華蟾素注射液治療中晚期肝癌臨床研究進(jìn)展

于童 陳喆

1．上海中醫(yī)藥大學(xué) （上海， 201203） 2．第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長海醫(yī)院

華蟾素注射液治療中晚期肝癌臨床研究進(jìn)展

于童1，2陳喆2

1．上海中醫(yī)藥大學(xué) （上海， 201203） 2．第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長海醫(yī)院

原發(fā)性肝癌是世界范圍內(nèi)高發(fā)的惡性腫瘤之一，其死亡率排名第三，每年有約50萬新發(fā)患者，其中50%發(fā)生在中國［1］。手術(shù)切除是治療肝癌的首選方式，但由于肝癌發(fā)病特點(diǎn)，大多數(shù)患者確診時已失去手術(shù)機(jī)會［2］，此時以肝動脈化療栓塞術(shù)為基礎(chǔ)的綜合介入治療方法成為主要的治療手段，然而，中晚期肝癌患者，受肝臟腫瘤負(fù)荷、肝功能、門脈癌栓的影響，部分患者存在肝臟介入術(shù)禁忌癥，因此中醫(yī)中藥治療中晚期肝癌凸顯獨(dú)特優(yōu)勢［3～6］。

華蟾素注射液是中華大蟾蜍干蟾皮經(jīng)特殊工藝制成的水溶性注射液，具有清熱解毒，利水消腫，消痰軟堅，化瘀止痛的功效，是我國應(yīng)用較為廣泛的一類抗腫瘤中藥制劑。臨床研究表明，華蟾素注射液可有效抑制肝癌的生長、轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)，提高機(jī)體免疫力，改善肝功能［7，8］。本文對華蟾素注射液的基礎(chǔ)研究和治療肝癌的臨床應(yīng)用予以綜述。

1 基礎(chǔ)研究

1．1 抑制腫瘤細(xì)胞增殖 細(xì)胞增殖在腫瘤發(fā)生中起著至關(guān)重要的作用，控制細(xì)胞增殖是預(yù)防腫瘤的關(guān)鍵。研究表明，華蟾素及其主要活性化合物能顯著抑制人肝癌細(xì)胞Bel-7402的生長和增殖［9］。鄧德厚等［10］通過建立小鼠肝癌細(xì)胞 H22實體瘤模型，設(shè)立4個處理組，即模型組、順鉑組和華蟾素注射液低、高劑量組，觀察華蟾素注射液對H22小鼠腫瘤組織Smac和Caspase-9基因（mRNA）及蛋白表達(dá)的影響。研究結(jié)果表明，順鉑組和華蟾素高劑量組抑瘤率分別為43．13%和47．06%，具有明顯抑制腫瘤生長作用（P＜0．01），同時明顯促進(jìn)肝癌組織中 Smac、Caspase-9的mRNA及蛋白表達(dá)（P＜0．01）。該研究提示華蟾素注射液通過上調(diào)腫瘤組織Smac、Caspase-9基因及蛋白表達(dá)，促進(jìn)肝癌細(xì)胞凋亡，抑制腫瘤生長。

1．2 誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡 細(xì)胞凋亡（apoptosis）又稱程序化死亡，是細(xì)胞對內(nèi)環(huán)境生理性和病理性刺激所作出的應(yīng)答，由多種基因及蛋白調(diào)控的死亡程序。目前已知包括Bcl-2基因家族、Bax基因、Caspase家族、抑癌基因（P53、P16、Fas等）都參與了細(xì)胞凋亡調(diào)控［11］。華蟾素注射液具有較強(qiáng)的誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的作用。Fanghua Qi等［12］探索了華蟾素注射液誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞株HepG2和Bel-7402凋亡的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。在實驗過程中，將不同濃度的華蟾素注射液作用于肝癌細(xì)胞株后，可顯著抑制肝癌細(xì)胞的增殖，呈劑量和時間依賴性。觀察到細(xì)胞凋亡形態(tài)和凋亡率的明顯變化，Bax表達(dá)不同程度升高，Bcl-2降低，Bax／Bcl-2比值增加。

