競(jìng)爭(zhēng)風(fēng)險(xiǎn)型數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析理論研究進(jìn)展

國(guó)家癌癥中心/中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院（100021） 楊 召 王少明 梁 赫 喬友林 范金虎

·綜述·

競(jìng)爭(zhēng)風(fēng)險(xiǎn)型數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析理論研究進(jìn)展

國(guó)家癌癥中心/中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院（100021） 楊 召 王少明 梁 赫 喬友林 范金虎△

在醫(yī)學(xué)隨訪研究中，受試者在觀察期間常常由于出現(xiàn)其他結(jié)局事件而阻礙目標(biāo)結(jié)局事件的發(fā)生或改變目標(biāo)結(jié)局事件發(fā)生的概率。例如，在人群原因別死亡率的研究中目標(biāo)結(jié)局事件為腫瘤相關(guān)死亡，但隨訪過(guò)程中常出現(xiàn)心腦血管相關(guān)死亡而阻止了腫瘤相關(guān)死亡事件的發(fā)生，即競(jìng)爭(zhēng)風(fēng)險(xiǎn)（competing risk）［1］。在此理論框架下可能出現(xiàn)：（1）目標(biāo)結(jié)局事件（event of interest）；（2）競(jìng)爭(zhēng)事件（competing event）；（3）刪失事件（cersored）。競(jìng)爭(zhēng)風(fēng)險(xiǎn)在醫(yī)學(xué)研究中十分普遍［2－5］，其最早可以追溯到1760年伯努利接種“疫苗”根除天花對(duì)人群死亡率的影響［6］。

本研究系統(tǒng)性地回顧競(jìng)爭(zhēng)風(fēng)險(xiǎn)型數(shù)據(jù)的分析方法，主要從下面幾個(gè)方面對(duì)其研究進(jìn)展進(jìn)行系統(tǒng)性的描述：（1）競(jìng)爭(zhēng)風(fēng)險(xiǎn)（competing risk）的定義；（2）常見(jiàn)競(jìng)爭(zhēng)風(fēng)險(xiǎn)型數(shù)據(jù)分析方法的簡(jiǎn)介：原因別風(fēng)險(xiǎn)模型（cause－specific hazard model）、累積風(fēng)險(xiǎn)模型（subdistribution hazard model）、加性模型（additivemodel）、基于虛擬觀測(cè)的回歸模型、混合模型（mixture）和縱向模型（verticalmodel）；（3）競(jìng)爭(zhēng)風(fēng)險(xiǎn)型數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析的研究進(jìn)展。

競(jìng)爭(zhēng)風(fēng)險(xiǎn)型數(shù)據(jù)

在隨訪研究中，目標(biāo)結(jié)局事件短時(shí)間內(nèi)可能無(wú)法確定，因此為了評(píng)價(jià)研究因素對(duì)特定人群中目標(biāo)結(jié)局事件的影響，所有受試者從基線開始隨訪，到發(fā)生目標(biāo)結(jié)局事件或試驗(yàn)結(jié)束。若隨訪期間未觀察到受試者出現(xiàn)目標(biāo)結(jié)局事件則被定義為刪失（censored），如失訪（lost to follow－up），且在經(jīng)典的生存分析中假設(shè)刪失為“非信息性刪失（non－informative censored）”，即相同條件下受試者在某時(shí)刻發(fā)生刪失事件的概率和發(fā)生結(jié)局事件的概率相等［7］。若隨訪期間，受試者只出現(xiàn)目標(biāo)結(jié)局事件，則可以通過(guò)經(jīng)典的分析方法，如KM法［8］和Cox等比例風(fēng)險(xiǎn)模型［7］進(jìn)行分析，詳見(jiàn)圖1a。若隨訪期間出現(xiàn)多個(gè)結(jié)局事件，則為競(jìng)爭(zhēng)風(fēng)險(xiǎn)［1］，其根據(jù)對(duì)目標(biāo)結(jié)局事件的影響程度分為兩類：

1.經(jīng)典競(jìng)爭(zhēng)風(fēng)險(xiǎn)（classical competing risk）

經(jīng)典的競(jìng)爭(zhēng)風(fēng)險(xiǎn)，指隨訪期間受試者出現(xiàn)多種互斥結(jié)局事件，即某一結(jié)局事件的發(fā)生常阻止其他結(jié)局事件的發(fā)生，詳見(jiàn)圖1b。譬如，在人群死亡研究中，若受試者出現(xiàn)腫瘤相關(guān)的死亡，則不會(huì)出現(xiàn)心腦血管疾病相關(guān)的死亡；反之亦然。

