維生素D通過(guò)調(diào)節(jié)免疫及神經(jīng)系統(tǒng)治療白癜風(fēng)的研究進(jìn)展

符夢(mèng)思 周 佳 吳華麗 何強(qiáng)強(qiáng)綜述，尚 靖審校

（1.中國(guó)藥科大學(xué)天然藥物活性組分與藥效國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 江蘇 南京 210009；2.中國(guó)藥科大學(xué)江蘇省中藥評(píng)價(jià)與轉(zhuǎn)化重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 江蘇 南京 211198；3.中國(guó)科學(xué)院西北高原生物研究所藏藥研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 青海 西寧 810008）

維生素D通過(guò)調(diào)節(jié)免疫及神經(jīng)系統(tǒng)治療白癜風(fēng)的研究進(jìn)展

符夢(mèng)思1,2周 佳1,2吳華麗1,2何強(qiáng)強(qiáng)3綜述，尚 靖1,2審校

（1.中國(guó)藥科大學(xué)天然藥物活性組分與藥效國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 江蘇 南京 210009；2.中國(guó)藥科大學(xué)江蘇省中藥評(píng)價(jià)與轉(zhuǎn)化
重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 江蘇 南京 211198；3.中國(guó)科學(xué)院西北高原生物研究所藏藥研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 青海 西寧 810008）

白癜風(fēng)是一種獲得性色素脫失性皮膚病，本病易診難治，可對(duì)大部分患者心理方面帶來(lái)許多負(fù)面影響，從而降低患者的生活質(zhì)量。其發(fā)病機(jī)制相對(duì)復(fù)雜，大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為與遺傳、免疫及神經(jīng)因素有關(guān)。而最近研究發(fā)現(xiàn)維生素D可以改善白癜風(fēng)疾病的發(fā)生與發(fā)展，這可能與維生素D在免疫和神經(jīng)系統(tǒng)中起著關(guān)鍵的作用有關(guān)。本文現(xiàn)對(duì)維生素D與白癜風(fēng)之間的關(guān)系做一綜述，希望對(duì)白癜風(fēng)的臨床治療提供參考。

維生素D；白癜風(fēng)；免疫系統(tǒng)；神經(jīng)系統(tǒng)

白癜風(fēng)是一種常見(jiàn)的后天性色素脫失性皮膚病，全世界的發(fā)病率大約在 0.5%～1%[1]，男女患病幾率相當(dāng)[2]。本病易診難治，給許多患者帶來(lái)嚴(yán)重的負(fù)面心理影響，從而降低患者的生活質(zhì)量，其發(fā)病機(jī)制相對(duì)復(fù)雜，大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為與遺傳、免疫及神經(jīng)因素有關(guān)[3]。維生素D (Vitamin D，VD) 自二十世紀(jì)初被發(fā)現(xiàn)以來(lái)，其因在骨骼健康和維持鈣、磷平衡中的作用被人們所共識(shí)。但近年來(lái)發(fā)現(xiàn)，VD 在免疫及神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)中具有重要作用[4]，通過(guò)對(duì)神經(jīng)、免疫的調(diào)節(jié)在白癜風(fēng)發(fā)病和治療過(guò)程中扮演著重要的角色，可能是治療白癜風(fēng)的潛在生物標(biāo)志物。

1 維生素D的生理功能

維生素D是一種人體所必需的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，必需通過(guò)食物或者日曬攝取，人體不能自行合成。食物中的維生素D3來(lái)源主要存在于蛋黃、奶乳及動(dòng)物肝臟中，其中以魚(yú)肝油中含量最為豐富。另通過(guò)日曬，皮膚中的7-脫氫膽固醇被轉(zhuǎn)化為維生素D3前體，隨后又被轉(zhuǎn)化為維生素D3從而發(fā)揮作用。此外體內(nèi)過(guò)量的維生素D3前體和維生素D3又能被日光所分解，因此過(guò)度的日曬將不會(huì)導(dǎo)致維生素D3中毒[5]。維生素D在體內(nèi)以多種形式存在，其中以維生素D3最為重要。維生素D3本身不具備活性，只有在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為1,25-二羥基維生素D3(1,25-(OH)2D3)時(shí)，才能發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)，其生物學(xué)效應(yīng)主要由維生素D受體(Vitamin D receptor, VDR)介導(dǎo)[6]。VDR是一種核受體超家族成員，主要分布在骨、腎、小腸、皮膚、腦等組織器官中。維生素D通過(guò)與其結(jié)合可發(fā)揮多方面的生物學(xué)效應(yīng)，除調(diào)節(jié)人們所熟知的鈣、磷代謝外，在調(diào)節(jié)免疫狀態(tài)、神經(jīng)功能、細(xì)胞增殖和分化等方面也起著重要的作用[7]。

