血管生成素樣蛋白2在動脈粥樣硬化疾病中的作用

梁越，張慧文，任補元，鄭月宏

(1內蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院血管外科，呼和浩特 010017；2包頭醫(yī)學院，包頭 014040；3中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)院血管外科，北京 100730)

血管生成素樣蛋白(angiopoietin-like proteins，Angptls)是一類分泌型蛋白質，由7個基因編碼，至今共發(fā)現(xiàn)了8種 Angptls。其結構特點和血管生成素類似，都具有氨基端的卷曲螺旋結構域(coiled-coil domain，CCD)和羧基端的纖維蛋白原樣結構域(fibrinogen like domain，F(xiàn)LD)[1]，但并不能與血管生成素的受體Tie-1或Tie-2結合[2]，表明其功能具有更廣泛的多樣性。大多數(shù)Angptls可以調節(jié)血管生成[1]，部分Angptls對葡萄糖、脂質和能量代謝也有作用。其中血管生成素樣蛋白2(angiopoietin-like protein 2， Angptl2)是一個脂肪來源的關鍵炎性介質，與肥胖和系統(tǒng)性胰島素抵抗相關。正常水平的Angptl2可以促進血管生成和組織修復[3,4]，而過多的Angptl2則可引起慢性炎癥和隨后的不可逆轉的病理性組織重塑，從而導致動脈粥樣硬化、肥胖、代謝疾病及部分癌癥的發(fā)生[3,5-9]。血管炎癥是不同部位動脈粥樣硬化疾病的共同表現(xiàn)，是由血管組織中不同類型細胞相互作用引起的，包括內皮細胞、平滑肌細胞、血管旁脂肪細胞和巨噬細胞。在特定條件下，血管不同細胞共同作用產(chǎn)生 Angptl2，加速血管組織炎癥和病理重構，導致動脈粥樣硬化疾病進展[5,10-12]。本文對Angptl2在動脈粥樣硬化疾病中的作用進行綜述。

1 細胞Angptl2信號通路

目前的研究確定Angptl2是通過整合素α5β1激活Rac1(一種Rho蛋白家族中的鳥苷三磷酸酶)來增強細胞活性[3]。Angptl2信號通路中通過整合素α5β1還可以促進IκB降解，從而誘導炎癥相關的目標基因表達[3]。研究發(fā)現(xiàn)[8]，Angptl2通過α5β1介導p38增殖蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)激活，增加基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)的表達和活性，導致細胞外基質重建。因此，Angptl2信號通路通過整合素α5β1增加了細胞能動性、組織炎癥反應和細胞外基質重塑，從而激活組織重構。

2 Angptl2在動脈粥樣硬化疾病中的作用

2.1 Angptl2與冠心病

冠心病(coronary heart disease，CHD)是心血管疾病最多見的形式，其基本病理改變是動脈粥樣硬化[13]。有研究表明，動脈粥樣硬化的進展及斑塊的不穩(wěn)定性與血管壁的慢性炎癥有關，是CHD風險事件的危險因素[14]。因此，抑制血管壁慢性炎癥應該可以減緩動脈粥樣硬化進展。CHD患者動脈粥樣硬化斑塊中Angptl2高表達，特別是在內皮細胞和浸潤的巨噬細胞中[5]，這表明從這些細胞中分泌的Angptl2促進動脈粥樣硬化進展。Horio等[5]證實載脂蛋白E(Apo E)敲除的小鼠主動脈中Angptl2的含量與動脈粥樣硬化的嚴重程度呈正相關。此外，在ApoE-/-/Angptl2-/-敲除小鼠中，減少動脈粥樣硬化斑塊中巨噬細胞浸潤的數(shù)量可減輕血管炎癥，從而減輕動脈粥樣硬化[5]。相反，ApoE敲除的小鼠與Tie-2-Angptl2轉基因小鼠雜交后，內皮細胞中Angptl2呈現(xiàn)高表達，表現(xiàn)出比ApoE缺陷小鼠更嚴重的血管炎癥和動脈粥樣硬化[5]。單純 Tie-2-Angptl2轉基因小鼠不會形成動脈粥樣硬化斑塊，但可表現(xiàn)出內皮細胞功能障礙，這可能是由于內皮細胞產(chǎn)生的一氧化氮減少所致[5]。相反，高脂飲食飼養(yǎng)的Angptl2敲除小鼠較野生型小鼠表現(xiàn)出的內皮功能障礙輕[5]。一項人體研究通過檢測循環(huán)中血管炎癥標志物，如 E-selectin和細胞間黏附分子-1(intercellular cell adhesion molecule-1，ICAM-1)，發(fā)現(xiàn)85～99歲的沒有心血管病史者血清中Angptl2水平與血管炎癥狀態(tài)呈正相關；此外，還發(fā)現(xiàn)血清Angptl2水平與血管內膜厚度和存在動脈斑塊呈正相關[5]。這些研究結果表明，循環(huán)中Angptl2濃度可以反映出血管炎癥狀態(tài)和動脈硬化的進展，因而有潛在的臨床意義。

