糖尿病性疼痛的機(jī)制研究及藥物治療進(jìn)展*

鄧雪婷 繆 林 宋學(xué)軍

（1北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院麻醉科，北京100142； 2北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部疼痛醫(yī)學(xué)中心，北京100191；3南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院消化醫(yī)學(xué)中心，南京 210011）

?特約綜述?

糖尿病性疼痛的機(jī)制研究及藥物治療進(jìn)展*

鄧雪婷1,2,3繆 林3宋學(xué)軍1,2△

（1北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院麻醉科，北京100142；2北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部疼痛醫(yī)學(xué)中心，北京100191；3南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院消化醫(yī)學(xué)中心，南京 210011）

糖尿病性疼痛是糖尿病中晚期的一個(gè)常見、長期、嚴(yán)重的并發(fā)癥，給病患帶來巨大的肉體和精神痛苦，嚴(yán)重?fù)p害病人生活質(zhì)量，同時(shí)也給病人及其家庭乃至社會(huì)帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。目前對(duì)糖尿病性疼痛的發(fā)生發(fā)展機(jī)制認(rèn)識(shí)尚不清楚，且已知的有價(jià)值的臨床前研究成果尚未實(shí)現(xiàn)成功轉(zhuǎn)化，因而造成臨床對(duì)于糖尿病性疼痛的治療藥物繁多，但療效卻不盡如人意。本文簡要總結(jié)和討論糖尿病性疼痛的發(fā)生發(fā)展機(jī)制及其臨床藥物治療措施。

糖尿病性疼痛；神經(jīng)病變；血管病變；藥物治療

中國目前估計(jì)約有 9 200 萬糖尿病病人，并有1.45億人群處于糖尿病早期階段[1]。近年來，糖尿病患病率和糖尿病病人數(shù)量急劇上升。糖尿病及其造成的并發(fā)癥成為當(dāng)前最主要的死亡原因之一，嚴(yán)重威脅人類健康[2]，由此產(chǎn)生的醫(yī)療費(fèi)用也給個(gè)人及社會(huì)經(jīng)濟(jì)等多方面帶來了沉重負(fù)擔(dān)[2,3]。臨床上，約 50% 的糖尿病病人存在糖尿病神經(jīng)病變(diabetic neuropathy)。其中，25%～50% 糖尿病神經(jīng)病變會(huì)繼而導(dǎo)致糖尿病性疼痛 (diabetic neuropathic pain，DNP)[4～6]。根據(jù)病因?qū)W證據(jù)，糖尿病可分為四類：1型糖尿??；2型糖尿病；妊娠糖尿病和特殊類型糖尿病。DNP多見于1型糖尿病病人與2型糖尿病病人，是糖尿病中、晚期的一個(gè)常見、長期、嚴(yán)重的并發(fā)癥[2,4,5]。DNP 有多種臨床癥狀，包括電擊樣或針刺樣感覺、蟻行感、燒灼感、痛覺過敏等。DNP給患病個(gè)體造成巨大的肉體和精神痛苦，嚴(yán)重降低糖尿病的治療效果，打擊病人戰(zhàn)勝疾病信心，對(duì)病人生活質(zhì)量造成嚴(yán)重不良影響[4,7]。糖尿病及其并發(fā)癥給人民健康和社會(huì)發(fā)展帶來了嚴(yán)重的挑戰(zhàn)，本文將簡述糖尿病性疼痛的發(fā)生發(fā)展機(jī)制及其藥物治療的相關(guān)研究進(jìn)展。

一、糖尿病性疼痛的發(fā)生發(fā)展機(jī)制

1.血糖變化

糖尿病病程在 10 年以上者，常伴有明顯的糖尿病神經(jīng)病變，極易出現(xiàn) DNP，其發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)與糖尿病的病程、血糖控制不佳等密切相關(guān)[2]。持續(xù)高血糖或長期血糖控制不良是發(fā)生 DNP 的高危因素。高血糖通過以下途徑引起血管、神經(jīng)損傷，進(jìn)而促進(jìn) DNP 發(fā)生發(fā)展：①多元醇通路激活[4,8]：多元醇通路有兩個(gè)關(guān)鍵酶，醛糖還原酶和山梨醇脫氫酶，葡萄糖經(jīng)醛糖還原酶催化生成山梨醇，繼而經(jīng)山梨醇脫氫酶作用生成果糖，山梨醇和果糖均不能自由通過細(xì)胞膜。持續(xù)高血糖活化多元醇通路，從而造成山梨醇和果糖的大量堆積，形成胞內(nèi)高滲透壓，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞等細(xì)胞腫脹、變性甚至死亡。由于神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)不含果糖激酶，不能利用果糖，上述反應(yīng)尤為明顯。②氧化應(yīng)激和氮化應(yīng)激[4,9]：還原型輔酶Ⅱ (NADPH)是谷胱甘肽還原酶，它可以催化氧化型谷胱甘肽 (GSSG) 轉(zhuǎn)化為谷胱甘肽 (GSH) ，在多元醇通路中，葡萄糖被醛糖還原酶還原為山梨醇的反應(yīng)中，大量NADPH被消耗，導(dǎo)致 GSSG 向 GSH 的轉(zhuǎn)化受限，GSH 的降低進(jìn)而阻礙過氧化氫轉(zhuǎn)化為水，使得氧化應(yīng)激增加。當(dāng) ROS 生成過多時(shí)，過量產(chǎn)生的超氧陰離子不僅能與 NO 通過非酶促化學(xué)反應(yīng)形成細(xì)胞毒性更強(qiáng)的ONOO-，還可以與蛋白質(zhì)或脂質(zhì)反應(yīng)，繼而通過促進(jìn)誘生型 NO 氧合酶 (inducible nitric oxide synthase,iNOS)的表達(dá)，增加 NO 的產(chǎn)生，增加血管通透性，產(chǎn)生血管病變，促進(jìn) DNP 的發(fā)生發(fā)展。③糖基化終末產(chǎn)物 (advanced glycation end products, AGEs) 集聚[4,9,10]：持續(xù)高血糖環(huán)境下，蛋白質(zhì)、脂質(zhì)或核酸等大分子物質(zhì)在沒有酶的作用下能夠自發(fā)的與葡萄糖或其他還原單糖反應(yīng)，生成穩(wěn)定的共價(jià)化合物，即非酶糖基化反應(yīng)，該反應(yīng)會(huì)形成不可逆的聚合物AGEs。沉積于血管、神經(jīng)等多種組織的 AGEs 可以修飾細(xì)胞骨架蛋白、髓鞘蛋白及基質(zhì)蛋白等，并與細(xì)胞表面的受體結(jié)合，尤其是 AGE 受體 (RAGE)，這不僅能夠啟動(dòng)下游細(xì)胞內(nèi)信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，誘導(dǎo)ROS 合成，而且還可激活下游的核轉(zhuǎn)錄因子-κB(nuclear factor κB, NF-κB)，促進(jìn)多種炎癥因子的基因表達(dá)，進(jìn)而破壞血管和神經(jīng)等組織的功能與結(jié)構(gòu)，甚至直接導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞的凋亡。④線粒體功能障礙和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激：高糖能降低線粒體內(nèi)膜電位及呼吸鏈活性，導(dǎo)致線粒體功能障礙，具體表現(xiàn)為過多的代謝物進(jìn)入線粒體，電子傳遞鏈過度活躍，導(dǎo)致活性氧產(chǎn)生過多，進(jìn)而引起線粒體功能異常。在氧供應(yīng)不足的情況下，過多的丙酮酸將通過乳酸途徑進(jìn)行代謝，一旦乳酸堆積并且 NAD+耗竭，糖酵解將被抑制，神經(jīng)元的功能亦會(huì)受損[4,11]。研究發(fā)現(xiàn)，足底注射內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激激動(dòng)劑可以誘發(fā)正常大鼠出現(xiàn)異樣性疼痛[12]，糖尿病時(shí)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激顯著上調(diào)[10]，而給予內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激抑制劑能夠有效緩解糖尿病性疼痛[12]。

