甘露消毒丹治療慢性乙型肝炎臨床研究概況

江明潔 賀勁松

廣州中醫(yī)藥大學(xué)第四臨床醫(yī)學(xué)院（附屬深圳市中醫(yī)院） （廣東 深圳，518000）

甘露消毒丹治療慢性乙型肝炎臨床研究概況

江明潔 賀勁松△

廣州中醫(yī)藥大學(xué)第四臨床醫(yī)學(xué)院（附屬深圳市中醫(yī)院） （廣東 深圳，518000）

甘露消毒丹，又名甘露消毒丸、普濟(jì)解毒丹、普濟(jì)解疫丹，為清代葉天士所創(chuàng)，最早記載于清·魏之琇《續(xù)名醫(yī)類案》［1］，書(shū)中載到：“雍正癸丑，疫氣流行，撫吳使者囑葉天士制方救之。葉曰：時(shí)毒癘氣，必應(yīng)司天，癸丑濕土氣化運(yùn)行，后天太陽(yáng)寒水，濕寒合德，挾中運(yùn)之火，流行氣交，陽(yáng)光不治，疫氣大行。故凡人之脾胃虛者，乃應(yīng)其癘氣，邪從口鼻皮毛而入。病從濕化者，發(fā)熱目黃，胸滿，丹疹泄瀉，當(dāng)察其舌色，或淡白，或舌心干焦者，濕邪猶在氣分，甘露消毒丹治之”。方中有飛滑石十五兩、黃芩十兩、綿茵陳十一兩、石菖蒲六兩、木通、川貝母各五兩、白蔻仁、藿香、薄荷、連翹、射干各四兩等，其中滑石、茵陳蒿、黃芩三藥為主藥［2］?？v觀全方，該方融合清熱解毒、淡滲利濕之功并有芳香化濁之效，大凡濕溫，時(shí)疫留連氣分，濕熱并重之證皆可用之。清熱而不甚苦寒，化濕而不太香燥，宣發(fā)肅降，不偏不倚，藥物輕清平淡，故王士雄稱“此治濕溫時(shí)疫之主方也”［3］。

1 甘露消毒丹的臨床運(yùn)用及現(xiàn)代研究

近年來(lái)，異病同治，甘露消毒丹臨床上可用于肝炎、傷寒、病毒性心肌炎、流行性腦炎等各科疾病的抗病毒治療。如郭維玲［4］等采用甘露消毒丹聯(lián)合左旋氧氟沙星治療傷寒35例，患者的退熱時(shí)間、血培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰時(shí)間、住院時(shí)間均較對(duì)照組（單用左旋氧氟沙星）明顯縮短。田慧［5］等在抗腸道病毒治療手足口病的臨床試驗(yàn)中，對(duì)照組患者采用常規(guī)西醫(yī)對(duì)癥治療，實(shí)驗(yàn)組患者在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用甘露消毒丹，治療2個(gè)療程（6d）后，結(jié)果顯示：實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組總有效率（包括手足及軀干部皮疹消退，口腔皰疹或潰瘍愈合，黏膜光滑，無(wú)發(fā)熱、鼻塞、咳嗽，體溫漸趨正常，其他癥狀得到改善）分別為96．3%和80．0%（P＜0．05）。朱會(huì)清［6］用甘露消毒丹加減治療傳染性單核細(xì)胞增多癥38例（EB病毒抗體陽(yáng)性），總有效率（各項(xiàng)化驗(yàn)指標(biāo)均已恢復(fù)正常，且咽腫或淋巴結(jié)腫大消減）為97．4%，顯示出較好的療效。

甘露消毒丹為清熱祛濕解毒之劑，現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)其有抗病毒、抗炎、調(diào)節(jié)免疫功能及降脂、保肝利膽、調(diào)整胃腸道功能等作用。在抗病毒方面，該方可通過(guò)直接殺滅或抑制、延緩病毒復(fù)制，誘生干擾素，提高宿主機(jī)體免疫功能，從而達(dá)到抗病毒的目的［7］。

2 中醫(yī)學(xué)對(duì)慢性乙型肝炎的認(rèn)識(shí)