裂解后的Angptl2是否有生物活性尚需要進一步研究確定。血管旁脂肪組織分泌的脂肪因子可促進心血管疾病進展[15]。據(jù)報道，脂聯(lián)素等有抗炎作用的脂肪因子可以抑制血管內膜損傷后新生內膜增生，而這樣的血管重建是由血管旁脂肪組織分泌的促炎脂肪因子如腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α，TNF-α)等引起的[16]。Angptl2也是促炎的脂肪因子，在小鼠股動脈旁脂肪組織中表達水平與內臟脂肪組織中相當[17]。在脂肪移植實驗中，野生型小鼠移植脂肪特異性轉基因小鼠血管旁脂肪組織后，血管內膜損傷后新生的內膜增生加速；而移植了野生型小鼠脂肪組織后，則沒有出現(xiàn)這樣的現(xiàn)象[10]。鼠血管旁脂肪組織中的Angptl2在高齡、高膽固醇血癥和血管內損傷時均為高表達，而這些都是冠心病的危險因素[10]。綜上所述，血管旁脂肪組織分泌的 Angptl2加速了血管炎癥、病理性血管組織重構以及隨后的心血管疾病進展。

2.2 Angptl2與腹主動脈瘤

腹主動脈瘤(abdominal aortic aneurysm，AAA)的基本病變是動脈粥樣硬化，表現(xiàn)為以炎細胞浸潤為特征的慢性炎癥[18]。浸潤的炎細胞持續(xù)分泌炎性細胞因子和趨化因子，導致主動脈壁的慢性炎癥[19]。此外，在主動脈壁浸潤的巨噬細胞釋放MMPs，特別是MMP-9[20]，導致細胞外基質(extra cellular matrix，ECM)降解和AAA發(fā)展。在鼠AAA模型和人AAA患者中，血管壁浸潤的巨噬細胞大量表達Angptl2[11]。Angptl2 敲除小鼠AAA的發(fā)展較野生型小鼠慢，表現(xiàn)為動脈瘤尺寸減小、血管壁破壞減輕、促炎細胞因子和MMP-9表達降低[11]。接受Angptl2敲除小鼠骨髓移植的小鼠對AAA表現(xiàn)明顯的抑制作用，而接受野生型小鼠骨髓移植的小鼠則沒有區(qū)別[11]。此外，Angptl2敲除小鼠的巨噬細胞中促炎細胞因子和MMP-9的表達水平與野生型小鼠相比明顯減少[11]。這些結果均表明，巨噬細胞產(chǎn)生的Angptl2通過持續(xù)的炎癥反應和MMPs的激活引起血管壁的病理性重構，從而促進AAA的發(fā)展。

2.3 Angptl2與2型糖尿病血管病變

老年糖尿病患者常伴有多種代謝異常，其中大部分與血管病變的發(fā)生有關[21]。Jung等[22]發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者的頸動脈粥樣硬化程度與血清中的Angptl2濃度密切相關。一項隨機雙盲前瞻性的大樣本研究表明[23]，吡格列酮治療減少了高危2型糖尿病患者心血管事件的發(fā)生。其作用機制目前仍不清楚，可能是因為改善了血糖和系統(tǒng)性胰島素的敏感性，吡格列酮治療后引起血漿Angptl2水平下降，而Angptl2減少又導致了這種結果[24]。因此，阻斷Angptl2通路在預防和治療2型糖尿病血管病變方面可能是有益的，但仍需進一步的臨床研究證實。

2.4 Angptl2與下肢動脈硬化性閉塞癥

下肢動脈硬化性閉塞癥是全身性動脈粥樣硬化在肢體局部的表現(xiàn)，可使全身性動脈內膜及其中層呈退行性、增生性改變，真正的發(fā)病原因尚未完全清楚。我們曾探討了Angptl2在下肢動脈粥樣硬化閉塞癥患者血漿中的水平，以及其在下肢動脈粥樣硬化閉塞癥不同階段的變化及其意義[25]：通過檢測75例下肢動脈粥樣硬化閉塞癥患者和65例健康體檢者的血漿Angptl2水平，發(fā)現(xiàn)下肢動脈粥樣硬化閉塞癥患者的血漿Angptl2水平升高；當疾病進展為重癥下肢缺血時，Angptl2水平的升高更為明顯。因此，我們認為Angptl2可以作為判斷下肢動脈硬化性閉塞癥進展程度的潛在生物學標志物。

3 展望

本文總結了Angptl2在動脈粥樣硬化疾病中的作用。在生理條件下，Angptl2信號通路在維持組織內穩(wěn)態(tài)中起重要作用，但Angptl2過度表達則會導致慢性炎癥和病理性組織重構，這就是組織內穩(wěn)態(tài)的破壞。因此，Angptl2表達或分泌的節(jié)律性有助于維護組織內穩(wěn)態(tài)。同時有研究表明[8]，Angptl2的裂解產(chǎn)物可抑制過多的Angptl2信號，提示抑制過多的 Angptl2信號通路有可能做為動脈粥樣硬化疾病的新療法，Angptl2對冠心病、AAA和血管炎癥等相關疾病的防治具有重要意義。

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