移動流行區(qū)間法在我國北方15省份流感流行閾值制定中的應(yīng)用效果評價

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移動流行區(qū)間法在我國北方15省份流感流行閾值制定中的應(yīng)用效果評價

程勛杰1陳 濤2舒躍龍2胡國清1△

目的介紹移動流行區(qū)間法的基本原理，評價其在我國北方15省份流感流行閾值制定中的應(yīng)用效果。方法利用中國流感監(jiān)測信息系統(tǒng)收集中國北方15省份2010－2014年的流感監(jiān)測數(shù)據(jù)。為不提及具體省份名稱，用字母A～O分別代替15個北方省份。應(yīng)用移動流行區(qū)間法制定各省份的流感流行開始和結(jié)束閾值，利用靈敏度、特異度、陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值四個指標(biāo)評價該方法的應(yīng)用效果。結(jié)果移動流行區(qū)間法得到的北方15省流感流行開始和終止閾值波動較大，開始閾值介于3．27%～18．03%，結(jié)束閾值介于5．04%～17．68%。其中8個省份的流行開始和結(jié)束閾值非常接近，但在3個省份相差很大。15省份平均靈敏度、特異度、陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值不高，平均值分別為54%、81%、65%和73%，但在5個省份的應(yīng)用效果較好（靈敏度≥60%，特異度＞80%）。結(jié)論移動流行區(qū)間法對我國北方5個省份流感流行閾值制定的應(yīng)用效果較好，但對其他北方省份的效果相對較差，表明該方法還有改進(jìn)的余地。

移動流行區(qū)間法 流感 流行 閾值

流感是由流行性感冒病毒引起的急性呼吸道傳染病，容易在人群中形成流行或大流行，是危害公眾健康的重大公共衛(wèi)生問題。應(yīng)對流感流行的一個重要舉措是提前對可能的流行進(jìn)行預(yù)警，以便及早采取措施避免可能的大流行或降低流行的強(qiáng)度。早期有研究利用數(shù)學(xué)模型預(yù)測流感的流行［1－2］，目前研究多集中于探討利用監(jiān)測數(shù)據(jù)制定流感流行閾值的方法。常見的方法有百分位數(shù)法、往年同期均值加2倍標(biāo)準(zhǔn)差和實(shí)驗(yàn)室檢測流感陽性率超過流行季節(jié)最大值的30%等［3－6］，但這些方法均因缺乏外部金標(biāo)準(zhǔn)而無法對判斷結(jié)果的準(zhǔn)確性進(jìn)行評估［7］。特別是在這些方法應(yīng)用到其他地區(qū)時，因缺乏外部評價指標(biāo)，很難對他們在不同地區(qū)的應(yīng)用效果進(jìn)行比較。

移動流行區(qū)間法（moving epidemic method，MEM）是Vega等學(xué)者在2008年提出的一種新的制定流感流行閾值的方法［8－9］。與上述方法比較，這種方法能對所制定流行閾值的靈敏度、特異度、陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值進(jìn)行評價，并在歐洲地區(qū)顯示了較好的效果。本文旨在介紹移動流行區(qū)間法的基本原理，并評價該方法在中國北方15省份的應(yīng)用效果。

數(shù)據(jù)和方法

1．?dāng)?shù)據(jù)來源和指標(biāo)選擇

中國疾病預(yù)防控制中心印發(fā)的全國流感監(jiān)測技術(shù)指南（2011）將每年4月1日所在周至次年4月1日所在周前一周定義為一個流感監(jiān)測年度［10］，按流感監(jiān)測年度的劃分準(zhǔn)則，利用中國流感監(jiān)測信息系統(tǒng)，本研究收集了中國北方15省份2010年第14周至2014年第13周每周的流感樣病例（influenza like illness，ILI）百分比（ILI%）、咽拭子檢測陽性率（positive rate，PR），一個省份由于監(jiān)測數(shù)據(jù)不全而沒有納入分析。ILI%和PR是流感監(jiān)測的兩個不同指標(biāo)。兩者相比，基于實(shí)驗(yàn)室檢測結(jié)果的PR更加準(zhǔn)確地反映了流感流行的規(guī)律。因此，本文采用PR作為流感流行閾值的計(jì)算指標(biāo)。鑒于O′Brien等人指出對監(jiān)測數(shù)據(jù)使用五周移動平均值的方法平滑能更加清晰地反映其流行規(guī)律［11］，作者對原始PR數(shù)據(jù)進(jìn)行了平滑處理。

