透明質(zhì)酸酶在透明質(zhì)酸軟組織填充并發(fā)癥治療中的應(yīng)用

陳筑昕 蔣承安 綜述 劉凱 審校

透明質(zhì)酸酶在透明質(zhì)酸軟組織填充并發(fā)癥治療中的應(yīng)用

陳筑昕 蔣承安 綜述 劉凱 審校

隨著透明質(zhì)酸在整形美容外科的應(yīng)用不斷增加，發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥的例數(shù)也相應(yīng)增多。透明質(zhì)酸酶作為透明質(zhì)酸專(zhuān)一性水解酶，在治療透明質(zhì)酸注射術(shù)后并發(fā)癥方面有著顯著療效?，F(xiàn)將透明質(zhì)酸酶的基本性質(zhì)，臨床應(yīng)用，尤其是在并發(fā)癥治療方面的應(yīng)用，以及所涉及的不良反應(yīng)進(jìn)行綜述。

透明質(zhì)酸酶透明質(zhì)酸血管栓塞

透明質(zhì)酸已廣泛應(yīng)用于注射美容。然而，其潛在的并發(fā)癥也不容忽視，如局部硬結(jié)、表面不平整、皮膚缺血性壞死等。近年來(lái)，嚴(yán)重并發(fā)癥，如血管栓塞造成失明，甚至腦血管栓塞的報(bào)道，均呈快速上升趨勢(shì)。透明質(zhì)酸酶是透明質(zhì)酸的專(zhuān)一性水解酶，也是這類(lèi)填充劑的唯一特異性藥物，其作用越來(lái)越引起關(guān)注。現(xiàn)將透明質(zhì)酸酶的基本性質(zhì)，臨床應(yīng)用，尤其是在整形美容外科并發(fā)癥治療方面的應(yīng)用，以及所涉及的不良反應(yīng)進(jìn)行綜述。

1 透明質(zhì)酸酶的基本性質(zhì)

1.1 透明質(zhì)酸酶的理化性質(zhì)

透明質(zhì)酸酶根據(jù)催化機(jī)理和底物特異性的不同，可分為3種類(lèi)型：牛睪丸型HAase EC.3.2.1.35、水蛭型HAase EC. 3.2.1.36和微生物型HAase EC.4.2.2.1[1]。目前，大部分透明質(zhì)酸酶由哺乳動(dòng)物睪丸中提取。透明質(zhì)酸酶是透明質(zhì)酸的專(zhuān)一性水解酶，通常在溶酶體中對(duì)其進(jìn)行降解，直接作用于透明質(zhì)酸低聚糖的非還原末端，水解透明質(zhì)酸的β-N-乙酰氨基己糖糖苷鍵，產(chǎn)生主要為四糖的代謝物[2]。

1.2 透明質(zhì)酸酶的生物學(xué)活性

透明質(zhì)酸酶通過(guò)降解透明質(zhì)酸，可增加細(xì)胞膜的通透性，降低細(xì)胞外環(huán)境的黏度，減少體液的黏滯性，增加結(jié)締組織的滲透性，增強(qiáng)藥物制劑在胞內(nèi)的擴(kuò)散作用，使藥物在組織中吸收速度明顯增加，提高蛋白質(zhì)的生物利用度[2]。透明質(zhì)酸酶參與了機(jī)體各種生理代謝、生化反應(yīng)和病理活動(dòng)，與透明質(zhì)酸合成酶一起在透明質(zhì)酸的動(dòng)態(tài)平衡中發(fā)揮重要作用。

1.3 透明質(zhì)酸酶的藥效學(xué)和藥物代謝動(dòng)力學(xué)