2. 血管、微血管病變

DNP 與血管、微血管損傷密切相關(guān)，血管病變可影響微循環(huán)，使神經(jīng)組織發(fā)生缺血缺氧損傷，甚至可引起血栓，導(dǎo)致神經(jīng)組織及其他組織發(fā)生缺血梗死，從而促進(jìn) DNP 的發(fā)生與發(fā)展[8～11]。研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病時(shí)有多種途徑可以促進(jìn)血管、微血管損傷病變。在多元醇通路過度激活的情況下，血管內(nèi)皮細(xì)胞會(huì)發(fā)生水腫甚至破裂死亡，進(jìn)而引起血管功能障礙[4,9]。高血糖和 AGEs 共同作用會(huì)促進(jìn)血管結(jié)構(gòu)蛋白和膠原蛋白發(fā)生糖基化，使毛細(xì)血管和小動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞增生，基底膜增厚，血管通透性增加，同時(shí)，AGEs 增多的同時(shí)不斷產(chǎn)生氧自由基，引起微血管病變[4,11]。另外，高血糖促使 ROS 增多，異常上調(diào)的 ROS 能夠激活蛋白激酶C (protein kinase C,PKC)，PKC的活化使細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路改變，上調(diào)細(xì)胞內(nèi)多種炎癥因子的表達(dá)與釋放，促進(jìn)糖尿病微血管病變的發(fā)生發(fā)展，妨礙血液供應(yīng)，引起神經(jīng)組織出現(xiàn)缺血缺氧和代謝性損傷進(jìn)而產(chǎn)生病變，進(jìn)而誘發(fā)并維持 DNP[4,9]。

3. 神經(jīng)病變

（1）軸突功能異常：肌醇與葡萄糖結(jié)構(gòu)相似，是合成磷脂酰肌醇的底物。高血糖能競(jìng)爭(zhēng)性的抑制調(diào)控肌醇運(yùn)輸?shù)拟c依賴載體，使細(xì)胞對(duì)肌醇的攝入減少，導(dǎo)致 Na+-K+-ATP 酶活力下降，并促進(jìn)蛋白激酶活化和神經(jīng)元、施旺細(xì)胞多羥基途徑異?；罨瑢?dǎo)致細(xì)胞的代謝和氧化還原狀態(tài)紊亂，進(jìn)而引發(fā)神經(jīng)細(xì)胞病理及電生理改變[9]。如高血糖引起 Na+/K+泵的功能異常，Na+跨膜運(yùn)輸下降，導(dǎo)致軸突外 Na+堆積，軸突結(jié)構(gòu)和功能受損[11,13]。并且如前文所述，糖尿病時(shí)，多元醇通路激活引起神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)高滲透壓，導(dǎo)致細(xì)胞水腫、變性、壞死等，亦能夠引起神經(jīng)纖維脫髓鞘和軸索變性，致使軸突功能異常。

（2）軸突再生障礙；哺乳動(dòng)物成年后，中樞神經(jīng)系統(tǒng)失去軸突再生的能力，但外周神經(jīng)系統(tǒng)仍具有在損傷后生成新的軸突的潛力[14]。在外周神經(jīng)系統(tǒng)，神經(jīng)再生恢復(fù)正常功能主要依賴于神經(jīng)元和施旺細(xì)胞神經(jīng)突再生的能力、支持軸突再生的遠(yuǎn)端環(huán)境以及再接受神經(jīng)支配的靶組織[14,15]。近年來，軸突再生相關(guān)負(fù)性調(diào)控分子受到了越來越多的關(guān)注。PTEN (Phosphatase and tensin homolog)是Akt信號(hào)通路的一個(gè)內(nèi)源性抑制分子，在 IB4 陽性的背根神經(jīng)節(jié)(DRG)神經(jīng)元、軸突以及施旺細(xì)胞中均有表達(dá)[16]。PTEN能夠減弱軸突的再生能力[16,17]。與正常動(dòng)物相比，糖尿病小鼠神經(jīng)元中的 PTEN 蛋白表達(dá)顯著上調(diào)，并且敲除 PTEN 能夠有效促進(jìn)軸突再生，幫助外周神經(jīng)纖維恢復(fù)功能[15,18]。Rho 及其下游ROCK (Rho kinase) 是公認(rèn)的軸突再生的抑制因素，降低 Rho/ROCK的活性能夠有效促進(jìn)軸突再生[14]。研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病大鼠坐骨神經(jīng)中Rho/ROCK過度活化；選擇性降低 ROCK 后能夠明顯反轉(zhuǎn)因?yàn)椴∽兯律窠?jīng)傳導(dǎo)速度的降低，緩解糖尿病神經(jīng)病變，改善疼痛癥狀[19]。然而，尚無研究證明抑制Rho/ROCK能促進(jìn)糖尿病動(dòng)物軸突再生。此外，在外周神經(jīng)系統(tǒng)，RAGE 主要表達(dá)在施旺細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞中，在糖尿病時(shí)異常上調(diào)[20]，缺乏 RAGE 的糖尿病小鼠的軸突再生能力明顯強(qiáng)于野生型糖尿病小鼠[21]。