慢性乙型肝炎（CHB）是一種病程長(zhǎng)、易反復(fù)、難治愈的常見(jiàn)病，據(jù)WHO報(bào)道［8］，全球約20億人曾感染 HBV，其中慢性HBV感染者2．4億［9］，每年約有65萬(wàn)人死于HBV感染所致的肝功能衰竭、肝硬化和肝細(xì)胞癌［10］。全球肝硬化和肝細(xì)胞癌患者中，由HBV感染引起的比例分別為30%和45%，在我國(guó)則分別為60%和80%［11，12］。中醫(yī)學(xué)中雖無(wú)“慢性乙型肝炎”的病名，但根據(jù)其證候特點(diǎn)，應(yīng)歸屬于“黃疸”、“濕溫”、“脅痛”等范疇［13］。臨床多表現(xiàn)為神乏、嗜睡、腹脹腹瀉、食欲不振、惡心欲嘔、便溏、黃疸、肢困、苔膩等，病程長(zhǎng)者則遷延難愈；病因病機(jī)主要責(zé)于濕熱疫毒。臨床上治療慢性乙型肝炎的總體目標(biāo)，是最大限度的恢復(fù)或改善肝功能、病毒學(xué)、組織學(xué)等指標(biāo)，改善證候，阻斷肝病向肝硬化及肝癌（鼓脹、積聚、癥瘕等）的進(jìn)展與轉(zhuǎn)變等，提高患者的生存質(zhì)量、延長(zhǎng)患者生存時(shí)間。

3 甘露消毒丹治療慢性乙型肝炎的臨床研究

查閱近年來(lái)的文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，甘露消毒丹廣泛應(yīng)用于慢性乙型肝炎（濕熱瘟毒型）的治療，在改善臨床癥狀以及肝功能、病毒學(xué)指標(biāo)上行之有效?，F(xiàn)將此方治療該病的臨床研究文獻(xiàn)分類整理如下：

3．1 甘露消毒丹單方加減治療慢性乙型肝炎 夏俊［14］等治療60例CHB患者，對(duì)照組患者30例采用常規(guī)治療聯(lián)合拉米夫定（LAM），治療組患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上合用甘露消毒丹，治療3個(gè)月后，兩組患者血清白蛋白（Alb）水平顯著升高，血清總膽紅素（TBil）、AST（天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶）、ALT（丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶）水平均明顯下降（P＜0．05），治療組與對(duì)照組總有效率［15］（癥狀體征及肝功能改善情況）分別為96．7%和76．7%（P＜0．05），表明甘露消毒丹加減聯(lián)合西藥治療CHB安全有效。農(nóng)志新［16］選用甘露消毒丹為基礎(chǔ)方進(jìn)行加減治療輕、中度CHB患者72例，治療3個(gè)月，基本治愈（癥狀完全消失，肝脾腫大回縮或穩(wěn)定不變，且無(wú)明顯壓痛，肝功能恢復(fù)正常，HBV DNA復(fù)制指標(biāo)轉(zhuǎn)陰）23例，有效（癥狀明顯好轉(zhuǎn)，但未完全消失，肝脾腫大穩(wěn)定不變，無(wú)明顯壓痛，肝功能恢復(fù)正常或下降至峰值1／2以下，HBV DNA復(fù)制指標(biāo)不變或轉(zhuǎn)陰）42例，無(wú)效（未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)）7例，總有效率為90．28%，表明甘露消毒丹能顯著改善CHB患者的臨床癥狀，促進(jìn)患者肝功能等生化指標(biāo)的恢復(fù)，從而達(dá)到延緩病情發(fā)展的目的。黎輝嘉［17］等治療60例CHB患者，其中對(duì)照組30例給予LAM治療，觀察組30例則用甘露消毒丹治療，治療4周后，兩組患者肝功能指標(biāo)（TBil、AST、ALT）均明顯下降（P＜0．05），且觀察組與對(duì)照組的臨床治療總有效率（臨床癥狀明顯消失或改善，肝功能好轉(zhuǎn)，ALT、AST、TBil降低80%或50%）分別為 93．3%與 80%（P＜0．05）。李長(zhǎng)秦［18］采用臨床流行病學(xué)追蹤隨訪的研究方法，分為已接受甘露消毒丹治療1年的觀察組40例和已接收LAM治療1年的對(duì)照組25例，停藥隨訪1年后發(fā)現(xiàn)，①加味甘露消毒丹能較持久地保持恢復(fù)癥狀體征，尤其是乏力、納差、腹脹癥狀重現(xiàn)例數(shù)較少，均優(yōu)于對(duì)照組（P＜0．05），說(shuō)明加味甘露消毒丹持久改善CHB患者的癥狀體征有一定的優(yōu)勢(shì)；②甘露消毒丹能對(duì)肝功能ALT產(chǎn)生持久影響，且停藥后ALT復(fù)發(fā)率較低，這考慮與甘露消毒丹持久抑制HBV DNA復(fù)制，減輕免疫反應(yīng)及肝細(xì)胞損傷有一定關(guān)系；③甘露消毒丹對(duì)CHB抗病毒治療遠(yuǎn)期療效評(píng)價(jià)（以HBeAg和HBV DNA作為觀察指標(biāo)），結(jié)果示治療組HBeAg、HBV DNA復(fù)發(fā)率分別為 16．67%、11．54%，對(duì)照組分別為 25%、11．11%（P＞0．05），治療組綜合抗病毒遠(yuǎn)期療效總應(yīng)答率為57．50%，對(duì)照組為 60．00%，（P＞0．05），說(shuō)明對(duì)于 CHB患者，甘露消毒丹有一定持續(xù)抗病毒療效。