大部分透明質(zhì)酸酶對(duì)底物作用的最佳pH值為3.7～4.0。睪丸透明質(zhì)酸酶產(chǎn)生作用的最佳pH值為5，在4～8范圍內(nèi)均表現(xiàn)活性。透明質(zhì)酸酶活性受不同活化劑及抑制劑調(diào)節(jié)：活化劑有腎上腺素、組織胺及酸性磷酸酶；抑制劑有肝素、維生素C、類(lèi)黃酮及硫酸化、硝酸化、乙?；耐该髻|(zhì)酸等[3]。在血漿中，透明質(zhì)酸酶被迅速清除，重復(fù)靜脈注射并不能使血漿透明質(zhì)酸酶濃度持續(xù)升高，其血漿半衰期為（2.1±0.2）min，并于腎臟及肝臟滅活[4]。

2 透明質(zhì)酸酶的臨床用途

2.1 促使皮下注射液迅速消散

靜脈藥物外滲至皮下，局部封閉治療可降解皮下組織的透明質(zhì)酸，使外滲藥物易于擴(kuò)散到周?chē)M織，降低局部藥物濃度，加速外滲藥物的吸收，從而避免組織的壞死。

2.2 麻醉輔助劑

加于麻醉劑中應(yīng)用，有減少用藥量、擴(kuò)大麻醉區(qū)域、提高藥液穿透力及短縮潛伏期的效力，可加速局部麻醉藥物發(fā)揮效應(yīng)的時(shí)間。但由于吸收迅速，作用時(shí)間也相對(duì)縮短[5]。

2.3 腫瘤的檢測(cè)及治療

腦部腫瘤含有大量的透明質(zhì)酸，透明質(zhì)酸酶進(jìn)入腫瘤細(xì)胞的滲透作用也有相關(guān)報(bào)道[6]。透明質(zhì)酸酶含量檢測(cè)具有較高的靈敏性和特異性，可作為腫瘤標(biāo)記物并為早期癌癥的診斷提供依據(jù)。另外，透明質(zhì)酸酶也可以增強(qiáng)化療藥物的藥效[7]。2.4眼科方面的應(yīng)用[2]

透明質(zhì)酸酶可用于眼科麻醉，可減少局部麻醉藥物使用量，也可降低眼內(nèi)壓及減少眼內(nèi)壓升高的幅度和持續(xù)時(shí)間，增加手術(shù)安全性。白內(nèi)障術(shù)中應(yīng)用透明質(zhì)酸酶，可預(yù)防后發(fā)性白內(nèi)障的發(fā)生，且眼內(nèi)應(yīng)用安全。在玻璃體視網(wǎng)膜手術(shù)中，注射高純度綿羊透明質(zhì)酸酶55 U，1個(gè)月后能夠使玻璃體的積血顯著減輕，視力明顯改善，同時(shí)眼內(nèi)注射也比較安全。

3 透明質(zhì)酸酶在透明質(zhì)酸注射并發(fā)癥治療方面的應(yīng)用[4]

透明質(zhì)酸酶作為水解透明質(zhì)酸的特異性藥物，在整形美容外科方面的應(yīng)用，主要著重于透明質(zhì)酸注射術(shù)后并發(fā)癥的治療上。透明質(zhì)酸在臨床上可用于皺紋和凹陷的美容注射，以及面部萎縮的修整、凹陷性瘢痕、老年性手足皮下脂肪萎縮、耳鼻唇的豐滿(mǎn)注射等，是一種理想的軟組織填充劑。但是，透明質(zhì)酸填充不當(dāng)，容易形成皮下硬結(jié)或膚色異常、炎性肉芽腫、血管栓塞而致組織壞死等。

3.1 治療透明質(zhì)酸注射過(guò)量及注射層次不當(dāng)