1．3 影響腫瘤細(xì)胞周期 細(xì)胞周期是一個復(fù)雜的過程，由許多調(diào)節(jié)蛋白控制，以確保正確的細(xì)胞分裂。因此，細(xì)胞周期及其調(diào)控蛋白是藥物研究和腫瘤治療的重要目標(biāo)。華蟾素注射液中的活性物質(zhì)，在阻斷肝癌細(xì)胞周期的研究中取得一定進(jìn)展。牛凱等［13］將不同濃度的華蟾素注射液作用于人肝癌細(xì)胞Bel-7402，通過噻唑藍(lán)還原法（MTT比色法）檢測華蟾素注射液對Bel-7402細(xì)胞增殖的影響，應(yīng)用流式細(xì)胞術(shù)（FCM）檢測 Bel-7402細(xì)胞周期分布，結(jié)果顯示，華蟾素注射液能夠有效抑制人肝癌細(xì)胞Bel-7402的增殖，并可使細(xì)胞阻滯于G2／M期。孫宇等［14］研究了華蟾素注射液對人肝癌細(xì)胞HepG-2細(xì)胞周期的影響，將HepG-2細(xì)胞置于含不同濃度華蟾素注射液的培養(yǎng)液中培養(yǎng)24h、48h、72h后，進(jìn)行相應(yīng)的處理及檢測，發(fā)現(xiàn)華蟾素注射液可將HepG-2細(xì)胞阻滯于S期，抑制HepG-2細(xì)胞CDK2、CyclinA mRNA水平表達(dá)，從而抑制HepG-2細(xì)胞增殖。

1．4 抑制腫瘤血管形成 血管生成被認(rèn)為是腫瘤發(fā)生和發(fā)展的關(guān)鍵。腫瘤較小時，腫瘤細(xì)胞可以直接從周邊組織獲取營養(yǎng)，隨著腫瘤的生長，必須建立腫瘤自身的血供，才能滿足其所需要的營養(yǎng)物質(zhì)。腫瘤血管的形成，可導(dǎo)致腫瘤的進(jìn)一步生長和轉(zhuǎn)移。Wang等［14］發(fā)現(xiàn)華蟾素注射液可以通過下調(diào)血管生成調(diào)節(jié)因子如血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）和表皮生長因子受體（EGFR）的表達(dá)，進(jìn)而抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞生長。劉琳等［15］研究了華蟾素注射液聯(lián)合三氧化二砷（As2O3）對裸鼠人肝癌移植瘤血管新生的作用，將32只模型鼠隨機(jī)分為4組，即對照組（生理鹽水組）、As2O3組、華蟾素組、聯(lián)合組（As2O3＋華蟾素），裸鼠成瘤后連續(xù)腹腔內(nèi)注射藥物，21天時對比各組裸鼠移植瘤大小、腫瘤微血管密度（MVD）、移植VEGF、EGFR等，結(jié)果顯示，華蟾素組及 As2O3組平均瘤重（0．65±0．25g、0．70±0．27g），瘤體VEGF、EGFR表達(dá)降低，腫瘤MVD降低，較對照組有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0．05），聯(lián)合組上述作用顯著增強(qiáng)（P＜0．05），提示華蟾素注射液可通過下調(diào)VEGF、EGFR的表達(dá)，降低腫瘤MVD達(dá)到控制腫瘤的目的。

1．5 提高機(jī)體免疫力 肝癌患者病程較長，機(jī)體免疫力下降，放化療治療過程中進(jìn)一步破壞，從而降低患者生存質(zhì)量和生存率。國內(nèi)外許多研究均證實華蟾素注射液有增強(qiáng)免疫力的功能。崔智［16］觀察華蟾素注射液聯(lián)合化療對小鼠原位移植H22肝癌細(xì)胞的影響。將40只BALB／C小鼠隨機(jī)分為模型組、單純化療組（5-Fu）、華蟾素注射液組和化療（5-Fu）＋華蟾素注射液組，每組10只，進(jìn)行原位移植H22肝癌細(xì)胞造模，給藥結(jié)束第3天摘取胸腺組織計算胸腺指數(shù)。結(jié)果顯示，華蟾素注射液組小鼠胸腺質(zhì)量（82±12）g、胸腺指數(shù)（36±13），較其他各組差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0．01）。表明華蟾素注射液在提高機(jī)體免疫力方面具有一定效果。有研究發(fā)現(xiàn)0．0625～0．5μg／m l的華蟾素注射液即可增加IL-2水平［17］。IL-2是激活腫瘤細(xì)胞免疫應(yīng)答的關(guān)鍵因素，它不僅能激活抗原適應(yīng)性反應(yīng)T淋巴細(xì)胞，同時刺激LAK細(xì)胞和巨噬細(xì)胞誘導(dǎo)先天免疫［18］。LAK細(xì)胞的效應(yīng)細(xì)胞，包括自然殺傷細(xì)胞亞群、T細(xì)胞和NKT細(xì)胞，具有殺死腫瘤細(xì)胞的作用［19］。表明華蟾素注射液可通過上調(diào)IL-2水平和LAK細(xì)胞的活性，從而提高機(jī)體免疫力在腫瘤治療系統(tǒng)中的作用。