移動流行區(qū)間法需預(yù)先確定流感流行季節(jié)。已發(fā)表文獻(xiàn)顯示，中國北方15個省份的流感流行規(guī)律相對穩(wěn)定，流感流行高峰期基本處于上年度12月份至下年度4月份之間，而中部和南方省份流感流行月份變異較大，難以準(zhǔn)確劃分流行季節(jié)［12－15］，因此本文選用中國北方15省份數(shù)據(jù)評價移動流行區(qū)間法的應(yīng)用效果。為避免提及具體省份名稱，下文用字母A～O分別代替15個北方省份，利用隨機(jī)數(shù)字表將15個英文字母隨機(jī)分配給15個省份。

2．移動流行區(qū)間法的原理和計(jì)算步驟

移動流行區(qū)間法是Vega等學(xué)者在研究歐洲地區(qū)流感流行閾值時提出的一種新方法，該方法主要包括三個步驟［7］：（1）確定流感流行季節(jié)的開始和結(jié)束周，計(jì)算流感流行季節(jié)長度，將流感流行季節(jié)劃分為三個不同的時段：流行前（流感流行季節(jié)開始到流感流行開始前）、流行期（流行開始到結(jié)束）、流行后（流行結(jié)束到流感流行季節(jié)結(jié)束）（圖1）；（2）利用流行前期和流行后期的監(jiān)測數(shù)據(jù)計(jì)算流行開始閾值和結(jié)束閾值；（3）利用流行期監(jiān)測數(shù)據(jù)計(jì)算一級、二級和三級流感流行閾值，實(shí)現(xiàn)分等級預(yù)警。

此處簡要介紹各步驟的核心思想和具體做法如下：

第一步：Vega等人認(rèn)為在一個給定的流感流行季節(jié)內(nèi)流行期是連續(xù)的，且流行期的累計(jì)監(jiān)測指標(biāo)值（ILI%或PR）大于流行前和流行后兩個時期的累計(jì)監(jiān)測指標(biāo)值。此時，可以通過尋找連續(xù)監(jiān)測時間段內(nèi)累計(jì)監(jiān)測指標(biāo)值占流感流行季節(jié)總累計(jì)指標(biāo)值百分比的相對最大值來劃分流感流行季節(jié)。以每周流感監(jiān)測PR為例，假設(shè)某流感流行季節(jié)的長度為S周，每周流感監(jiān)測PR值用ti表示，r表示連續(xù)r周，tr表示連續(xù)r周監(jiān)測PR累計(jì)和的最大值，pr表示連續(xù)r周監(jiān)測PR累計(jì)所占百分比的最大值，公式表示為：

圖1 移動流行區(qū)間法對流感流行季節(jié)的階段劃分

其中k表示連續(xù)r周的起始周，k+r－1表示連續(xù)r周的結(jié)束周。

利用回歸平滑技術(shù)對（p1，p2，…，pS）進(jìn)行平滑處理［16］，對應(yīng)的平滑后數(shù)值為預(yù)先規(guī)定一個最小增量δ，δ一般介于2%～4%。對于具體的監(jiān)測PR數(shù)據(jù)可通過靈敏度和特異度的最優(yōu)化來確定合適的δ，逐步增大r，計(jì)算的差值，第一次出現(xiàn)對應(yīng)的r*為該流感流行季節(jié)流行期長度，然后通過公式（1）可推導(dǎo)出該流感流行季節(jié)流行期的開始周k*和結(jié)束周k*+r*－1，從而確定流行前期（1～k*－1），流行期（k*～k*+r*－1）和流行后期（k*+r*～S）。

第二步：選擇某地區(qū)各流感流行季節(jié)流行前期中PR最大的n個數(shù)（n＝30/N，N為某地區(qū)納入分析的流感流行季節(jié)數(shù)）。原方法建議每個國家納入分析的流行季節(jié)最好不少于5個［9］。匯總該地區(qū)的30個數(shù)據(jù)，取其算術(shù)平均數(shù)的單側(cè)95%置信區(qū)間的上限作為該地區(qū)流感流行開始閾值。采用相同方法可依據(jù)流行后期數(shù)據(jù)得到該地區(qū)流行結(jié)束閾值。

第三步：取某地區(qū)各流行期內(nèi)最大的n個數(shù)，然后分別取30個流行期監(jiān)測數(shù)據(jù)幾何均數(shù)的單側(cè)50%、90%和95%置信區(qū)間的上限作為低、中、高3個等級的流感流行預(yù)警閾值。

3．?dāng)?shù)據(jù)分析

首先根據(jù)參考文獻(xiàn)分析中國北方15省份的流感PR監(jiān)測數(shù)據(jù)，確定各省份季節(jié)性流感的流行周期及流行開始和結(jié)束時間，通過移動流行區(qū)間法確定三個不同的流行時期，計(jì)算各省份的流感流行開始和結(jié)束閾值。

