動脈粥樣硬化性心血管疾病抗氧化應(yīng)激治療的新啟示

曾彥

氧化應(yīng)激是動脈粥樣硬化干預(yù)的關(guān)鍵靶點(diǎn)，對動脈粥樣硬化的發(fā)展起著重要的作用[1]，也是抗動脈粥樣硬化治療重要的組成部分。進(jìn)一步完善動脈粥樣硬化治療方案[2-3]研究顯示，當(dāng)體內(nèi)氧化與抗氧化作用失衡、傾向于氧化時，會導(dǎo)致氧化應(yīng)激產(chǎn)物氧化低密度脂蛋白（oxidized low density lipoprotein，ox-LDL）增加，而ox-LDL可促進(jìn)動脈粥樣硬化斑塊的發(fā)生、發(fā)展及炎癥介質(zhì)的釋放，導(dǎo)致動脈粥樣硬化斑塊纖維帽變薄、破裂[4]。目前研究已初步明確氧化應(yīng)激與機(jī)體細(xì)胞免疫功能相互影響的分子機(jī)制，其中，核轉(zhuǎn)錄因子-κB（nuclear factor kappa B，NF-κB）信號通路是聯(lián)系這兩個系統(tǒng)的重要途徑[5]。本文對天然和合成抗氧化劑對動脈粥樣硬化進(jìn)展和治療方面的研究進(jìn)行綜述。

1 抗氧化劑

抗氧化劑是一類能幫助捕獲并中和自由基，進(jìn)而祛除自由基對人體損害的物質(zhì)。根據(jù)來源，抗氧化劑可分為天然抗氧化劑（如維生素C、維生素E、β胡蘿卜素等）和合成抗氧化應(yīng)激藥物（如普羅布考）。

1.1 天然抗氧化劑 體外研究顯示，天然抗氧化劑可清除自由基，保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞，抑制參與動脈粥樣硬化的炎癥因子[6-7]。然而，針對天然抗氧化劑應(yīng)用的多個大型臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)卻宣告失敗，如：心臟預(yù)后預(yù)防評估（Heart Outcome Prevention Evaluation，HOPE）[8]、一級預(yù)防研究（Primary Prevention Project，PPP）[9]、抗動脈粥樣硬化研究（Cambridge Heart Anti-Oxidant Study，CHAOS）[10]等。這些研究均提示，天然抗氧化劑在臨床研究中未能顯示預(yù)期的抗氧化效果。

1.2 合成抗氧化應(yīng)激藥物 隨著天然氧化劑在臨床研究中的陰性結(jié)果，現(xiàn)在醫(yī)學(xué)界普遍認(rèn)為天然抗氧化劑并不是人體內(nèi)有效的抗氧化劑[7]。相比之下，合成抗氧化劑（如普羅布考），經(jīng)過人為優(yōu)化設(shè)計，具有較強(qiáng)的抗氧化能力[11]。普羅布考于1977年在美國是作為調(diào)脂藥物上市的，隨后廣泛應(yīng)用于臨床，但因降脂機(jī)制不明，于1995年由美國赫美羅制藥公司（Hoechst Marion Roussel，HMR）主動退市。

近年來，隨著對動脈粥樣硬化機(jī)制研究的深入，發(fā)現(xiàn)普羅布考顯示出良好的抗動脈粥樣硬化作用，其機(jī)制與抗氧化、抗炎、穩(wěn)定易損斑塊、改善血管內(nèi)皮功能、抑制內(nèi)膜增生等密切相關(guān)[12-13]。從結(jié)構(gòu)上看，普羅布考有14個親脂性甲基且結(jié)構(gòu)對稱，具有很強(qiáng)的脂溶性，可有效穿越細(xì)胞膜，進(jìn)入組織；另外，分子中含有2個抗氧化活性基團(tuán)-酚羥基，不但抗氧化能力強(qiáng)，而且與自由基結(jié)合后可形成不可逆的聯(lián)苯醌[14]。多項(xiàng)臨床研究證實(shí)，普羅布考可穩(wěn)定易損斑塊，降低心腦血管二級預(yù)防事件發(fā)生率[15-17]。在最新的《藥理學(xué)》中，已將抗氧化應(yīng)激作為抗動脈粥樣硬化藥物的單獨(dú)一類，普羅布考是抗氧化應(yīng)激藥物的唯一代表[18]。

2 普羅布考抗氧化應(yīng)激的效果研究

2.1 降低血管再狹窄 1997年Yokoi等[19]在JACC上發(fā)表的普羅布考血管成形術(shù)狹窄試驗(yàn)（The Probucol Angioplasty Restenosis Trial，PART）結(jié)果顯示，單獨(dú)使用普羅布考可使心血管病患者經(jīng)皮冠狀動脈腔內(nèi)血管成形術(shù)（percutaneous transluminal coronary angioplasty，PTCA）后血管再狹窄率降低60%。1998年，Josep Rodés等[20]在Circulation發(fā)表多維生素和普羅布考（Multi Vitamins and Probucol，MVP）研究，顯示普羅布考治療后可使直徑＜3 mm的冠狀動脈再狹窄率降低44%。2003年，Tardif等[21]的加拿大抗氧化再狹窄試驗(yàn)（Canadian Antioxidant Restenosis Trial，CART）顯示，普羅布考能使冠狀動脈粥樣硬化性心臟病患者責(zé)任血管再狹窄率降至25%。同年，內(nèi)膜增生抑制研究（Stent Intimal Hyperplasia Inhibition，ISHIN）[22]觀察普羅布考與血管緊張素受體阻斷劑（angiotensin receptor blocker，ARB）聯(lián)用預(yù)防PCI術(shù)后冠狀動脈再狹窄的作用，顯示與單用ARB組相比，普羅布考和ARB聯(lián)用可顯著減小術(shù)后血管增生面積。