2.半式競(jìng)爭(zhēng)風(fēng)險(xiǎn)（semi-competing risk）

半式競(jìng)爭(zhēng)風(fēng)險(xiǎn)，也叫狀態(tài)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，指隨訪期間受試者由于出現(xiàn)其他結(jié)局事件而導(dǎo)致目標(biāo)結(jié)局事件出現(xiàn)的概率發(fā)生改變，詳見(jiàn)圖1c。例如，在乳腺癌預(yù)后研究中，若目標(biāo)結(jié)局事件為死亡，則受試者可能會(huì)因?yàn)槌霈F(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移而使其死亡的風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生改變。

圖1 競(jìng)爭(zhēng)風(fēng)險(xiǎn)型數(shù)據(jù)模式圖（λi為風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)）

與經(jīng)典的生存分析方法相同，競(jìng)爭(zhēng)風(fēng)險(xiǎn)模型數(shù)據(jù)的分析主要從以下三個(gè)方面：（1）時(shí)間效應(yīng)，即目標(biāo)結(jié)局事件的發(fā)病率如累積發(fā)病率（cumulative incidence）或發(fā)病密度（incidence densities）；（2）干預(yù)效應(yīng)，即不同干預(yù)措施對(duì)目標(biāo)結(jié)局事件發(fā)病率的影響；（3）存在混雜因素時(shí)，干預(yù)因素對(duì)目標(biāo)結(jié)局事件的累積發(fā)病率的影響。

競(jìng)爭(zhēng)風(fēng)險(xiǎn)型數(shù)據(jù)的常用統(tǒng)計(jì)分析方法

為了能夠更加清晰明了地介紹下述常見(jiàn)競(jìng)爭(zhēng)風(fēng)險(xiǎn)型數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析方法，做出以下假設(shè)：隨訪過(guò)程中會(huì)出現(xiàn)2個(gè)競(jìng)爭(zhēng)事件（J，J＝1提示發(fā)生結(jié)局事件1；J＝2提示發(fā)生結(jié)局事件2），則該研究中所收集得到的競(jìng)爭(zhēng)風(fēng)險(xiǎn)型數(shù)據(jù)為｛ti，εi，εi×J，Xi｝，其中：ti為第i名受試者的最短觀察時(shí)間ti＝min（TiJ＝1，TiJ＝2，Ci）；εi為第i名受試者是否出現(xiàn)結(jié)局事件（εi＝1，發(fā)生結(jié)局事件；εi＝0，未發(fā)生結(jié)局事件）；εi×J為第i名受試者發(fā)生結(jié)局事件的類型（εi×J＝1，發(fā)生結(jié)局事件1；εi×J＝2，發(fā)生結(jié)局事件2）；Xi為第i名受試者協(xié)變量的狀態(tài)。那么，受試者發(fā)生結(jié)局事件的風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)（hazard function）為λ（t）；生存函數(shù)（survival function）為S（t）；累積發(fā)病率函數(shù)（cumulative incidence function，CIF）為F（t）。

在經(jīng)典的生存分析中，統(tǒng)計(jì)學(xué)家將干預(yù)因素對(duì)目標(biāo)結(jié)局事件發(fā)病率/死亡率的影響，通過(guò)Kaplan-Meier經(jīng)驗(yàn)估計(jì)法轉(zhuǎn)化為干預(yù)因素對(duì)目標(biāo)結(jié)局事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的影響，即：將原始無(wú)效假設(shè)H0：F（g＝1）（t）＝F（g＝2）（t）轉(zhuǎn)化為H0′：λ（g＝1）（t）＝λ（g＝2）（t）或H0′：S（g＝1）（t）＝S（g＝2）（t）。這種轉(zhuǎn)化在競(jìng)爭(zhēng)風(fēng)險(xiǎn)理論中卻不是等價(jià)的［9］。下文將著重從風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)、生存函數(shù)和累積發(fā)病率函數(shù)的角度介紹幾種常見(jiàn)的競(jìng)爭(zhēng)風(fēng)險(xiǎn)型數(shù)據(jù)分析方法：