2 維生素D在免疫系統(tǒng)中的作用

絕大多數(shù)與免疫系統(tǒng)功能有關(guān)的細(xì)胞都存在維生素D受體，所以1,25-(OH)2D3對(duì)免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)是多方面的，包括調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞的增殖、抗原提呈細(xì)胞的分化和細(xì)胞因子的分泌，在調(diào)節(jié)獲得性免疫疾病的發(fā)生發(fā)展中具有重要作用。例如：1,25-(OH)2D3可以通過(guò)直接抑制B淋巴細(xì)胞增殖或間接干擾B細(xì)胞的激活和分化作用抑制Ig的生成[8]，此外還可以通過(guò)抑制Th細(xì)胞的作用發(fā)揮間接抑制Ig的作用。1,25-(OH)2D3可以通過(guò)抑制抗原提呈細(xì)胞樹(shù)突狀細(xì)胞(Dendritic cell, DC)DC8過(guò)度分化、成熟及活化的方式，使其激活T細(xì)胞的能力減弱或者喪失[9]。1,25-(OH)2D3還可以直接抑制T細(xì)胞增殖和抵抗某些炎癥轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)，從而降低白細(xì)胞介素、干擾素的分泌[10]，維持皮膚微環(huán)境的相對(duì)穩(wěn)態(tài)。

3 維生素D在神經(jīng)系統(tǒng)中的作用

維生素D在神經(jīng)調(diào)節(jié)中扮演重要角色，參與維生素D3合成和消除的酶在腦中均有表達(dá)，且VDR在腦內(nèi)分布廣泛，在下丘腦、海馬、皮質(zhì)等和神經(jīng)精神疾病以及行為學(xué)相關(guān)的區(qū)域都有表達(dá)，提示VD在中樞神經(jīng)系統(tǒng)有重要作用。VD可調(diào)節(jié)5-羥色胺、DA和乙酰膽堿等神經(jīng)遞質(zhì)的合成[11]，而這些神經(jīng)遞質(zhì)在白癜風(fēng)的發(fā)病機(jī)制中均有一定的作用。VD還可以通過(guò)調(diào)節(jié)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的水平，對(duì)神經(jīng)元發(fā)揮廣泛的營(yíng)養(yǎng)作用。例如：1,25-(OH)2D3可上調(diào)神經(jīng)生長(zhǎng)因子的水平[12]，促進(jìn)神經(jīng)元的生長(zhǎng)和存活。VD可以通過(guò)增加膠質(zhì)細(xì)胞源神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的表達(dá)，保護(hù)多巴胺神經(jīng)元的生長(zhǎng)與發(fā)育。此外VD還可影響神經(jīng)可塑性，大量基因芯片和蛋白組學(xué)數(shù)據(jù)研究表明VD缺乏能夠下調(diào)一系列與神經(jīng)可塑性相關(guān)因子的表達(dá)[13]。另外在維生素D誘導(dǎo)的生物學(xué)效應(yīng)中神經(jīng)酰胺起著重要的第二信使作用[14]，通過(guò)對(duì)神經(jīng)酰胺的調(diào)控在神經(jīng)細(xì)胞的發(fā)育、再生和修補(bǔ)過(guò)程起著重要作用。

4 維生素D通過(guò)免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)白癜風(fēng)的機(jī)制