（3）神經(jīng)纖維密度降低：糖尿病神經(jīng)病變病人存在明顯的神經(jīng)纖維變性，并與痛覺過敏和異樣型疼痛等臨床癥狀密切相關(guān)[22]。與正常人群相比，糖尿病病人表皮內(nèi)神經(jīng)纖維的密度顯著下降，其下降程度也與神經(jīng)病變的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[23,24]。糖尿病神經(jīng)病變時(shí)神經(jīng)纖維的缺失與神經(jīng)內(nèi)膜血管病變密切聯(lián)系，影像學(xué)結(jié)果顯示糖尿病性神經(jīng)病變病人腓腸神經(jīng)存在明顯的微血管異常，包括動(dòng)脈狹窄曲折和動(dòng)靜脈分流，此外，與沒有神經(jīng)病變的糖尿病病人相比，糖尿病神經(jīng)病變的病人腓腸神經(jīng)表面的動(dòng)脈硬化明顯，血流顯著減少[8,25]。動(dòng)靜脈分流可能是由于神經(jīng)內(nèi)膜毛細(xì)血管阻塞所引起的，并進(jìn)一步加劇神經(jīng)缺血缺氧[8]，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)與臨床實(shí)驗(yàn)均表明神經(jīng)缺血可以導(dǎo)致神經(jīng)纖維壞死[26,27]，表皮內(nèi)神經(jīng)纖維密度降低[23]。

（4）脫髓鞘病變：在多種原因引起的糖尿病性疼痛動(dòng)物模型中普遍存在明顯的脫髓鞘病變[11]。髓鞘是保護(hù)軸突，使軸突與周圍環(huán)境絕緣，維持神經(jīng)快速跳躍式傳導(dǎo)的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。髓鞘病變或脫失會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)功能喪失，而髓鞘再生對(duì)神經(jīng)功能恢復(fù)至關(guān)重要。中樞神經(jīng)髓鞘的形成主要依靠少突膠質(zhì)細(xì)胞，抑制正常少突膠質(zhì)細(xì)胞功能能夠直接誘發(fā)正常動(dòng)物出現(xiàn)痛覺過敏和痛覺超敏[28]，但遺憾的是，目前人們對(duì)少突膠質(zhì)細(xì)胞與糖尿病性疼痛發(fā)生發(fā)展的詳細(xì)分子機(jī)制還不甚了解，亟待研究探索。施旺細(xì)胞是外周神經(jīng)髓鞘的重要組成部分，其正常發(fā)育分化及圍繞軸突形成髓鞘是外周神經(jīng)結(jié)構(gòu)和功能成熟的前提。施旺細(xì)胞能夠分泌神經(jīng)營養(yǎng)因子，具有高度的可塑性，與神經(jīng)元存活密切相關(guān)。周圍神經(jīng)損傷后，施旺細(xì)胞迅速增殖、分化，分泌神經(jīng)再生因子，為再生神經(jīng)纖維提供合適的微環(huán)境，促進(jìn)離斷軸突的出芽再生，并重新包繞再生的軸突形成髓銷，從而在周圍神經(jīng)的損傷再生及修復(fù)中發(fā)揮重要作用[4,29]。在外周神經(jīng)系統(tǒng)，醛糖還原酶主要分布在施旺細(xì)胞中，這提示施旺細(xì)胞是糖尿病時(shí)多元醇通路激活引起損傷的主要細(xì)胞類型，醛糖還原酶抑制劑能夠明顯減輕糖尿病時(shí)施旺細(xì)胞的損傷[9,11]，然而其治療糖尿病性疼痛的臨床效果還有待進(jìn)一步考察。

（5）膠質(zhì)細(xì)胞活力的改變 ：膠質(zhì)細(xì)胞在神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)揮著支持、營養(yǎng)、修復(fù)、保護(hù)等重要作用[30]。越來越多的研究表明膠質(zhì)細(xì)胞，尤其是小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞，在糖尿病性疼痛動(dòng)物脊髓水平顯著上調(diào)，參與糖尿病性疼痛的發(fā)生與維持[31,32]。小膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的吞噬細(xì)胞，承擔(dān)著中樞神經(jīng)系統(tǒng)免疫屏障的作用，星形膠質(zhì)細(xì)胞則主要對(duì)神經(jīng)元、軸突等起支持、保護(hù)和營養(yǎng)的作用。當(dāng)受到病理刺激如糖尿病或損傷時(shí)，脊髓水平小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞會(huì)大量增殖[33]，持續(xù)活化[31,34～36]，增加細(xì)胞因子、趨化因子、炎癥因子以及細(xì)胞毒性物質(zhì)的產(chǎn)生，促進(jìn)炎癥[37]。同時(shí)，星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞活化后也可能通過 JNK/MAPK 信號(hào)途徑、 p38/MAPK 信號(hào)途徑[38,39]，上調(diào)DRG 中 Nav1.3[31]，促進(jìn)糖尿病性疼痛的發(fā)生發(fā)展，給予 JNK/MAPK 或 p38/MAPK 抑制劑能夠有效緩解糖尿病性疼痛大鼠的機(jī)械性痛覺過敏[40,41]。EphrinB-EphB 受體信號(hào)通路在神經(jīng)病理性疼痛和骨癌痛的發(fā)生發(fā)展中具有重要作用，其中EphB1 在骨癌痛大鼠脊髓水平星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞中均有表達(dá)，鞘內(nèi)注射EphB受體激動(dòng)劑 ephrinB1-Fc 或ephrinB2-Fc 可以誘發(fā)正常動(dòng)物出現(xiàn)痛覺過敏，而鞘內(nèi)注射EphB受體阻斷劑 EphB1-Fc 或 EphB2-Fc能夠預(yù)防或逆轉(zhuǎn)骨癌痛和神經(jīng)損傷所致的痛覺過敏[42,43]，我們最近研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病性疼痛大鼠脊髓水平 EphB1 功能顯著上調(diào)，抑制 EphB1 能夠明顯抑制糖尿病性疼痛大鼠星形膠質(zhì)細(xì)胞的異常增殖，減少 IL-1β、TNFα等炎癥因子的異常增高，并有效緩解糖尿病性疼痛大鼠的機(jī)械學(xué)痛覺超敏[32]。