1.風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)為基礎(chǔ)的分析方法

（1）原因別風(fēng)險(xiǎn)模型（cause-specific hazard model）

原因別風(fēng)險(xiǎn)模型，作為Cox等比例風(fēng)險(xiǎn)模型的衍生模型，最早由Prentice［10］引進(jìn)到競(jìng)爭(zhēng)風(fēng)險(xiǎn)型數(shù)據(jù)的分析中，隨后在爭(zhēng)議中迅速發(fā)展并得到廣泛的應(yīng)用［1］。該理論直接將競(jìng)爭(zhēng)結(jié)局事件定義為刪失事件，然后依次對(duì)每個(gè)結(jié)局事件輪流擬合經(jīng)典的Cox等比例風(fēng)險(xiǎn)模型。此時(shí)，t時(shí)刻發(fā)生目標(biāo)結(jié)局事件j風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)

則t時(shí)刻的總體生存函數(shù)SCS（t）和t時(shí)間內(nèi)累積發(fā)病率函數(shù)分別為：

當(dāng)存在干預(yù)因素時(shí)，該模型與經(jīng)典分析方法一樣需要做出以下假設(shè)：（1）干預(yù)因素對(duì)目標(biāo)結(jié)局事件的影響不隨時(shí)間的變化而改變，即滿足等比例風(fēng)險(xiǎn)假設(shè)（proportional hazard assumption，PHA）；（2）各結(jié)局事件之間的發(fā)生互不影響，即獨(dú)立性。根據(jù)經(jīng)典Cox等比例風(fēng)險(xiǎn)模型［7］的定義，則原因別風(fēng)險(xiǎn)模型即為：

為了能夠直觀形象地描述協(xié)變量與目標(biāo)結(jié)局事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，exp（βj）＝HRCS表示協(xié)變量每改變1個(gè)單位結(jié)局事件j發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的變化。此時(shí)，該模型不能直接評(píng)價(jià)協(xié)變量對(duì)目標(biāo)結(jié)局事件累積發(fā)病率影響，究其原因主要是因?yàn)椋航Y(jié)局事件1的累積發(fā)病率函數(shù)不僅僅與結(jié)局事件1的原因別風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)有關(guān)系，而且與結(jié)局事件2的原因別風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)有關(guān)系。當(dāng)結(jié)局事件1的原因別風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)增加時(shí)，其累積發(fā)病率函數(shù)不一定增加；反之亦然［9］。因此，原因別風(fēng)險(xiǎn)模型不能直接用來(lái)評(píng)價(jià)競(jìng)爭(zhēng)風(fēng)險(xiǎn)型數(shù)據(jù)中目標(biāo)結(jié)局事件的累積發(fā)病率；當(dāng)利用HRCS描述協(xié)變量與目標(biāo)結(jié)局事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)聯(lián)時(shí)，需謹(jǐn)慎下結(jié)果。此外，該模型中回歸系數(shù)的估計(jì)采用部分似然函數(shù)（partial likelihood function）用最大似然估計(jì)方法得到，對(duì)模型的假設(shè)檢驗(yàn)常采用似然比檢驗(yàn)（maximum likelihood ratio test），其擬合過(guò)程可以借助標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)計(jì)分析軟件包如SAS、R或SPSS實(shí)現(xiàn)。當(dāng)存在時(shí)依性協(xié)變量時(shí)，該模型和Cox模型一樣可拓展為時(shí)依性協(xié)變量的原因別風(fēng)險(xiǎn)模型（time－dependent causespecific hazard model），具體理論介紹詳見(jiàn)［11］。

（2）累積風(fēng)險(xiǎn)模型（subdistribution hazard model）

考慮到原因別風(fēng)險(xiǎn)模型存在前提假設(shè)嚴(yán)格且不能直接估計(jì)競(jìng)爭(zhēng)風(fēng)險(xiǎn)型數(shù)據(jù)中目標(biāo)結(jié)局事件累積發(fā)病率等缺點(diǎn)，F(xiàn)ine和Cray［12］提出利用累積風(fēng)險(xiǎn)模型直接估計(jì)協(xié)變量對(duì)目標(biāo)結(jié)局事件累積發(fā)病率的影響。該理論充分考慮了競(jìng)爭(zhēng)風(fēng)險(xiǎn)事件對(duì)目標(biāo)結(jié)局事件的影響，其定義t時(shí)刻目標(biāo)結(jié)局事件j的風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)

則，t時(shí)間內(nèi)目標(biāo)結(jié)局時(shí)間j的累積風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)與經(jīng)典生存分析相同：

當(dāng)存在干預(yù)因素或協(xié)變量時(shí)，該模型也需要滿足等比例風(fēng)險(xiǎn)假設(shè)和非信息性刪失。此時(shí)，累積風(fēng)險(xiǎn)模型為：