3．2 甘露消毒丹聯(lián)合其他藥物治療CHB

3．2．1 聯(lián)用其他中藥 夏紅梅［18］等治療CHB患者80例，其中治療組39例采用甘露消毒丹合二陳湯，對(duì)照組41例則使用促肝細(xì)胞生長(zhǎng)素、甘利欣注射液、茵梔黃注射液以及新鮮血漿等綜合治療，治療60天后治療組總有效率（臨床癥狀改善或消失，生化指標(biāo)改善或恢復(fù)）89．74%優(yōu)于對(duì)照組82．93%（P＜0．05）。李長(zhǎng)秦［19］等采用柴胡甘露飲（即為小柴胡湯 ＋甘露消毒丹）治療CHB患者193例，對(duì)照組102例使用LAM，6個(gè)月治療結(jié)束后發(fā)現(xiàn)，雖然兩組患者HBV DNA轉(zhuǎn)陰率無(wú)明顯差異，但兩組患者ALT和AST指標(biāo)自身治療前后比較均有顯著差異（P＜0．05），且治療組患者肝功復(fù)常率明顯高于對(duì)照組（P＜0．05），治療組患者HBeAg的轉(zhuǎn)陰率52%高于對(duì)照組23%（P＜0．05），同時(shí)發(fā)現(xiàn)治療組患者不良反應(yīng)少，停藥后HBV DNA反跳現(xiàn)象低。

3．2．2 聯(lián)合保肝抗炎藥物 楊晉東［21］治療CHB患者62例，其中對(duì)照組31例使用水飛薊賓葡鉀銨片、甘草酸二銨片的單純西藥治療，治療組31例則在此基礎(chǔ)上聯(lián)用甘露消毒丹，一個(gè)月后發(fā)現(xiàn)治療組總有效率（97．77%）均優(yōu)于單純西藥組（87．10%），體現(xiàn)了甘露消毒丹治療病毒性肝炎的較好療效。王曉聰［22］治療CHB患者60例（治療組和觀察組各30例），兩組患者在予常規(guī)護(hù)肝降酶（甘利欣、還原型谷胱甘肽、水飛薊賓）基礎(chǔ)上，治療組患者加用甘露消毒丹，4周后發(fā)現(xiàn)治療組與對(duì)照組總有效率（臨床療效及肝功能改善情況）［15］分別為93%和60%（P＜0．05），表明采用甘露消毒丹加味可提高病毒性肝炎的臨床療效。葉偉東［23］治療病毒性淤疸型肝炎82例（22例為CHB患者），對(duì)照組使用甘利欣針劑及熊去氧脫酸片劑，試驗(yàn)組患者在此基礎(chǔ)上聯(lián)合使用甘露消毒丹，治療組與對(duì)照組總有效率（臨床癥狀消失或減輕，肝功能檢查復(fù)?；蜉^治療前異常值下降50%以上）分別為97．6%和75%，表明甘露消毒丹加減治療病毒性淤膽型肝炎比單用西藥者療效好。劉敏［24］治療CHB患者62例，對(duì)照組30例使用水飛薊賓等護(hù)肝藥物，治療組32例則在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)用甘露消毒丹，治療4周后，治療組顯效率［15］（臨床癥狀消失，肝功能復(fù)常）、有效率（臨床癥狀明顯減輕，肝功能檢查較治療前異常值下降50%以上）分別為90．6%和9．4%且明顯優(yōu)于對(duì)照組（46．7%和43．3%），差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．01）。