白癜風(fēng)作為一種自身免疫性疾病，體液免疫和細(xì)胞免疫共同參與了疾病的發(fā)生與發(fā)展。而維生素D可以通過(guò)其調(diào)節(jié)免疫的能力在白癜風(fēng)中發(fā)揮重要作用。白癜風(fēng)患者體內(nèi)存在著自身抗體Ig高表達(dá)的現(xiàn)象，自身抗體與黑素細(xì)胞膜抗原特異性結(jié)合通過(guò)補(bǔ)體溶解和細(xì)胞毒作用致使黑素細(xì)胞破壞而形成白斑[15]。而1,25-(OH)2D3可以通過(guò)免疫調(diào)節(jié)作用抑制自身抗體的產(chǎn)生，減少自身抗體對(duì)黑素細(xì)胞的破壞進(jìn)而控制白斑的形成，這將有利于患者病情的恢復(fù)。此外，白癜風(fēng)患者體內(nèi)還存在著CD4+/CD8+ T細(xì)胞比率明顯降低[15]，且皮損區(qū)CD8+ T細(xì)胞、皮膚淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原(Cutaneous lymphocyte associated antigen , CLA)顯著增多的現(xiàn)象。CLA能夠誘導(dǎo)T細(xì)胞歸巢到皮膚表皮，并分泌I型細(xì)胞因子通過(guò)端粒酶、穿孔素途徑破壞黑素細(xì)胞。Yamanaka等[16]發(fā)現(xiàn)，維生素D3和他卡西醇聯(lián)合用藥能夠有效抑制 CLA 的表達(dá)，從而減少皮膚中T細(xì)胞的炎性浸潤(rùn)，使得白癜風(fēng)患者皮損區(qū)面積得以控制。1,25-(OH)2D3還可以通過(guò)抑制DC8過(guò)度分化、成熟及活化的方式，使其激活T細(xì)胞的能力減弱或者喪失，從而減輕表皮T細(xì)胞的炎性浸潤(rùn)。另外，白癜風(fēng)的發(fā)病還與細(xì)胞因子的分泌密切相關(guān)，主要包括白介素、干擾素等家族，這些細(xì)胞因子在維持表皮微環(huán)境，黑素細(xì)胞的功能中扮演著重要角色[17]。而1,25-(OH)2D3可以通過(guò)抑制白細(xì)胞介素、干擾素的分泌，維持皮膚微環(huán)境的相對(duì)穩(wěn)態(tài)。

5 維生素D通過(guò)神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)白癜風(fēng)的作用

臨床上白癜風(fēng)患者皮損區(qū)主要呈現(xiàn)對(duì)稱分布或沿著神經(jīng)節(jié)游走，且一些患者白斑的發(fā)生、發(fā)展與精神因素密不可分，因此有學(xué)者提出了精神-神經(jīng)學(xué)說(shuō)，認(rèn)為精神方面的刺激能升高單胺能神經(jīng)系統(tǒng)活性，進(jìn)而分泌大量的多巴胺、去甲腎上腺素、腎上腺素等兒茶酚胺類物質(zhì)從而影響皮膚色素生成[18]。另有研究發(fā)現(xiàn)，在精神應(yīng)激反應(yīng)過(guò)程中，降低5-HT水平或抑制其受體家族的功能將會(huì)影響黑素反應(yīng)系統(tǒng)的功能[19]。在精神因素觸發(fā)或加劇的白癜風(fēng)過(guò)程中，慢性精神應(yīng)激能夠通過(guò)上調(diào)皮膚神經(jīng)肽的表達(dá)并下調(diào)皮膚中神經(jīng)遞質(zhì)5-HT水平從而抑制黑色素合成[19-20]，說(shuō)明白癜風(fēng)的發(fā)病與神經(jīng)系統(tǒng)有關(guān)。而VD可調(diào)節(jié)5-羥色胺、DA和乙酰膽堿等神經(jīng)遞質(zhì)的合成，另對(duì)神經(jīng)元還可發(fā)揮廣泛的營(yíng)養(yǎng)作用，這將有利于患者的病情恢復(fù)。