2.2 降低心腦血管事件 2002-2009年，動脈粥樣硬化試驗(yàn)（Fukuoka Atherosclerosis Trial，F(xiàn)AST）等研究陸續(xù)發(fā)表，證實(shí)普羅布考可阻止動脈粥樣硬化斑塊的發(fā)生發(fā)展，穩(wěn)定易損斑塊，減少心腦血管事件。2002年Sawayama等[23]發(fā)表了FAST研究的結(jié)果。該研究將高膽固醇血癥患者分為普羅布考組與普伐他汀組，結(jié)果顯示使用普羅布考和普伐他汀后的患者頸動脈內(nèi)膜厚度均顯著下降13.9%（P＜0.05），但是普羅布考組的死亡率低于普伐他汀組，顯示普羅布考可減少不良事件發(fā)生率13.6%，提高患者的生存率。

早在20世紀(jì)80年代，芬蘭赫爾辛基大學(xué)Miettinen等[24]就開展了普羅布考多風(fēng)險因素一級預(yù)防研究（Probucol in the Multifactorial Primary Prevention，PRO-MPP），初步顯示普羅布有考降低心腦血管病患者血管事件的效應(yīng)。2008年王勁松等[25]重新解讀PRO-MPP研究，分析顯示伴有心腦血管高危因素患者加用普羅布考治療5年后，缺血性血管事件發(fā)生率減少81%。

國內(nèi)鄒春穎等[26]觀察PAS（普羅布考、阿司匹林、他?。┞?lián)合療法對腦梗死預(yù)后的影響。將550例動脈粥樣硬化性腦梗死患者隨機(jī)分至A組（阿司匹林或氯吡格雷），AS組（阿司匹林+阿托伐他汀）和PAS組（普羅布考+阿司匹林+阿托伐他?。?，隨訪3個月和12個月。結(jié)果顯示PAS組病死率、腦梗死復(fù)發(fā)率均較A組和AS組明顯降低。李曉軍等[27]觀察普羅布考對120例頸動脈粥樣硬化斑塊患者易損斑塊及心腦血管事件再發(fā)的作用，入選患者隨機(jī)分為常規(guī)治療組和常規(guī)治療加普羅布考組，每組60例。治療6個月后，與常規(guī)治療組比較，加用普羅布考組的心腦血管病事件再發(fā)率顯著降低。治療6個月至1年后，加用普羅布考組心腦血管病事件（包括急性腦梗死、腦出血、短暫性腦缺血發(fā)作、急性心肌梗死、不穩(wěn)定型心絞痛）發(fā)生9例，常規(guī)治療組18例（P=0.031），提示普羅布考可以降低心腦血管疾病事件。

2008年，Yamashita等[28]的普羅布考對血管事件影響的研究（Probucol Observational Study Illuminating Therapeutic Impact on Vascular Events，POSITIVE），探討普羅布考長期治療（20年）對高危人群大血管事件風(fēng)險的二級預(yù)防作用，研究納入家族性高膽固醇血癥患者400例，隨訪20年結(jié)果顯示，加用普羅布考可顯著降低高危人群大血管事件再發(fā)率87%（P＜0.001）。而在令人矚目的2012年普羅布考長期改善完全血運(yùn)重建（＞10年）研究[29]結(jié)果顯示，加用普羅布考能降低經(jīng)皮冠狀動脈完全血運(yùn)重建動脈粥樣硬化患者全因死亡達(dá)55%；同時，顯著降低年齡≥60歲和＜60歲亞組，糖尿病和非糖尿病亞組、陳舊性心肌梗死和非陳舊性心肌梗死亞組的全因死亡風(fēng)險，證實(shí)使用普羅布考可降低動脈粥樣硬化性心腦血管疾病患者的死亡風(fēng)險。

抗氧化應(yīng)激治療，從源頭上延緩或阻斷動脈粥樣硬化的形成和進(jìn)展，是對動脈粥樣硬化治療方案的完善[30]。目前，氧化應(yīng)激的生物標(biāo)志物ox-LDL對由動脈粥樣硬化引起的相關(guān)疾病的預(yù)測作用也越來越受到重視[31-32]，雖然臨床試驗(yàn)已經(jīng)證明使用抗氧化劑可以使高風(fēng)險患者獲益，但是仍需要更多證據(jù)明確修飾的ox-LDL在動脈粥樣硬化進(jìn)展過程中的不同參與作用[33]。隨著研究的深入，抗氧化應(yīng)激這一新的關(guān)鍵靶點(diǎn)，會越來越受到關(guān)注。

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