3．2．3 聯(lián)合核苷類抗病毒藥物 馬雪茹［25］治療CHB肝硬化患者120例，在對(duì)癥治療的基礎(chǔ)上，對(duì)照組60例則采用恩替卡韋（ETV）治療，治療組患者則使用ETV聯(lián)合甘露消毒丹，一療程（100d）后發(fā)現(xiàn)兩組患者肝生化、肝纖維化等客觀指標(biāo)均得到改善，且治療組優(yōu)于對(duì)照組（P＜0．05），表明ETV聯(lián)合甘露消毒丹在代償期乙肝肝硬化治療中的療效較好，可使患者肝功能顯著改善，抗肝纖維化療效佳。彭琳［26］等治療CHB肝硬化患者50例，對(duì)照組25例服用ETV，治療組25例則聯(lián)用甘露消毒丹，48周后發(fā)現(xiàn)兩組患者治療前后療效判定（此包括癥狀體征、肝功能水平，肝纖維化指標(biāo)，HBV DNA水平）總有效率分別為83．43%和72．48%（P＜0．05），但HBV DNA水平及轉(zhuǎn)陰率比較均無(wú)顯著性差異，顯示兩藥合用治療活動(dòng)性乙型肝炎肝硬化，改善肝功能、提高抗肝纖維化、改善中醫(yī)癥候效果明顯。吳巧靈［27］收治82例CHB患者，對(duì)照組41例服用LAM片，觀察組41例則合用甘露消毒丹加減，結(jié)果示觀察組患者在肝功能改善、癥狀體征總有效率明顯高于對(duì)照組（P＜0．05），表明LAM聯(lián)合甘露消毒丹加減治療CHB患者效果顯著。

4 討論

甘露消毒丹的臨床應(yīng)用頗廣，以辨證論治和整體觀念為指導(dǎo)思想，經(jīng)過(guò)歷代醫(yī)家對(duì)此方的不斷研究與實(shí)踐，使甘露消毒丹從臨證祛濕之劑，異病同治，發(fā)展為可治療內(nèi)、外、婦、兒、五官等各科疾病之方。祖國(guó)醫(yī)學(xué)運(yùn)用本方治療CHB（濕熱疫毒型），能有效改善患者的癥狀體征，顯著改善肝功能指標(biāo)，具有調(diào)節(jié)免疫功能和確切的抗纖維化作用，且副作用少。

目前，甘露消毒丹臨床研究主要集中在臨床療效總結(jié)方面，而抗病毒作用在CHB的臨床療效評(píng)估上不占優(yōu)勢(shì)，治療前后具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的病毒學(xué)指標(biāo)較少。值得注意的是本方在抗病毒作用及機(jī)制方面的實(shí)驗(yàn)研究甚少，在已有的臨床研究中，暫時(shí)還沒(méi)能將抗病毒的臨床研究與動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究同步結(jié)合，尚不能全面闡釋甘露消毒丹的抗病毒機(jī)理。

甘露消毒丹治療CHB的臨床研究設(shè)計(jì)中，尚存在以下問(wèn)題：在中醫(yī)辨證上，不同地域、人群、研究者就濕熱瘟毒證型辨證及預(yù)后轉(zhuǎn)歸上，涉及研究者的中醫(yī)素養(yǎng)及主觀理解，造成來(lái)自研究者的觀察性偏倚，難以達(dá)成統(tǒng)一，這對(duì)臨床研究結(jié)果分析的顯效率，有效率等方面構(gòu)成影響與誤差；此方的劑型選擇上，甘露消毒丹雖名“丹”，實(shí)際上則為丸，但近年來(lái)研究中，部分選擇湯劑的研究者在此方的加減藥物及藥量體會(huì)上見(jiàn)仁見(jiàn)智，這對(duì)此方應(yīng)用的歸納與分析上存在誤差，臨床上可考慮統(tǒng)一劑型與規(guī)格，制備療效較好的中成藥或加減復(fù)方，尋找最優(yōu)治療療程，減少臨床方藥加減、療效評(píng)估帶來(lái)的誤差。

最后，整理文獻(xiàn)過(guò)程中，暫未搜集到關(guān)于本方聯(lián)合干擾素治療CHB患者的臨床研究。干擾素是目前進(jìn)行抗病毒治療的有效藥物，研究者利用此方聯(lián)合α－2b聚乙二醇干擾素治療慢性丙型肝炎28例［28］，取得較好療效。由于干擾素使用過(guò)程中，可能帶來(lái)的流感樣綜合征、內(nèi)分泌失調(diào)、腎損害、脫發(fā)等反應(yīng)，臨床研究者可留意或采用干擾素結(jié)合此方提高CHB患者的療效并緩解干擾素所帶來(lái)的副作用，有望開(kāi)拓中西醫(yī)治療CHB減少毒副作用的新方法。

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10．3969／j．issn．1005-0264．2017．05．021

△通訊作者

2017－06－26 編輯：黃育華）