透明質(zhì)酸矯正過(guò)度，會(huì)導(dǎo)致注射部位腫塊，透明質(zhì)酸淺表蓄積。治療方案包括等待透明質(zhì)酸分解、抽吸、切開(kāi)引流等。Lambros[8]報(bào)道，超過(guò)90%的患者，注射部位腫塊在使用透明質(zhì)酸酶后1周內(nèi)消散。注射過(guò)淺則常表現(xiàn)為注射部位皮下硬結(jié)，皮膚發(fā)白。Vartania等[9-10]的前瞻性隨機(jī)調(diào)查研究證明了透明質(zhì)酸酶對(duì)于治療透明質(zhì)酸注射過(guò)淺的療效。

在透明質(zhì)酸注射過(guò)量及注射層次不當(dāng)?shù)闹委煼桨干?，目前尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。這與不同的透明質(zhì)酸對(duì)酶的敏感度不同有關(guān)。Sall等[11]指出，比較Juvéderm 24 HV（Allergan,Inc.,Irvine, Calif.）和Restylane（Medicis,Inc.,Scottsdale,Ariz.），后者對(duì)牛來(lái)源的透明質(zhì)酸酶更為敏感，若要達(dá)到水解效果，透明質(zhì)酸酶的使用劑量需要達(dá)到75～150 U。然而，Brody等[12]認(rèn)為，劑量與過(guò)敏反應(yīng)呈正相關(guān)。過(guò)敏反應(yīng)包括紅疹、血管水腫，甚至是全身的過(guò)敏反應(yīng)，低劑量使用能降低過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生幾率。

3.2 治療血運(yùn)障礙

組織壞死是透明質(zhì)酸填充注射的嚴(yán)重并發(fā)癥。目前發(fā)生壞死的主要原因是血管的直接栓塞或者血管被填充劑壓迫，造成局部組織缺血，甚至壞死。最易發(fā)生在眉間和鼻尖、鼻翼處[13]。組織壞死的臨床表現(xiàn)，根據(jù)發(fā)生血運(yùn)障礙部位的不同，可出現(xiàn)急性疼痛、局部皮膚蒼白或錯(cuò)綜的網(wǎng)狀青斑，皮膚水皰、血皰、潰瘍，乃至全層皮膚黏膜或肌肉壞死[14]。Cohen等[15]認(rèn)為，對(duì)于治療注射部位壞死最重要的部分在于快速診斷和即刻使用高劑量的透明質(zhì)酸酶（至少200 U）。由于透明質(zhì)酸酶的過(guò)敏反應(yīng)相對(duì)罕見(jiàn)，治療前做透明質(zhì)酸酶皮試并非必須。Glaich等[16]建議，若注射透明質(zhì)酸酶后最初1 h內(nèi)壞死部位沒(méi)有改善，可將酶于0.9%生理鹽水中稀釋幫助擴(kuò)散，或混以1%利多卡因幫助血管舒張，根據(jù)藥物的半衰期和栓塞緩解情況再次注射（可重復(fù)3～4次）。在壞死發(fā)生24 h內(nèi)治療，可縮小壞死范圍。另外，搭配熱敷及按摩也有一定療效[17]。Cohen等[15]為防止血栓進(jìn)一步形成，囑患者口服阿司匹林325 mg/d，服用時(shí)長(zhǎng)與臨床癥狀相關(guān)，一般服藥1周。

3.3 治療眼動(dòng)脈栓塞

透明質(zhì)酸注射引起的眼動(dòng)脈栓塞是一種相對(duì)罕見(jiàn)，但極為嚴(yán)重的并發(fā)癥，通常預(yù)后較差。發(fā)生原因?yàn)橥该髻|(zhì)酸通過(guò)面部血管網(wǎng)逆流至眼動(dòng)脈甚至視網(wǎng)膜動(dòng)脈中，血管栓塞后短時(shí)間內(nèi)患者即可感到眶周及眼部的劇烈疼痛，后出現(xiàn)眼壓增高、視物模糊、視野缺損、眶周皮膚壞死等。部分患者常規(guī)治療后可恢復(fù)部分視野，但仍存在永久性視力受損。目前治療手段除常規(guī)治療、高壓氧、降低眼壓外，還可進(jìn)行球后透明質(zhì)酸酶注射[18-19]，但一般療效有限。