二、糖尿病性疼痛的藥物治療

糖尿病性疼痛是當(dāng)前臨床治療難題之一，藥物治療效果非常有限。臨床實(shí)驗(yàn)中能緩解50% 病人的疼痛即視為有效[44]，但很多鎮(zhèn)痛藥物只能緩解少部分病人的疼痛，對(duì)大部分病人的療效甚微[45]。當(dāng)前對(duì)于糖尿病性疼痛，大約1/3 病人的疼痛可以得到有效緩解[46]。美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于治療糖尿病性疼痛的藥物有：普瑞巴林、度洛西汀和他噴他多[5,6,47,48]。但是由于鎮(zhèn)痛效果有限，臨床上很多其他治療策略及其相關(guān)藥物也被用于治療糖尿病性疼痛。

1. 對(duì)因治療

（1）控制血糖：持續(xù)高血糖是誘發(fā) DNP 的關(guān)鍵因素之一，因此，嚴(yán)格控制高血糖并保持血糖穩(wěn)定是預(yù)防和治療 DNP 的重要措施[2]。在沒有神經(jīng)病變的1型糖尿病病人中嚴(yán)格控制血糖，隨訪 5 年后發(fā)展為 DNP 的機(jī)會(huì)減少 60%[49]?？刂蒲悄軌蝻@著延緩1型糖尿病病人的神經(jīng)病變，但對(duì)2型糖尿病病人效果不佳，也不能促進(jìn)神經(jīng)元再生[48]。糖化血紅蛋白 (HbA1c) 是糖與血紅蛋白結(jié)合的產(chǎn)物，主要反映近兩個(gè)月內(nèi)血糖的變化情況，是糖尿病神經(jīng)病變的一個(gè)重要指標(biāo)[50]，部分發(fā)達(dá)國家已將其列作糖尿病的一種篩查診斷方法，但由于 HbA1c 檢測(cè)在我國尚不普遍，檢測(cè)方法的標(biāo)準(zhǔn)化程度不夠，測(cè)定 HbA1c 的儀器和質(zhì)量控制尚不能符合目前糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)的要求，所以在我國暫沒有廣泛推廣采用HbA1c 來作為診斷指標(biāo)[2]。2012 年美國糖尿病協(xié)會(huì)建議，一般情況下DNP 病人的 HbA1c 含量宜控制在 7% 以下[51]。臨床試驗(yàn)進(jìn)一步表明嚴(yán)格控制血糖，避免血糖波動(dòng)過大，持續(xù)平穩(wěn)降糖，維持血糖穩(wěn)定，可預(yù)防、延緩 DNP的發(fā)生發(fā)展[52]。臨床常用的口服降糖藥有雙胍類如二甲雙胍、磺脲類藥物如格列吡嗪、非磺脲類胰島素促泌劑如格列奈類藥物瑞格列奈、α-糖苷酶抑制劑如阿卡波糖等，目前，口服降糖藥治療或胰島素治療是控制血糖的常用手段[2]。

（2）改善代謝紊亂：代謝紊亂是 DNP 的重要發(fā)病因素，由于胰島素分泌減少或胰島素抵抗，導(dǎo)致病人血糖上升，激活多元醇通路，同時(shí)，長期高血糖亦會(huì)引起 AGEs 的增加和聚集，增強(qiáng)細(xì)胞外基質(zhì)和細(xì)胞內(nèi)蛋白修飾反應(yīng)及蛋白質(zhì)之間的相互作用，引起細(xì)胞內(nèi)外蛋白構(gòu)象和生物學(xué)功能的改變，導(dǎo)致組織細(xì)胞損傷，促進(jìn) DNP 的發(fā)生發(fā)展。3-磷酸甘油通過?；啥阴８视停杉せ钌衔奶岬降腜KC，進(jìn)一步促進(jìn)血管病變，誘發(fā)神經(jīng)病變?？紤]到醛糖還原酶是多元醇通路中的限速酶，臨床上常通過抑制醛糖還原酶、AGEs、PKC、氨基己糖通路、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶等策略來緩解治療DNP[2]，如醛糖還原酶抑制劑依帕司他，可抑制山梨醇通路，減少山梨醇和果糖在神經(jīng)組織中沉積，并阻止神經(jīng)組織內(nèi)肌醇的異常減少，防止脫髓鞘，改善神經(jīng)傳導(dǎo)速度，進(jìn)而緩解糖尿病性疼痛[53]。

（3）抗氧化劑：氧化應(yīng)激是機(jī)體在高糖、缺血缺氧等多種損傷因素的作用下，體內(nèi)產(chǎn)生的如活性氧等高活性分子過多或清除減少導(dǎo)致的組織損傷，與 AGEs 的累積呈正反饋，在 DNP 的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。通過抑制脂質(zhì)過氧化，增加神經(jīng)營養(yǎng)血管的血流量，增加神經(jīng)Na+-K+-ATP 酶活力，保護(hù)血管內(nèi)皮功能。應(yīng)用抗氧化劑可以增加血流灌注量，改善感覺傳導(dǎo)[54]，臨床常用藥物如硫辛酸、維生素 C 和維生素 E 等[2]。