2 臨床應(yīng)用及療效

2．1 華蟾素注射液治療病毒性肝炎 在我國，根據(jù)流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性肝癌患者的HBV病毒標(biāo)志物陽性率高達(dá)86．9%，表明原發(fā)性肝癌的發(fā)生與HBV感染密切相關(guān)［20］。因此對HBV的防治成為降低肝癌發(fā)病的重要措施之一［21］。羅川等［22］通過系統(tǒng)評價分析華蟾素注射液治療慢性乙型肝炎的療效和安全性，共納入17個研究，1635例受試者（治療組883例，華蟾素注射液靜滴或肌注；對照組752例，干預(yù)措施、療程、劑量不限）。結(jié)果顯示華蟾素聯(lián)合常規(guī)治療可提高患者HBV DNA和HBeAg轉(zhuǎn)陰率，且無嚴(yán)重不良反應(yīng)。龍德等［23］探討了華蟾素注射液治療中晚期原發(fā)性肝癌HBV DNA高表達(dá)患者的近期療效，研究納入120例患者，對照組60例，在一般護(hù)肝的基礎(chǔ)上辨證使用中藥湯劑，治療組60例，在對照組的基礎(chǔ)上加用華蟾素注射液，結(jié)果顯示，華蟾素注射液可有效穩(wěn)定瘤體，改善患者肝功能，提高其生存質(zhì)量，治療組的患者HBV DNA下降優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0．05）。

2．2 華蟾素對瘤體大小的影響 華蟾素注射液是一種應(yīng)用較為廣泛的中藥抗腫瘤制劑，抗肝癌作用確切，臨床資料表明總有效率為44．4%，應(yīng)用前景大好［24］，靜脈滴注是華蟾素常用的給藥方式，現(xiàn)在也有研究表明，靜脈滴注聯(lián)合介入治療，華蟾素肝動脈給藥等方式可大大提高臨床療效［25，26］。王義法［27］觀察了TACE術(shù)聯(lián)合華蟾素注射液治療原發(fā)性肝癌的療效，將71例原發(fā)性肝癌患者隨機(jī)分為2組，治療組36例，行TACE術(shù)聯(lián)合華蟾素注射液靜滴，對照組35例，僅行TACE術(shù)。治療前后行影像學(xué)檢查，并按照實體瘤評價標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價，結(jié)果顯示，治療組患者客觀緩解率為55．6%，明顯優(yōu)于對照組（28．6%），兩組比較有統(tǒng) 計學(xué)差異（P＜0．05）。董明娥［28］觀察華蟾素注射液聯(lián)合小劑量化療藥動脈灌注治療晚期肝癌的臨床療效，隨機(jī)將120例患者分為對照組與治療組各60例，對照組患者采用常規(guī)化療藥物進(jìn)行動脈灌注治療，治療組在對照組的基礎(chǔ)上同時動脈灌注華蟾素注射液20～30ml，4周后進(jìn)行影像學(xué)檢查，按照WHO近期療效標(biāo)準(zhǔn)評價實體瘤情況，結(jié)果顯示，對照組患者疾病控制率為58．33%，治療組則為78．33%，與對照組比較P＜0．05。