3.4 顱內(nèi)血管栓塞

透明質(zhì)酸注射導(dǎo)致顱內(nèi)血管栓塞是最嚴(yán)重的并發(fā)癥。有報(bào)道指出，透明質(zhì)酸注射隆鼻不當(dāng)，可導(dǎo)致失明和腦栓塞[20-21]。病因與眼動(dòng)脈栓塞類(lèi)似，透明質(zhì)酸被注入鼻背動(dòng)脈或其他的吻合動(dòng)脈，通過(guò)眼動(dòng)脈逆行至頸內(nèi)動(dòng)脈、大腦中動(dòng)脈。患者除有眼動(dòng)脈栓塞的癥狀，還常伴有對(duì)側(cè)肢體偏癱等。目前治療多為溶栓等腦梗塞對(duì)癥治療，但效果有限，通常預(yù)后較差。Kim等[22]表示透明質(zhì)酸酶在這方面的療效有待商榷，需進(jìn)一步研究。

4 不良反應(yīng)

透明質(zhì)酸酶目前唯一報(bào)道過(guò)的不良反應(yīng)為過(guò)敏反應(yīng)。不同的注射部位和注射劑量，過(guò)敏反應(yīng)不盡相同[18]。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，施行眶周麻醉時(shí)，注射局部過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生率為0.05%～0.69%，主要癥狀有水腫、皮疹、瘙癢、輕微疼痛等[23-24]。蕁麻疹和血管性水腫發(fā)生幾率小于0.1%[25]。靜脈輸注透明質(zhì)酸酶過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生率為2%～3%[26]。Klocker等[27]在25例腦腫瘤患者的化療藥物中加入200 000 U透明質(zhì)酸酶用于靜脈輸注，與未加透明質(zhì)酸酶組對(duì)比，過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生率沒(méi)有明顯差異。Pillwein等[26]在兒童腦腫瘤化療前30 min，將200 000 U透明質(zhì)酸酶溶于100 mL 0.9%生理鹽水后立即輸注，過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生率為2%～ 3%,認(rèn)為需個(gè)體化使用透明質(zhì)酸酶，3 300～27 000 U/Kg或123 800～426 000 U/m2的劑量范圍是有效且安全的。根據(jù)Baumgartner等[28]的報(bào)道，72例患者靜脈輸注200 000 U透明質(zhì)酸酶，3例出現(xiàn)惡心、嘔吐、紅疹等不良反應(yīng)，但過(guò)敏反應(yīng)癥狀輕微，且停藥后立即好轉(zhuǎn)，故透明質(zhì)酸酶靜脈應(yīng)用的價(jià)值是值得肯定的，其療效價(jià)值遠(yuǎn)高于不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)[26]。

Szépfalusi等[6]推測(cè)，透明質(zhì)酸酶的速發(fā)和遲發(fā)過(guò)敏反應(yīng)，分別是由IgE介導(dǎo)的Ⅰ型過(guò)敏反應(yīng)及由T細(xì)胞介導(dǎo)的Ⅳ型過(guò)敏反應(yīng)，認(rèn)為化療藥物、地塞米松等與透明質(zhì)酸酶合用可能觸發(fā)IgE合成。此外，透明質(zhì)酸酶也被證實(shí)能增加毛細(xì)血管通透性，加重過(guò)敏反應(yīng)的癥狀。

不同生物來(lái)源的透明質(zhì)酸酶，也是過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生的原因。如蝎毒、蜜蜂毒液、虎頭蜂毒液和胡蜂毒液中的透明質(zhì)酸酶，是使人體產(chǎn)生IgE介導(dǎo)的致命過(guò)敏反應(yīng)的過(guò)敏原[29]。另外，對(duì)牛膠原蛋白過(guò)敏者，應(yīng)避免使用牛來(lái)源透明質(zhì)酸酶[4]。