（4）神經(jīng)營養(yǎng)和神經(jīng)修復(fù)：如前所述，神經(jīng)損傷是誘發(fā)和維持 DNP 的另一重要因素，常常伴有節(jié)段性脫髓鞘、軸突變性和/或再生障礙。甲鈷胺、生長因子等神經(jīng)營養(yǎng)類藥物可通過促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)核酸、蛋白質(zhì)和磷脂的合成，修復(fù)髓鞘并刺激軸突再生，促進(jìn)神經(jīng)修復(fù)。臨床上常將這類藥物單獨(dú)使用或聯(lián)合其他藥物以治療 DNP[2]。

（5）改善微循環(huán)：微血管病變、周圍神經(jīng)血流減少也是導(dǎo)致 DNP 發(fā)生的一個(gè)重要因素。通過擴(kuò)張血管、改善血液高凝狀態(tài)和微循環(huán)，提高神經(jīng)細(xì)胞的血氧供應(yīng)，也可有效改善 DNP 的臨床癥狀。常用藥物如前列腺素 E1、貝前列素鈉、西洛他唑、己酮可可堿、胰激肽原酶、鈣拮抗劑和活血化瘀類中藥等[2]。

2. 對(duì)癥治療

（1）抗抑郁藥；該類藥物廣泛用于治療各種慢性疼痛，包括三環(huán)類抗抑郁藥 (tricyclic antidepressants, TCAs)、選擇性5-HT與去甲腎上腺素再攝取抑制劑 (selective serotonin noradrenalinreuptake inhibitors, SNRIs) 等。常見的 TCAs 有阿米替林、氯丙咪嗪等，多年以來，TCAs 一直作為治療糖尿病性疼痛的常用藥物，但禁忌證和藥物相互作用較多，安全范圍較窄，伴有很多常見不良反應(yīng)，比如口腔干燥、便秘、出汗、視力模糊、鎮(zhèn)靜、直立性低血壓、心律失常等抗膽堿能和心血管不良反應(yīng)，因此，它們的臨床使用受到嚴(yán)重限制[5,9]。度洛西汀和文拉法辛等 SNRIs主要依賴于抑制腎上腺素相關(guān)的信號(hào)通路，主要的不良反應(yīng)有惡心、嗜睡、鎮(zhèn)靜、便秘、食欲減退，較 TCAs 弱且更為短暫，現(xiàn)亦常用于治療糖尿病性疼痛[5,7]。值得注意的是，文拉法辛有嚴(yán)重的心血管副作用，臨床用于治療糖尿病性疼痛需謹(jǐn)慎[5,9]。

（2）抗驚厥藥：普瑞巴林是美國 FDA 批準(zhǔn)用于治療帶狀皰疹后遺疼痛、糖尿病性疼痛[55,56]以及脊髓損傷引起的神經(jīng)病理性疼痛[57]的第一個(gè)抗驚厥藥。普瑞巴林是 GABA 類似物，能選擇性的與脊髓和腦中突觸前電壓依賴性鈣通道 α2δ 亞基結(jié)合，抑制興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放[47,58]，臨床數(shù)據(jù)顯示該藥能有效緩解糖尿病性疼痛[5,59,60]。除了鎮(zhèn)痛，普瑞巴林還有抗焦慮作用[58,59]，能改善睡眠和生活質(zhì)量[58]，但也伴有很多副作用，包括頭暈、嗜睡、頭痛以及體重增加等等[5]。加巴噴丁和普瑞巴林作用機(jī)制類似，是英國第一個(gè)批準(zhǔn)用于治療神經(jīng)病理性疼痛的藥物[47]。臨床研究發(fā)現(xiàn)普瑞巴林和加巴噴丁的鎮(zhèn)痛效果比三環(huán)類抗抑郁藥或阿片類藥物更好，但也有耐受作用，并伴有嚴(yán)重毒副作用[61]。

（3）阿片類藥物：阿片類藥物主要包括可待因、氫嗎啡酮、羥考酮、美沙酮、嗎啡、芬太尼、丁丙諾啡和哌替啶等，主要用于中到重度疼痛治療。臨床前和臨床實(shí)驗(yàn)都一致證明嗎啡[62,63]和丁丙諾啡[64]能夠有效改善糖尿病性疼痛。阿片類藥物是糖尿病性疼痛的二或三線治療藥物[5,65]。由于伴有便秘、呼吸抑制、尤其是藥物依賴等不良反應(yīng)，臨床上一般只有在一線藥物單藥治療無效且一線藥物聯(lián)合使用，疼痛癥狀仍得不到有效控制時(shí)，才會(huì)選擇使用阿片類藥物。嗎啡對(duì)糖尿病性疼痛和帶狀皰疹后遺疼痛的日間疼痛效果較好[47,66]。與安慰劑對(duì)照組相比，羥考酮治療可以有效緩解糖尿病性疼痛病人的疼痛癥狀[67,68]。另外，羥考酮能有效促進(jìn)加巴噴丁對(duì)糖尿病性疼痛的緩解作用，但對(duì)普瑞巴林的鎮(zhèn)痛作用無明顯影響[69,70]。