（3）加性模型（additivemodel）

在經(jīng)典的競(jìng)爭(zhēng)風(fēng)險(xiǎn)理論假設(shè)中，結(jié)局事件之間的發(fā)生是互斥事件。Klein［13］參照Aalen加性模型提出各結(jié)局事件之間的累積發(fā)病率具有可加性，則在累積風(fēng)險(xiǎn)模型中，定義t時(shí)間內(nèi)結(jié)局事件j＝｛1，2｝的累積發(fā)病率（詳見(jiàn)公式（8））分別為：

根據(jù)加性模型理論，結(jié)局事件j＝｛1，2｝在t時(shí)間內(nèi)的累積發(fā)病率函數(shù)為：

當(dāng)存在協(xié)變量時(shí)，根據(jù)累積風(fēng)險(xiǎn)模型理論：

式中，g（·）為轉(zhuǎn)換函數(shù)。若進(jìn)一步將公式（14）代入（12）：

此時(shí)，在公式（14）中出現(xiàn)了悖論，即在t＝0時(shí)刻，公式兩側(cè)是不相等的。但是，該加性模型同時(shí)將各個(gè)競(jìng)爭(zhēng)事件納入同一個(gè)模型中進(jìn)行研究，可以直觀地比較協(xié)變量同時(shí)對(duì)多個(gè)結(jié)局事件的影響。該模型多采用偏似然估計(jì)法（partial likelihood approach）進(jìn)行擬合，且可以在R中“survival”軟件包實(shí)現(xiàn)。此外，實(shí)際應(yīng)用中研究者更注重協(xié)變量對(duì)目標(biāo)結(jié)局事件遠(yuǎn)期的影響［1］。

2.虛擬觀測(cè)（pseudo－observations）為基礎(chǔ)的分析方法

Andersen［14－15］認(rèn)為競(jìng)爭(zhēng)風(fēng)險(xiǎn)本質(zhì)上為多狀態(tài)模型的一種特殊形式，其將原因別風(fēng)險(xiǎn)看作為轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，并引入潛在失效時(shí)間的分析方法。其主要思想是構(gòu)造虛擬觀測(cè)替換刪失個(gè)案，然后通過(guò)廣義線性模型擬合協(xié)變量對(duì)目標(biāo)結(jié)局事件的影響。該理論定義t時(shí)間內(nèi)目標(biāo)結(jié)局事件j累積發(fā)病率函數(shù)為

若假設(shè)隨訪期間有i＝｛1，2，…，n｝個(gè)刪失觀測(cè)，隨訪時(shí)間點(diǎn)為τt＝｛τ1，τ2，…，τT｝，則虛擬觀測(cè)定義為：

其中，θit為τt時(shí)刻第i個(gè)刪失的虛擬觀測(cè)值，則分別為τt時(shí)間內(nèi)結(jié)局事件j的累積發(fā)病率函數(shù)、剔除刪失事件i之后τt時(shí)間內(nèi)結(jié)局事件j的累積發(fā)病率函數(shù)。當(dāng)不存在刪失事件時(shí)，可以按照經(jīng)典廣義線性模型的方式分析各個(gè)協(xié)變量對(duì)目標(biāo)結(jié)局事件的影響。定義連接函數(shù)g（·）為logit函數(shù)，則在協(xié)變量X存在情況下，虛擬觀測(cè)是否發(fā)生結(jié)局事件的擬合過(guò)程即為多元logistic回歸分析的過(guò)程：

此時(shí)，針對(duì)各協(xié)變量對(duì)結(jié)局事件影響的解釋與logistic回歸分析相同。此外，Klein［16］發(fā)表了基于該理論的SAS和R統(tǒng)計(jì)分析代碼，通過(guò)案例研究證實(shí)該模型的擬合結(jié)果與累積風(fēng)險(xiǎn)模型的擬合效果相近。

3.聯(lián)合分布函數(shù)為基礎(chǔ)的分析方法

考慮到競(jìng)爭(zhēng)風(fēng)險(xiǎn)型數(shù)據(jù)包含多結(jié)局事件及其對(duì)應(yīng)的觀測(cè)時(shí)間，前者構(gòu)成結(jié)局事件的分布函數(shù)，后者構(gòu)成觀測(cè)時(shí)間的分布函數(shù)。Larson和Dinse［17］提出利用聯(lián)合分布P（J，T）的來(lái)擬合目標(biāo)結(jié)局事件P（J）的邊際分布及其觀測(cè)時(shí)間P（T｜J）的條件分布，即混合模型（mixturemodel）：