皮膚角質(zhì)層是防止外界有害刺激的重要屏障，由角質(zhì)細(xì)胞和細(xì)胞間脂質(zhì)構(gòu)成，神經(jīng)酰胺是細(xì)胞間脂質(zhì)的重要組成部分，當(dāng)神經(jīng)酰胺水平發(fā)生變化時(shí)皮膚屏障功能將發(fā)生改變，從而引發(fā)一些身心性皮膚病[21]，同時(shí)在中樞神經(jīng)細(xì)胞中神經(jīng)酰胺也存在著豐富的表達(dá)。維生素D可以通過(guò)對(duì)神經(jīng)酰胺的調(diào)節(jié)作用，在神經(jīng)細(xì)胞的發(fā)育、再生和修補(bǔ)過(guò)程中扮演重要角色。研究發(fā)現(xiàn)，白癜風(fēng)患者體內(nèi)維生素D處于低水平表達(dá)，且VDR的表達(dá)也明顯低于正常人[22]，當(dāng)機(jī)體受到外來(lái)刺激時(shí)，VD的缺乏將使得神經(jīng)細(xì)胞的損傷無(wú)法得到及時(shí)修復(fù)，釋放大量的物質(zhì)，而這些物質(zhì)中因其中有些物質(zhì)結(jié)構(gòu)與表皮基底層結(jié)構(gòu)相似可能將影響皮膚屏障系統(tǒng)的功能，從而破壞表皮微環(huán)境進(jìn)而引發(fā)白癜風(fēng)。以上研究表明VD在精神應(yīng)激引起和加劇的白癜風(fēng)中可能扮演重要的角色，通過(guò)其對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)將有利于白癜風(fēng)患者的病情恢復(fù)，值得進(jìn)一步關(guān)注。

6 維生素D在白癜風(fēng)中的復(fù)色機(jī)制

維生素D3及其類似物在白癜風(fēng)復(fù)色機(jī)制中的相關(guān)研究近幾年來(lái)已取得較大進(jìn)展，并且廣泛應(yīng)用于臨床。白癜風(fēng)患者體內(nèi)存在維生素D低表達(dá)的現(xiàn)象，F(xiàn)inamor等[23]研究發(fā)現(xiàn)給予口服維生素D3治療后，25%～75%的白癜風(fēng)患者皮損區(qū)復(fù)色。另越來(lái)越多的報(bào)道證實(shí)，維生素D3衍生物聯(lián)合NBUVB治療白癜風(fēng)的效果明顯優(yōu)先于單獨(dú)給予NB-UVB，能夠顯著提高白癜風(fēng)患者皮損區(qū)的復(fù)色范圍，且更安全有效。

白癜風(fēng)是一種后天性色素脫失性疾病，其主要特征是皮膚表皮黑色素脫失。而維生素D及其衍生物在治療白癜風(fēng)中的主要作用是調(diào)節(jié)黑素細(xì)胞的生物學(xué)功能來(lái)促使表皮復(fù)色[24]。維生素D3及其衍生物主要通過(guò)特異性結(jié)合T細(xì)胞、NK細(xì)胞、黑素細(xì)胞、角質(zhì)形成細(xì)胞等靶細(xì)胞上的VDR受體發(fā)揮藥理作用[25]。白癜風(fēng)疾病的發(fā)生、發(fā)展與神經(jīng)、免疫等因素密切相關(guān)，因此其可能的復(fù)色機(jī)制是通過(guò)調(diào)節(jié)皮損區(qū)局部微環(huán)境，抑制炎癥反應(yīng)調(diào)節(jié)黑素細(xì)胞粘附、遷移，黑素細(xì)胞維生素D受體，黑素細(xì)胞骨架蛋白，黑素細(xì)胞SCF/ c-kit途徑[26]，黑素細(xì)胞酪氨酸酶活性[27]，抗氧化應(yīng)激、抗細(xì)胞凋亡[28]及調(diào)節(jié)細(xì)胞異常鈣流量的作用來(lái)保護(hù)表皮黑素單位，減少黑素細(xì)胞的損失而促使白癜風(fēng)皮損復(fù)色[29]。神經(jīng)、免疫共同參與了疾病的發(fā)生與發(fā)展，維生素D對(duì)兩者的調(diào)控作用，將有利于白癜風(fēng)患者的病情恢復(fù)及白斑區(qū)復(fù)色。雖然目前關(guān)于維生素D通過(guò)神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)影響白癜風(fēng)復(fù)色的具體作用機(jī)制還不清楚，但這為研究白癜風(fēng)的發(fā)病機(jī)制開(kāi)辟了一條新的道路。