按照移動流行區(qū)間法第一步中確定的各省份所有納入分析的流感流行季節(jié)3個時期的劃分，將處于流行期的所有監(jiān)測周判定為流行周，處于其他兩個時期的監(jiān)測周判定為非流行周。移動流行區(qū)間法將此判斷結(jié)果視為判斷依據(jù)，對按照各省份計(jì)算的流行開始閾值和結(jié)束閾值對各監(jiān)測周的判斷結(jié)果（流行周、非流行周）進(jìn)行評價。按照移動流行區(qū)間法的要求，流感流行季節(jié)最高點(diǎn)以前周監(jiān)測數(shù)據(jù)超過流行開始閾值被判定為流行周，否則為非流行周；流感流行季節(jié)最高點(diǎn)以后的周監(jiān)測數(shù)據(jù)超過流行結(jié)束閾值被判定為流行周，否則為非流行周。

以移動流行區(qū)間法確定的流行周與非流行周為判斷依據(jù)，對用流行開始和結(jié)束閾值確定的各省份四個流感流行季節(jié)內(nèi)各監(jiān)測周的結(jié)果進(jìn)行評價。計(jì)算各省份基于所確定流感流行開始和結(jié)束閾值的靈敏度、特異度、陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值，具體計(jì)算公式如下［9］：

靈敏度＝（流行期內(nèi)監(jiān)測指標(biāo)值大于流行閾值的監(jiān)測周數(shù)）/（流行期包括的總周數(shù)）

特異度＝（流行前和流行后兩個時期內(nèi)監(jiān)測指標(biāo)值小于流行閾值的總周數(shù)）/（流行前和流行后兩個時期總周數(shù)）

陽性預(yù)測值＝（流行期內(nèi)監(jiān)測指標(biāo)值大于流行閾值的周數(shù)）/（監(jiān)測指標(biāo)值大于流行閾值的總周數(shù)）

陰性預(yù)測值＝（流行期外小于流行閾值的周數(shù)）/（監(jiān)測指標(biāo)值小于流行閾值的總周數(shù)）

所有分析和計(jì)算均采用R3．2．1實(shí)現(xiàn)。

結(jié) 果

1．北方15省份流感季節(jié)的確定

2010－2014年北方15省份流感監(jiān)測數(shù)據(jù)有明顯季節(jié)性流行趨勢，通常每年有一個流行峰，部分省份個別年份出現(xiàn)多個流行峰（如C省、F省和N省）。各省份周平均監(jiān)測PR存在較大差異，最小平均監(jiān)測PR為4．76%，最大為13．27%?？傮w來看，將每年第27周到次年第26周作為一個流感季節(jié)可較好描述北方15省份的流行規(guī)律，也符合有關(guān)文獻(xiàn)的研究結(jié)果［12］。因此，本文最終設(shè)定流感季節(jié)的長度S＝52周，將每年第27周到次年第26周作為流感季節(jié)的開始周和結(jié)束周。

2．各省的流感流行開始和結(jié)束閾值

圖2結(jié)果顯示，不同省份間流感流行開始閾值和結(jié)束閾值波動較大。流行開始閾值中最小的為G?。≒R＝3．27%），最大的為N?。≒R＝18．03%）；15省流行結(jié)束閾值中最小的為O?。≒R＝5．04%），最大的為C省（PR＝17．68%）。其中，K省和L省的流行開始和結(jié)束閾值比較接近（差值絕對值小于0．5%），而C省、D省和N省的流行開始和結(jié)束閾值相差較大（差值絕對值大于5%）。

圖2 移動流行區(qū)間法各省份流感流行開始和結(jié)束閾值

3．移動流行區(qū)間法在北方15省份的應(yīng)用效果

按照移動流行區(qū)間法中建議的評估方法，15省基于此方法得到的流行開始和結(jié)束閾值對應(yīng)的靈敏度、特異度、陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值的平均值分別為54%、81%、65%和73%（表1）。

靈敏度最小的是N省（32%），最大的是C省（71%），且60%以上的僅有3個省份。特異度最小的是D?。?4%），最大是C?。?0%）。陽性預(yù)測值最小的是N?。?2%），最大的是C?。?7%）。陰性預(yù)測值最小的是I省和N省（68%），最大的是G省、K省和O?。?7%）（表1）。

