，斑塊不穩(wěn)定；M2型巨噬細(xì)胞與抗炎因子IL-10、TGF-β 相關(guān)[32,33]。MiR-125a、miR-155 和 miR-26a影響M1型巨噬細(xì)胞的分化[34]，在ox-LDL激活的巨噬細(xì)胞miR-125a-5p可下調(diào)脂質(zhì)的攝取[35]。

多個(gè)研究顯示，miR-155不僅表達(dá)于內(nèi)皮細(xì)胞，而且在平滑肌細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞等亦有表達(dá)，氧化的低密度脂蛋白誘導(dǎo)miR-155在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊、巨噬細(xì)胞的表達(dá)[36]。在敲除miR-155基因的ApoE-/-小鼠，通過(guò)募集炎癥型單核細(xì)胞和減少定居型單核細(xì)胞，促進(jìn)了動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展并降低了斑塊的穩(wěn)定性[37]。MiR-155還可通過(guò)抑制MAPK通路，阻止動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成和進(jìn)展[38]。相反有研究顯示，miR-155在巨噬細(xì)胞中通過(guò)抑制Bcl6直接促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展[39]。

3 MircroRNA對(duì)血管平滑肌細(xì)胞的調(diào)控作用

血管平滑肌細(xì)胞（vascular smooth muscle cells，VSMC）的遷移和增殖是動(dòng)脈粥樣硬化的成因之一。它是動(dòng)脈粥樣硬化斑塊纖維帽的主要組成部分。當(dāng)血管內(nèi)皮受到損傷時(shí)，損傷的血管內(nèi)皮細(xì)胞、血小板、炎癥細(xì)胞釋放細(xì)胞因子，如成纖維生長(zhǎng)因子（fibroblastgrowth factor，F(xiàn)GF）、 血 小 板 源 生 長(zhǎng) 因 子（platelet derived growth factor，PDGF）、炎癥因子（IL-1、TNF-α）等，刺激血管平滑肌細(xì)胞由“伸縮型”向“合成型”轉(zhuǎn)變，促使平滑肌細(xì)胞穿過(guò)彈性膜進(jìn)入損傷血管內(nèi)膜，經(jīng)過(guò)其表面的LPL受體介導(dǎo)吞噬脂質(zhì)形成肌源性泡沫細(xì)胞，增生遷移形成纖維帽，包繞脂質(zhì)條紋，促進(jìn)局部血管的狹窄及動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成[40-43]。

3.1 MiR-143/145 MiR-143與miR-145確定為同一基因簇。MiR-145大量分布在正常動(dòng)脈和平滑肌細(xì)胞中，通過(guò)上調(diào)平滑肌肌球蛋白控制血管平滑肌細(xì)胞的表型。動(dòng)脈粥樣硬化體內(nèi)、外試驗(yàn)證實(shí)，伴隨血管損傷，其表達(dá)顯著下降，通過(guò)上調(diào)miR-145目標(biāo)基因KLF5，血管平滑肌細(xì)胞向“合成型”轉(zhuǎn)變，促進(jìn)其遷移增殖，內(nèi)膜損傷形成增加。許多試驗(yàn)研究顯示，miR-143/145具有抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用。其中一項(xiàng)觀察性研究支持這一結(jié)果，觀察顯示動(dòng)脈粥樣硬化患者與健康人相比，循環(huán)中miR-145明顯下降[44-46]。

3.2 MiR-133 MiR-133在血管高度表達(dá)，在受損的血管和增殖的平滑肌細(xì)胞中表達(dá)下調(diào)。MiR-133通過(guò)抑制轉(zhuǎn)錄因子Sp-1，減弱平滑肌細(xì)胞的增值以及抑制PDGF誘導(dǎo)的平滑肌細(xì)胞向“合成型”轉(zhuǎn)變[47]。

3.3 MiR-221/222 MiR-221/222具有高度相似的基因序列和靶基因，在動(dòng)脈粥樣硬化血管重塑中對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞具有抑制作用。研究顯示，miR-221/222在VSMC中高表達(dá)，PDGF可以上調(diào)miR-221/222的表達(dá)，通過(guò)抑制VSMC中細(xì)胞周期調(diào)節(jié)器p27Kip1，促進(jìn)VSMC的增殖，具有促動(dòng)脈粥樣硬化的作用[48]。同時(shí)血管緊張素Ⅱ（angiotensin，AngⅡ）亦可誘導(dǎo)miR-221/222在VSMC的表達(dá)。AngⅡ與其受體結(jié)合后，使miR-221表達(dá)上調(diào)，進(jìn)而使磷酸酶和張力蛋白同源基因（phosphatase and tensin homolog，PTEN）的表達(dá)下調(diào)，導(dǎo)致PTEN抑制的磷酸酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B信號(hào)通路誘導(dǎo)核轉(zhuǎn)錄因子（nuclear transcription factor NF-kB）介導(dǎo)的MCP-1產(chǎn)生增加，進(jìn)而導(dǎo)致VSMC的遷移增殖[49]。

研究顯示，仍有許多microRNA諸如miR-21、miR-26a、miR-24、miR-208 等在血管平滑肌細(xì)胞遷移增殖，同時(shí)在由“伸縮型”向“合成型”轉(zhuǎn)變中發(fā)揮重要作用。但其作用機(jī)制尚有待于進(jìn)一步研究。

4 展望

動(dòng)脈粥樣硬化的病理生理過(guò)程不僅包括內(nèi)皮損傷、單核/巨噬細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞，此外還包含脂質(zhì)代謝等其他病理生理過(guò)程。MicroRNA在動(dòng)脈粥樣硬化中的作用一直是近年來(lái)研究的熱點(diǎn)，取得了許多成績(jī)。MicroRNA通過(guò)對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)靶基因轉(zhuǎn)錄后的調(diào)控，抑制或促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展，為動(dòng)脈粥樣硬化的治療提供了新的靶點(diǎn)。然而目前許多研究?jī)H停留在實(shí)驗(yàn)階段，其具體作用機(jī)制尚有待于進(jìn)一步研究，相信在不久的將來(lái)，microRNA的研究一定能為動(dòng)脈粥樣硬化的診斷和治療提供新的機(jī)會(huì)。

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The recent progress of microRNA in the process of atherosclerosis

Atherosclerosis； MicroRNA； Endothelial cells； Monocytes/Macrophages； Smooth muscle cells

山東省中醫(yī)藥科技發(fā)展計(jì)劃重點(diǎn)專項(xiàng)課題（項(xiàng)目編號(hào)：2013ZDZK-105）

作者單位：266033 山東省青島市，青島市海慈醫(yī)療集團(tuán)急診科（張開(kāi)泰），心血管一科（紀(jì)文巖、吉中強(qiáng)）

10.3969/j.issn.1672－5301.2017.09.001

R541.4

A

1672-5301（2017）09-0769-05

2017-04-17）