（4）B類維生素：GABA 是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中主要的內(nèi)源性抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，當(dāng) GABA 抑制性神經(jīng)元凋亡或功能減弱時(shí)，痛覺感受神經(jīng)元的興奮性會(huì)加強(qiáng)，導(dǎo)致中樞敏化誘發(fā)并維持疼痛。維生素 B1和B6是 GABA 合成的輔酶，谷氨酸脫氫酶 (glutamic acid decarboxylase, GAD) 是 GABA 合成的限速酶，有 GAD65 和 GAD67 兩個(gè)亞型。β-Ⅲ-微管蛋白以及尼氏體下調(diào)是神經(jīng)元損傷的標(biāo)志。神經(jīng)損傷會(huì)誘導(dǎo)谷氨酸脫氫酶和β-Ⅲ-微管蛋白的表達(dá)下調(diào)。我們研究發(fā)現(xiàn) B 族維生素可以緩解脊髓損傷缺血再灌注損傷模型大鼠脊髓水平 GAD65 和 β-Ⅲ-微管蛋白的表達(dá)降低、尼氏小體的消失以及 GABA 能抑制性神經(jīng)元的凋亡，促進(jìn) GABA 能神經(jīng)元功能的恢復(fù)，保護(hù)神經(jīng)元，治療神經(jīng)病理性疼痛[71]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究報(bào)道長期給予 B 族維生素能夠明顯改善糖尿病大鼠少突膠質(zhì)細(xì)胞功能，減少星形膠質(zhì)細(xì)胞的異?；罨?，抑制iNOS的表達(dá)，甚至降低血糖[72]，并能夠有效逆轉(zhuǎn)鏈唑霉素 (streptozocin, STZ) 引起的大鼠糖尿病神經(jīng)病變中的神經(jīng)傳導(dǎo)速度降低，緩解糖尿病性疼痛[73]。臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，聯(lián)合使用苯磷硫胺和復(fù)合維生素B6/B12能夠有效治療糖尿病性神經(jīng)病變，顯著提升病人腓神經(jīng)的傳導(dǎo)速度[74]，而且與去甲替林相比，維生素 B12能夠更加有效的緩解糖尿病性疼痛[75]。

除了上述幾類藥物之外，還有辣椒素、選擇性5-HT 再攝取抑制劑、NMDA 受體抑制劑等藥物，目前臨床上主要是根據(jù)病人的癥狀和需求來選用相關(guān)藥物，以達(dá)到更有效的緩解糖尿病性疼痛的目的。糖尿病性疼痛機(jī)制及其藥物治療的相關(guān)研究雖然已經(jīng)取得很大進(jìn)展，但是其中的詳細(xì)的細(xì)胞、分子和神經(jīng)環(huán)路機(jī)制仍不清楚。認(rèn)識(shí)和闡明糖尿病性疼痛發(fā)生發(fā)展機(jī)制對(duì)于探索更好的臨床鎮(zhèn)痛新靶點(diǎn)、新方法和新策略意義重大。

[1] Xu Z, Ran X. Diabetic foot care in China: challenges and strategy. Lancet Diabetes Endocrinol, 2016, 4(4):297 ～ 298.

[2] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì). 中國 2 型糖尿病防治指南(2013年版). 中華糖尿病雜志, 2014, 6 (7): 447 ～ 498.

[3] GBD 2016 Disease and Injury Incidence and Prevalence Collaborators. Global, regional, and national incidence,prevalence, and years lived with disability for 328 diseases and injuries for 195 countries, 1990-2016: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016. Lancet, 2017, 390(10100): 1211 ～ 1259.

[4] Feldman EL, Nave KA, Jensen TS,et al. New Horizons in Diabetic Neuropathy: Mechanisms, Bioenergetics,and Pain. Neuron, 2017, 93(6): 1296 ～ 1313.

[5] TesfayeS, Boulton AJ, Dickenson AH. Mechanisms and management of diabetic painful distal symmetrical polyneuropathy. Diabetes Care, 2013, 36(9): 2456 ～2465.

[6] Malik RA. Why are there no good treatments for diabetic neuropathy? Lancet Diabetes Endocrinol,2014, 2(8): 607 ～ 609.

[7] Pop-Busui R, Boulton AJ, Feldman EL,et al. Diabetic Neuropathy: A Position Statement by the American Diabetes Association. Diabetes Care, 2017, 40(1): 136 ～154.

[8] Tesfaye S, Selvarajah D, Gandhi R,et al. Diabetic peripheral neuropathy may not be as its name suggests:evidence from magnetic resonance imaging. Pain, 2016,157 Suppl 1: S72 ～ 80.

[9] Singh R, Kishore L, Kaur N. Diabetic peripheral neuropathy: current perspective and future directions.Pharmacol Res, 2014, 80: 21 ～ 35.

[10] Wang S, Kaufman RJ. The impact of the unfolded protein response on human disease. J Cell Biol, 2012,197(7): 857 ～ 867.

[11] Zenker J, Ziegler D, Chrast R. Novel pathogenic pathways in diabetic neuropathy. Trends Neurosci,2013, 36(8): 439 ～ 449.

[12] Inceoglu B, Bettaieb A, Trindade da Silva CA,et al.Endoplasmic reticulum stress in the peripheral nervous system is a signi fi cant driver of neuropathic pain. Proc Natl Acad Sci U S A, 2015, 112(29): 9082 ～ 9087.

[13] Kiernan MC. Emergence of a predictive clinical biomarker for diabetic neuropathy. Diabetes, 2012,61(6): 1346 ～ 1347.

[14] Sango K, Mizukami H, Horie H,et al. Impaired Axonal Regeneration in Diabetes. Perspective on the Underlying Mechanism from In Vivo and In Vitro Experimental Studies. Front Endocrinol (Lausanne),2017, 8: 12.

[15] Scheib J, Hoke A. Advances in peripheral nerve regeneration. Nat Rev Neurol, 2013, 9(12): 668 ～ 676.

[16] Christie KJ, Webber CA, Martinez JA,et al. PTEN inhibition to facilitate intrinsic regenerative outgrowth of adult peripheral axons. J Neurosci, 2010, 30(27):9306 ～ 9315.

[17] Park KK, Liu K, Hu Y,et al. Promoting axon regeneration in the adult CNS by modulation of the PTEN/mTOR pathway. Science, 2008, 322(5903): 963 ～ 966.

[18] Singh B, Singh V, Krishnan A,et al. Regeneration of diabetic axons is enhanced by selective knockdown of the PTEN gene. Brain, 2014, 137(Pt 4): 1051 ～ 1067.

[19] Ohsawa M, Aasato M, Hayashi SS,et al. RhoA/Rho kinase pathway contributes to the pathogenesis of thermal hyperalgesia in diabetic mice. Pain, 2011,152(1): 114 ～ 122.

[20] Tsukamoto M, Sango K, Niimi N,et al. Upregulation of galectin-3 in immortalized Schwann cells IFRS1 under diabetic conditions. Neurosci Res, 2015, 92: 80 ～ 85.