7 討論與展望

綜上所述，神經(jīng)、免疫調(diào)節(jié)在白癜風(fēng)的發(fā)病及治療過(guò)程中扮演著重要的角色，而維生素D可以通過(guò)神經(jīng)、免疫調(diào)節(jié)來(lái)維持皮膚微環(huán)境的相對(duì)穩(wěn)態(tài)來(lái)達(dá)到治療的目的。過(guò)去維生素D作為營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)被人們所共識(shí)，但時(shí)至今日隨著越來(lái)越多的生物學(xué)作用被發(fā)現(xiàn)，其在白癜風(fēng)患者體內(nèi)參與的神經(jīng)、免疫調(diào)節(jié)作用將為研究維生素D與白癜風(fēng)之間的關(guān)系帶來(lái)新的啟發(fā)。另外白癜風(fēng)患者體內(nèi)維生素D低水平的表達(dá)，可能是一種潛在的生物標(biāo)志物，將其作為臨床上的檢測(cè)指標(biāo)將有利于輔助白癜風(fēng)患者的治療。雖然維生素D及其類似物作為治療白癜風(fēng)的藥物可以明顯提高皮損區(qū)復(fù)色，在臨床上具有廣闊的應(yīng)用前景，但是目前維生素D與白癜風(fēng)之間的具體關(guān)系及機(jī)制尚未完全闡明，還需進(jìn)一步研究。

（致謝：感謝尚靖老師、周佳老師、吳華麗老師、何強(qiáng)強(qiáng)等人對(duì)本文的悉心輔導(dǎo)與支持，使得這篇文章能得以完成。）

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Advance in Research of Vitamin D on Vitiligo Through the Regulation of Immune and Nervous System

FU Meng-si1,2,ZHOU Jia1,2,WU Hua-li1,2,HE Qiang-qiang3,SHANG Jing1,2
(1.State Key Laboratory of Natural Mediciens,China Pharmaceutical University,Nanjing 210009, Jiangsu,China;2.Jiangsu Key Laboratory of TCM Evaluation and Translational Research,China Pharmaceutical University,Nanjing 211198,Jiangsu,China;3.Key Laboratory of Tibetan Medicine Research,Northwest Institute of Plateau Biology,Chinese Academy of Science,Xining 810008, Qinghai,China)

vitamin d;vitiligo;immune system;nervous system

R977.2+4

A

1008-6455（2017）04-0128-04

2017-01-21

2017-04-05

編輯/張惠娟

中國(guó)科學(xué)院百人計(jì)劃（No.Y229461211）；青海省科技計(jì)劃項(xiàng)目（No.2015-ZJ-733）

尚靖（1967-），女，中國(guó)藥科大學(xué)，教授，博導(dǎo)；研究方向：皮膚藥理及糖脂代謝紊亂；E-mail：shangjing21cn@163.com

符夢(mèng)思（1992-），女，中國(guó)藥科大學(xué)碩士研究生；研究方向：皮膚藥理；E-mail：1540760152@qq.com

Abstract: Vitiligo is a common acquired depigmentation of skin disease, which is easy to be diagnosed but hard to be completely cured. The vitiligo not only brings numerous negative effects on the mentality of patients, but also signiflcantly impairs the quality of their life. While the real problem is that vitiligo has a complex pathogenesis. In most cases, researchers believe that the development of vitiligo is associated with genetic, immunological and neurological factors. However, recent reports indicated that vitamin D could ameliorate the progression of vitiligo.It may because of that vitamin D play a key role in the both immune and nervous system. The present review highlights the relationship between vitamin D and vitiligo, so as to provide references for the treatment of vitiligo.