5 總結(jié)與展望

透明質(zhì)酸以安全持久、效果自然的特點(diǎn)，成為注射美容的理想填充材料。隨著透明質(zhì)酸市占率的增長(zhǎng)，其伴隨的并發(fā)癥的治療也備受關(guān)注。透明質(zhì)酸酶能夠快速且特異性水解透明質(zhì)酸，在透明質(zhì)酸注射一般并發(fā)癥的治療中效果顯著。雖然透明質(zhì)酸酶一定的不良反應(yīng)，但發(fā)生率較低，其安全性和有效性已被證實(shí)。另外，透明質(zhì)酸酶取用方便、操作簡(jiǎn)單、使用方法廣泛，故在整形美容外科方面的應(yīng)用前景十分廣闊。但其在處理透明質(zhì)酸注射發(fā)生血管栓塞等嚴(yán)重并發(fā)癥方面療效不佳，有待進(jìn)一步研究。

[1]吳劍英,陳奕涵.透明質(zhì)酸酶的研究現(xiàn)狀及展望[J].現(xiàn)代化工, 2014,34(5):47-52.

[2]葉青,何為民.透明質(zhì)酸酶在眼科應(yīng)用的研究進(jìn)展[J].國(guó)際眼科雜志,2009,9(7):1338-1340.

[3]鐘讀波,孟慶雄.透明質(zhì)酸酶[J].食品與藥品,2007,9(4):74-76.

[4]Bailey SH,Fagien S,Rohrich RJ.Changing role of hyaluronidase in plastic surgery[J].Plast Reconstr Surg,2014,133(2):127e-132e.

[5]鄭志雄,唐秀珍.透明質(zhì)酸酶在麻醉及外科臨床上的應(yīng)用[J].天津醫(yī)藥,1961(6):877-878.

[6]Szépfalusi Z,Nentwich I,Dobner M,et al.IgE-mediated allergic reaction to hyaluronidase in paediatric oncological patients[J]. Eur J Pediatr,1997,156(3):199-203.

[7]Lokeshwar VB,Selzer MG.Hyalurondiase:Both a tumor promoter and suppressor[J].Semin Cancer Biol,2008,18(4):281-287.

[8]Lambros V.The use of hyaluronidase to reverse the effects of hyaluronic acid filler[J].Plast Reconstr Surg,2004,114(1):277.

[9]Vartanian AJ,Frankel AS,Rubin MG.Injected hyaluronidase reduces restylanemediated cutaneous augmentation[J].Arch Facial Plast Surg,2005,7(4):231-237.

[10]Soparkar CN,Patrinely JR,Tschen J.Erasing restylane[J]. Ophthal Plast Reconstr Surg,2004,20(4):317-318.

[11]Sall I,Férard G.Comparison of the sensitivity of 11 cross-linked hyaluronic acid gels to bovine testis hyaluronidase[J].Polym Degrad Stab,2007,92(5):915-919.

[12]Brody HJ.Use of hyaluronidase in the treatment of granu-lomatous hyaluronicacidreactionsorunwantedhyaluronicacid misplacement[J].Dermatol Surg,2005,31(8):893-897.

[13]Bailey SH,Cohen JL,Kenkel JM.Etiology,prevention,and treatment of dermal filler complications[J].Aesthet Surg J,2011, 31(1):110-121.

[14]黃一雄,范志宏.透明質(zhì)酸在鼻面部注射中引發(fā)缺血性障礙并發(fā)癥的治療總結(jié)[J].中國(guó)美容醫(yī)學(xué),2013,22(22):2186-2188.

[15]Cohen JL,Biesman BS,Dayan SH,et al.Treatment of hyaluronic acid filler-induced impending necrosis with hyaluronidase: consensus recommendations[J].Aesthet Surg J,2015,35(7):844-849.