表1 移動流行區(qū)間法各省份四個評價指標(biāo)值（%）

討 論

移動流行區(qū)間法原理中提出用于計(jì)算的數(shù)據(jù)需包含5個或以上的流感流行季節(jié)，由于數(shù)據(jù)限制，本研究僅納入了4個流感流行季節(jié)，可能會帶來一定的結(jié)果不穩(wěn)定性。與該方法在歐洲地區(qū)所得的流感流行閾值的應(yīng)用效果相比［9］，該方法在我國北方15省份的應(yīng)用效果相差較大。盡管在5個省份的應(yīng)用效果與在歐洲地區(qū)的效果相當(dāng)，但在其他省份的應(yīng)用效果要差很多，直接造成15省份的平均靈敏度、特異度、陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值分別比歐洲地區(qū)的研究結(jié)果下降了18%、15%、26%和16%，特別是15省份的平均靈敏度僅為54%。此外，采用移動流行區(qū)間法所得流行開始閾值和結(jié)束閾值在2個北方省份相差極大（6．24% vs．17．68%，18．03%vs．5．04%），而在歐洲地區(qū)利用ILI和急性呼吸道感染（acute respiratory infections，ARI）作為指標(biāo)所得的流感流行開始和結(jié)束閾值相差均未超過2倍［9］。這些結(jié)果提示，移動流行區(qū)間法對我國不少北方省份的流感流行閾值制定的應(yīng)用效果并不理想，需要對該方法做進(jìn)一步的完善。

從移動流行區(qū)間法的原理來看，該方法有兩個明顯缺陷：

（1）未消除數(shù)據(jù)波動對流行閾值制定的影響。該方法利用流行前或流行后兩個時期部分取值較大的監(jiān)測值（單側(cè)95%置信區(qū)間的上限）定義流行開始和結(jié)束的閾值。當(dāng)流行前或流行后兩個時期的監(jiān)測數(shù)據(jù)存在較大波動時，數(shù)據(jù)集的方差偏大，進(jìn)而導(dǎo)致所制定的流行閾值偏大，如本文中C省的流行開始閾值和N省的流行結(jié)束閾值。在未來的研究中，一方面可考慮對方差進(jìn)行調(diào)整，如刪除離群值后再做數(shù)據(jù)分析；另一方面可考慮改進(jìn)中間的一些步驟，如對第二步中流行閾值的計(jì)算方法進(jìn)行修改，取匯總數(shù)據(jù)的平均數(shù)或者某特定百分位數(shù)作為流感流行閾值等。原文作者建議的匯總30個數(shù)據(jù)可能是作者多次嘗試后的結(jié)果，可能因?yàn)檫x擇30個數(shù)據(jù)所得閾值的靈敏度和特異度相對較高。雖然原方法利用30個數(shù)據(jù)來計(jì)算歐洲地區(qū)流感流行閾值有較好的效果，但將此方法應(yīng)用到我國時可根據(jù)靈敏度和特異度大小確定包括數(shù)據(jù)量的最佳取值。

（2）未利用流感流行季節(jié)內(nèi)監(jiān)測指標(biāo)最大值的信息。此缺陷直接造成兩個方面的影響。一是該方法利用移動流行區(qū)間方式尋找連續(xù)時間段內(nèi)累計(jì)監(jiān)測指標(biāo)值的最大值，然后比較不同連續(xù)時間段累計(jì)監(jiān)測指標(biāo)值占流感流行季節(jié)總監(jiān)測指標(biāo)值的百分比來劃分流感流行季節(jié)，忽略了流感流行季節(jié)內(nèi)監(jiān)測指標(biāo)的最大值必然處于流感流行期這個事實(shí)。如果限定連續(xù)時間段包含最大值，可以避免計(jì)算很多不包含最大值的連續(xù)時間段，從而加快計(jì)算速度，同時使得計(jì)算結(jié)果更加合理。當(dāng)監(jiān)測數(shù)據(jù)變異較大而又未對其做出相應(yīng)限制時可能會帶來較大偏差。本研究中D省、J省均出現(xiàn)了流感流行季節(jié)監(jiān)測指標(biāo)最大值未被包含在流感流行期的異常現(xiàn)象。二是當(dāng)一個流感流行季節(jié)內(nèi)連續(xù)出現(xiàn)兩個流行高峰時，該方法無法保證能夠同時將兩個流行高峰的最大值納入所判斷的流感流行期。此時，如能限制連續(xù)時間段包含兩個最大值可使結(jié)果更加合理。本研究中I省、J省和K省均出現(xiàn)了多個連續(xù)流行高峰的最大值僅有1個被納入流行期的不正?，F(xiàn)象。

移動流行區(qū)間法在我國北方省份的應(yīng)用效果相差較大，對部分省份的應(yīng)用效果較好，但對其他省份的應(yīng)用效果不理想。在未來的研究中，研究人員應(yīng)考慮對此方法進(jìn)行改進(jìn)，如增加一些限制條件，或重新提出一種更合理的方法來確定流感流行閾值。

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（責(zé)任編輯：郭海強(qiáng)）

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2．中國疾病預(yù)防控制中心病毒病預(yù)防控制所病毒基因工程國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

△通信作者：胡國清，E-mail：huguoqing009＠gmail．com