[21] Juranek JK, Geddis MS, Song F,et al. RAGE de fi ciency improves postinjury sciatic nerve regeneration in type 1 diabetic mice. Diabetes, 2013, 62(3): 931 ～ 943.

[22] Pittenger GL, Ray M, Burcus NI,et al. Intraepidermal nerve fi bers are indicators of small- fi ber neuropathy in both diabetic and nondiabetic patients. Diabetes Care,2004, 27(8): 1974 ～ 1979.

[23] Sorensen L, Molyneaux L, Yue DK. The relationship among pain, sensory loss, and small nerve fibers in diabetes. Diabetes Care, 2006, 29(4): 883 ～ 887.

[24] Mellgren SI, Nolano M, Sommer C. The cutaneous nerve biopsy: technical aspects, indications, and contribution. Handb Clin Neurol, 2013, 115: 171 ～ 188.[25] Tesfaye S, Harris N, Jakubowski JJ,et al. Impaired blood flow and arterio-venous shunting in human diabetic neuropathy: a novel technique of nerve photography and fl uorescein angiography. Diabetologia,1993, 36(12): 1266 ～ 1274.

[26] Jelicic Kadic A, Boric M, Vidak M,et al. Changes in epidermal thickness and cutaneous innervation during maturation in long-term diabetes. J Tissue Viability,2014, 23(1): 7 ～ 12.

[27] Shun CT, Chang YC, Wu HP,et al. Skin denervation in type 2 diabetes: correlations with diabetic duration and functional impairments. Brain, 2004, 127(Pt 7): 1593 ～1605.

[28] Gritsch S, Lu J, Thilemann S,et al. Oligodendrocyte ablation triggers central pain independently of innate or adaptive immune responses in mice. Nat Commun,2014, 5: 5472.

[29] Stassart RM, Fledrich R, Velanac V,et al. A role for Schwann cell-derived neuregulin-1 in remyelination.Nat Neurosci, 2013, 16(1): 48 ～ 54.

[30] Mika J, Zychowska M, Popiolek-Barczyk K,et al.Importance of glial activation in neuropathic pain. Eur J Pharmacol, 2013, 716(1-3): 106 ～ 119.

[31] Cheng KI, Wang HC, Chuang YT,et al. Persistent mechanical allodynia positively correlates with an increase in activated microglia and increased P-p38 mitogenactivated protein kinase activation in streptozotocininduced diabetic rats. Eur J Pain, 2014, 18(2): 162 ～ 173.

[32] Deng XT, Wu MZ, Xu N,et al. Activation of ephrinBEphB receptor signalling in rat spinal cord contributes to maintenance of diabetic neuropathic pain. Eur J Pain,2017, 21(2): 278 ～ 288.

[33] Kettenmann H, Verkhratsky A. Neuroglia: the 150 years after. Trends Neurosci, 2008, 31(12): 653 ～ 659.

[34] Tsuda M, Ueno H, Kataoka A,et al. Activation of dorsal horn microglia contributes to diabetes-induced tactile allodynia via extracellular signal-regulated protein kinase signaling. Glia, 2008, 56(4): 378 ～ 386.

[35] Wodarski R, Clark AK, Grist J,et al. Gabapentin reverses microglial activation in the spinal cord of streptozotocin-induced diabetic rats. Eur J Pain, 2009,13(8): 807 ～ 811.

[36] Toth CC, Jedrzejewski NM, Ellis CL,et al.Cannabinoid-mediated modulation of neuropathic pain and microglial accumulation in a model of murine type I diabetic peripheral neuropathic pain. Mol Pain, 2010,6: 16.

[37] Vydyanathan A, Wu ZZ, Chen SR,et al. A-type voltage-gated K+ currents influence firing properties of isolectin B4-positive but not isolectin B4-negative primary sensory neurons. J Neurophysiol, 2005, 93(6):3401 ～ 3409.

[38] Suzuki N, Hasegawa-Moriyama M, Takahashi Y,et al.Lidocaine attenuates the development of diabeticinduced tactile allodynia by inhibiting microglial activation. Anesth Analg, 2011, 113(4): 941 ～ 946.

[39] Crown ED. The role of mitogen activated protein kinase signaling in microglia and neurons in the initiation and maintenance of chronic pain. Exp Neurol, 2012, 234(2):330 ～ 339.

[40] Sweitzer SM, Medicherla S, Almirez R,et al.Antinociceptive action of a p38alpha MAPK inhibitor,SD-282, in a diabetic neuropathy model. Pain, 2004,109(3): 409 ～ 419.

[41] Daulhac L, Mallet C, Courteix C,et al. Diabetesinduced mechanical hyperalgesia involves spinal mitogen-activated protein kinase activation in neurons and microglia via N-methyl-D-aspartate-dependent mechanisms. Mol Pharmacol, 2006, 70(4): 1246 ～ 1254.

[42] Liu S, Liu YP, Song WB,et al. EphrinB-EphB receptor signaling contributes to bone cancer pain via Toll-like receptor and proinflammatory cytokines in rat spinal cord. Pain, 2013, 154(12): 2823 ～ 2835.

[43] Liu S, Liu WT, Liu YP,et al. Blocking EphB1 receptor forward signaling in spinal cord relieves bone cancer pain and rescues analgesic effect of morphine treatment in rodents. Cancer Res, 2011, 71(13): 4392 ～ 4402.

[44] Moore RA, Wiffen PJ, Derry S,et al. Gabapentin for chronic neuropathic pain and fibromyalgia in adults.Cochrane Database Syst Rev, 2014, 4: CD007938.

[45] Singleton JR, Smith AG. The diabetic neuropathies:practical and rational therapy. Semin Neurol, 2012,32(3): 196 ～ 203.

[46] Jensen TS, Backonja MM, Hernandez Jimenez S,et al.New perspectives on the management of diabetic peripheral neuropathic pain. Diab Vasc Dis Res, 2006,3(2): 108 ～ 119.

[47] PeltierA, Goutman SA, Callaghan BC. Painful diabetic neuropathy. BMJ, 2014, 348: g1799.