該聯(lián)合分布函數(shù)要求隨訪已經(jīng)結(jié)束，且需要利用EM（expectation-maximization）法修復(fù)刪失觀測(cè)，最后通過(guò)廣義線性模型進(jìn)行估計(jì)。鑒于混合模型理論過(guò)于復(fù)雜且要求研究已經(jīng)完成，Nicolaie［18］提出使用觀測(cè)時(shí)間分布P（T）和觀察期內(nèi)結(jié)局事件J的條件分布P（J｜T）擬合聯(lián)合分布P（T，J），即縱向模型（vertical model）：

該理論定義結(jié)局事件J發(fā)生的條件概率P（J＝j(luò)｜T＝t）為相對(duì)原因別風(fēng)險(xiǎn)（relative cause-specific hazards，csRH），則在上述原因別風(fēng)險(xiǎn)模型的基礎(chǔ)上csRH（t）可描述為：

值得注意的是，csRH與風(fēng)險(xiǎn)比（hzarad ratio，HR）是相同的，其也要求刪失為非信息性刪失，即：

式中，P（J＝j(luò)｜T＝t，C≥t）和P（J＝j(luò)｜T＝t，T≤t）分別表示t時(shí)刻受試者發(fā)生右刪失和左刪失的概率。若假設(shè)任意結(jié)局事件發(fā)生的時(shí)間為τt＝｛τ1，τ2，…，τT，根據(jù)公式（1）和公式（20）csRHj（τt）可以表達(dá)為：

若假定csRHj（τt）為連續(xù)變量，則需要引入平滑函數(shù)B（τt）擬合每個(gè)時(shí)間點(diǎn)的csRHj（τt），此時(shí)通過(guò)多元logistic模型建立csRHj（τt）和B（τt）之間的關(guān)聯(lián)，即為：

此外，在原因別風(fēng)險(xiǎn)模型的理論框架下，建立csRHj（τt）與結(jié)局事件j在t時(shí)間內(nèi)累積發(fā)病率的關(guān)系如下：

式中，f′為全部結(jié)局事件發(fā)生時(shí)間的密度函數(shù)。此時(shí)，csRHj（t）可以描述為全部結(jié)局時(shí)間的分布密度函數(shù)在累積發(fā)病率函數(shù)中的比例。當(dāng)存在協(xié)變量時(shí)，該模型可以進(jìn)一步拓展，考慮到其擬合過(guò)程較為復(fù)雜，因此此處不再詳述［18］。

競(jìng)爭(zhēng)風(fēng)險(xiǎn)型數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析研究進(jìn)展及其應(yīng)用

縱觀競(jìng)爭(zhēng)風(fēng)險(xiǎn)型數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析發(fā)展史，我們不難發(fā)現(xiàn)競(jìng)爭(zhēng)風(fēng)險(xiǎn)的本質(zhì)是將刪失事件進(jìn)行更細(xì)致的歸類和處理，其主要的理論分析框架仍為生存分析。然而，傳統(tǒng)的生存分析，沒(méi)有充分地認(rèn)識(shí)到競(jìng)爭(zhēng)事件對(duì)目標(biāo)結(jié)局事件的影響或直接將競(jìng)爭(zhēng)事件視為刪失事件，導(dǎo)致結(jié)局事件的風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)λ（t）出現(xiàn)有偏估計(jì)，繼而引起生存函數(shù)S（t）和累積發(fā)病率函數(shù)F（t）出現(xiàn)有偏估計(jì)。現(xiàn)有競(jìng)爭(zhēng)風(fēng)險(xiǎn)型數(shù)據(jù)分析方法，在考慮競(jìng)爭(zhēng)事件的同時(shí)，直接研究干預(yù)因素對(duì)目標(biāo)結(jié)局事件發(fā)生率的影響，改變了經(jīng)典生存分析中將目標(biāo)結(jié)局事件發(fā)生率的研究轉(zhuǎn)換為發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)研究的思路，更加直觀、真實(shí)地評(píng)價(jià)干預(yù)對(duì)目標(biāo)結(jié)局事件發(fā)生率的應(yīng)用。但是，復(fù)雜的理論研究基礎(chǔ)導(dǎo)致其缺少標(biāo)準(zhǔn)的統(tǒng)計(jì)分析軟件包，進(jìn)而阻礙了其在實(shí)際研究中的應(yīng)用。值得慶幸的是，近年來(lái)國(guó)內(nèi)越來(lái)越多的研究也開始關(guān)注競(jìng)爭(zhēng)風(fēng)險(xiǎn)型數(shù)據(jù)的分析［19－20］。

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（責(zé)任編輯：劉 壯）

△通信作者：范金虎，E-mail：fanjh＠cicams.ac.cn