2．3 華蟾素對生存時間的影響 Tao Wu等［29］通過Meta分析評價華蟾素注射液聯(lián)合肝動脈化療栓塞術(shù)治療中晚期肝癌的臨床療效，共納入9篇文獻(xiàn)，659例患者（333例治療組，華蟾素注射液聯(lián)合TACE治療；326例對照組，單純TACE治療）。結(jié)果顯示，華蟾素注射液聯(lián)合肝動脈化療栓塞術(shù)，可有效的提高客觀緩解率（P＜0．01），患者2年生存率明顯高于對照組（P＝0．001）。陳喆等［30］觀察華蟾素注射液治療100例中晚期原發(fā)性肝癌的臨床療效，隨機(jī)分為華蟾素治療組和一般治療組，華蟾素治療組患者在對癥治療的基礎(chǔ)上加用華蟾素注射液靜滴，一般治療組在對癥治療的基礎(chǔ)上靜滴苦參堿，結(jié)果顯示，華蟾素治療組12個月以上的生存率達(dá)30%，顯著高于一般治療組（18%），兩組比較有顯著性差異（P＜0．05）。于起濤等［31］探討肝動脈插管灌注化療栓塞與華蟾素聯(lián)合治療中晚期肝癌的效果，治療組患者采用經(jīng)肝動脈插管灌注化療栓塞聯(lián)合華蟾素進(jìn)行治療，對照組患者單純進(jìn)行肝動脈插管灌注化療栓塞治療，結(jié)果顯示，治療組、對照組中位生存期分別為21．3月、16．1月，，1年、2年生存率分別為 68．8%、53．1%和 46．9%、31．2%，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0．01，P＜0．05）。

2．4 華蟾素對生存質(zhì)量的影響 劉群等［32］評估肝動脈華蟾素注射液栓塞治療對中晚期肝癌患者生存質(zhì)量的影響，共納入中晚期肝癌80例，隨機(jī)分為治療組和對照組，兩組均采用肝動脈栓塞術(shù)治療，治療組患者灌注華蟾素注射液，對照組患者灌注表阿霉素，治療后6周，采用ZPS評分標(biāo)準(zhǔn)及FACT-Hep量表評價患者的生存情況，結(jié)果顯示，治療組 ZPS評分顯著改善（P＜0．01），F(xiàn)ACT-Hep量表各維度評分及總分均顯著高于對照組（P＜0．05，或P＜0．01），提示華蟾素注射液肝動脈灌注聯(lián)合碘油栓塞治療可明顯改善中晚期肝癌患者的生存質(zhì)量。李琦等［33］通過采用華蟾素注射液靜脈滴注聯(lián)合TACE治療與單純TACE治療比較，探討中藥華蟾素注射液聯(lián)合TACE術(shù)對原發(fā)性肝癌的治療作用，結(jié)果顯示，在穩(wěn)定瘤體的基礎(chǔ)上，聯(lián)合用藥在改善患者的生活質(zhì)量、提高機(jī)體免疫功能、降低肝功能方面明顯優(yōu)于對照組（P＜0．05）。

3 小結(jié)

中醫(yī)藥是治療腫瘤的重要方法，臨床上應(yīng)用于抗腫瘤中藥有很多，其中華蟾素注射液是最常用的治療肝癌的中成藥制劑?；A(chǔ)研究和臨床研究均證實華蟾素注射液具有抑制肝癌細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，穩(wěn)定瘤體、提高生存率、改善生活質(zhì)量，提高免疫狀態(tài)，改善肝功能等作用。同時，華蟾素可以有效抑制HBV，預(yù)防乙型肝炎向肝硬化、肝癌轉(zhuǎn)變。我國80%以上肝癌患者合并有乙型肝炎，因此應(yīng)用華蟾素注射液治療中晚期肝癌患者具有獨(dú)特優(yōu)勢。華蟾素注射液治療原發(fā)性肝癌，在臨床上以靜脈滴注為主，在此基礎(chǔ)上聯(lián)合肝動脈化療栓塞術(shù)、肝臟腫瘤放射治療、肝臟射頻消融術(shù)，或經(jīng)肝動脈灌注治療、瘤體內(nèi)注射等，通過這些治療方法，都取得了較好的療效。

目前對于華蟾素注射液的臨床研究存在的主要問題是樣本量較小，實驗設(shè)計多為單中心、非隨機(jī)對照，病例完成質(zhì)量情況較差，缺乏高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。今后需要按照循證醫(yī)學(xué)的要求，進(jìn)行多中心、大樣本的隨機(jī)對照試驗，進(jìn)一步驗證華蟾素注射液的臨床療效，尋找適宜人群、合適的給藥方式和最佳劑量，結(jié)合臨床基礎(chǔ)研究和動物實驗研究深入探討其作用機(jī)制。

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10．3969／j．issn．1005-0264．2017．05．022

2017-04-08 編輯：肖明中）