[48] American Diabetes A. Microvascular complications and foot care. Diabetes Care, 2015, 38 (Suppl): S58 ～ 66.

[49] Lasker RD. The diabetes control and complications trial. Implications for policy and practice. N Engl J Med, 1993, 329(14): 1035 ～ 1036.

[50] Martin CL, Albers JW, Pop-Busui R,et al. Neuropathy and related findings in the diabetes control and complications trial/epidemiology of diabetes interventions and complications study. Diabetes Care,2014, 37(1): 31 ～ 38.

[51] American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes-2012. Diabetes Care, 2012, 35 (Suppl 1) :S11 ～ 63.

[52] Gibbons CH, Freeman R. Treatment-induced neuropathy of diabetes: an acute, iatrogenic complication of diabetes. Brain, 2015, 138(Pt 1): 43 ～ 52.

[53] Grewal AS, Bhardwaj S, Pandita D,et al. Updates on Aldose Reductase Inhibitors for Management of Diabetic Complications and Non-diabetic Diseases.Mini Rev Med Chem, 2016, 16(2): 120 ～ 162.

[54] Inkster ME, Cotter MA, Cameron NE. Treatment with the xanthine oxidase inhibitor, allopurinol, improves nerve and vascular function in diabetic rats. Eur J Pharmacol, 2007, 561(1-3): 63 ～ 71.

[55] Verma V, Singh N, Singh JaggiA. Pregabalin in neuropathic pain: evidences and possible mechanisms.Curr Neuropharmacol, 2014, 12(1): 44 ～ 56.

[56] Ziegler D, Schneider E, Boess FG,et al. Impact of comorbidities on pharmacotherapy of painful diabetic neuropathy in clinical practice. J Diabetes Complications, 2014, 28(5): 698 ～ 704.

[57] Guy S, Mehta S, Leff L,et al. Anticonvulsant medication use for the management of pain following spinal cord injury: systematic review and effectiveness analysis. Spinal Cord, 2014, 52(2): 89 ～ 96.

[58] Zilliox L, Russell JW. Treatment of diabetic sensory polyneuropathy. Curr Treat Options Neurol, 2011,13(2): 143 ～ 159.

[59] Patel N, Mishra V, Patel P,et al. A study of the use of carbamazepine, pregabalin and alpha lipoic acid in patients of diabetic neuropathy. J Diabetes Metab Disord, 2014, 13: 62.

[60] Zychowska M, Rojewska E, Przewlocka B,et al.Mechanisms and pharmacology of diabetic neuropathyexperimental and clinical studies. Pharmacol Rep,2013, 65(6): 1601 ～ 1610.

[61] Freeman R, Durso-Decruz E, Emir B. Ef fi cacy, safety,and tolerability of pregabalin treatment for painful diabetic peripheral neuropathy: findings from seven randomized, controlled trials across a range of doses.Diabetes Care, 2008, 31(7): 1448 ～ 1454.

[62] Christoph T, De Vry J, Tzschentke TM. Tapentadol,but not morphine, selectively inhibits disease-related thermal hyperalgesia in a mouse model of diabetic neuropathic pain. Neurosci Lett, 2010, 470(2): 91 ～ 94.[63] Nones CF,Reis RC, Jesus CH,et al. Orofacial sensory changes after streptozotocin-induced diabetes in rats.Brain Res, 2013, 1501: 56 ～ 67.

[64] Canta A, Chiorazzi A, Meregalli C,et al. Continuous buprenorphine delivery effect in streptozotocineinduced painful diabetic neuropathy in rats. J Pain,2009, 10(9): 961 ～ 968.

[65] Page N, Deluca J, Crowell K. Clinical inquiry: what medications are best for diabetic neuropathic pain? J Fam Pract, 2012, 61(11): 691 ～ 693.

[66] Gilron I, Bailey JM, Tu D,et al. Morphine, gabapentin,or their combination for neuropathic pain. N Engl J Med, 2005, 352(13): 1324 ～ 1334.

[67] Watson CP, Moulin D, Watt-Watson J,et al.Controlled-release oxycodone relieves neuropathic pain: a randomized controlled trial in painful diabetic neuropathy. Pain, 2003, 105(1-2): 71 ～ 78.

[68] Gimbel JS, Richards P, Portenoy RK. Controlledrelease oxycodone for pain in diabetic neuropathy: a randomized controlled trial. Neurology, 2003, 60(6):927 ～ 934.

[69] Hanna M, O' Brien C, Wilson MC. Prolonged-release oxycodone enhances the effects of existing gabapentin therapy in painful diabetic neuropathy patients. Eur J Pain, 2008, 12(6): 804 ～ 813.

[70] Zin CS, Nissen LM, O' Callaghan JP,et al. A randomized, controlled trial of oxycodone versus placebo in patients with postherpetic neuralgia and painful diabetic neuropathy treated with pregabalin. J Pain, 2010, 11(5):462 ～ 471.

[71] Yu CZ, Liu YP, Liu S,et al. Systematic administration of B vitamins attenuates neuropathic hyperalgesia and reduces spinal neuron injury following temporary spinal cord ischaemia in rats. Eur J Pain, 2013, 18(1):76 ～ 85.

[72] Eltony SA. Histological study on the protective role of vitamin B complex on the cerebellum of diabetic rat.Tissue Cell, 2016, 48(4): 283 ～ 296.

[73] JolivaltCG, MizisinLM, NelsonA,et al, B vitamins alleviate indices of neuropathic pain in diabetic rats.Eur J Pharmacol, 2009, 612(1-3): 41 ～ 47.

[74] Stracke H, Lindemann A, Federlin K. A benfotiaminevitamin B combination in treatment of diabetic polyneuropathy. Exp Clin Endocrinol Diabetes, 1996,104(4): 311 ～ 316.

[75] Talaei A, Siavash M, Majidi H,et al. Vitamin B12 may be more effective than nortriptyline in improving painful diabetic neuropathy. Int J Food Sci Nutr, 2009,60 (Suppl 5): 71 ～ 76.

10.3969/j.issn.1006-9852.2017.12.002

國家自然科學(xué)基金#81671086

△通訊作者 songxuejun@bjmu.edu.cn