[16]Glaich AS,Cohen JL,Goldberg LH.Injection necrosis of the glabella:protocol for prevention and treatment after use of dermal fillers[J].Dermatol Surg,2006,32(2):276-281.

[17]Duffy DM.Complications of fillers:overview[J].Dermatol Surg, 2005,31(11):1626-1633.

[18]Kempeneers A,Dralands L,Ceuppens J.Hyaluronidase induced orbital pseudotumor as complication of retrobulbar anesthesia[J]. Bull Soc Belge Ophtalmol,1992,243:159-166.

[19]Coleman SR.Cross-linked hyaluronic acid fillers[J].Plast Reconstr Surg,2006,117(2):661-665.

[20]Kim EG,Eom TK,Kang SJ.Severe visual loss and cerebral infarction after injection of hyaluronic acid gel[J].J Craniofac Surg,2014,25(2):684-686.

[21]He MS.Sudden bilateral vision loss and brain infarction following cosmetic hyaluronic acid injection[J].JAMA Ophthalmol,2013, 131(9):1234-1235.

[22]Kim YJ,Kim SS.Ocular ischemia with hypotony after injection of hyaluronic acid gel[J].Ophthal Plast Reconstr Surg,2011,27(6): 152-155.

[23]Cavallini M,Gazzola R,Metalla M,et al.The role of hyaluronidase in the treatment of complications from hyaluronic acid dermal fillers[J].Aesthet Surg J,2013,33(8):1167-1174.

[24]Eberhart AH,Weiler CR,Erie JC.Angioedema related to the use of hyaluronidase in cataract surgery[J].Am J Ophthalmol,2004, 138(1):142-143.

[25]Dunn AL,Heavner JE,Racz G,et al.Hyaluronidase:a review of approved formulations,indications and off-label use in chronic pain management[J].Expert Opin Biol Ther,2010,10(1):127-131.

[26]Pillwein K,Fuiko R,Slavc I,et al.Hyaluronidase additional to standard chemotherapy improves outcomeforchildrenwith malignant brain tumors[J].Cancer Lett,1998,131(1):101-108.

[27]Klocker J,Sabitzer H,Raunik W,et al.Hyaluronidase as additive to induction chemotherapy in advanced squamous cell carcinoma of the head and neck[J].Cancer Lett,1998,131(1):113-115.

[28]Baumgartner G,Gomar-Hoss C,Sakr L,et al.The impact of extracellular matrix on the chemoresistance of solid tumors experimental and clinical results of hyaluronidase as additive to cytostatic chemotherapy[J].Cancer Lett,1998,131(1):85-99.

[29]蘇康,吉愛(ài)國(guó).透明質(zhì)酸酶的研究進(jìn)展[J].生物技術(shù)通報(bào),2014,3 (4):15-21.

Application of Hyaluronidase in the Treatment of Hyaluronic Acid Injection Induced Complications

CHEN Chuhsin,JIANG Cheng＇an,LIU Kai．
Department of Plastic and Reconstructive Surgery,Shanghai Ninth People's Hospital, Shanghai Jiaotong University School of Medicine,Shanghai 200011,China.Corresponding author:LIU Kai(E-mail: drkailiu@126.com).

Hyaluronidase;Hyaluronic acid;Vascular embolization

R622

B

1673－0364（2017）03－0175－03

2017年2月19日；

2017年4月23）

10.3969/j.issn.1673-0364.2017.03.016

200011上海市上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院整復(fù)外科。

劉凱（E-mail：drkailiu@126.com）。

【Summary】As injection of hyaluronic acid has become increasingly popular,more complications,especially intravascular embolisms,have been reported in the recent years.Hyaluronidase,as specific hydrolase,have been proposed to treat such horrific adverse events.To further understand the nature and application of this enzyme,the biochemistries,clinical applications,especially in the treatment of hyaluronic acid induced complications,and adverse reactions were reviewed.