瞬時(shí)無(wú)波形比值指導(dǎo)冠心病診療研究進(jìn)展

玄昌波 韓麗萍 潘國(guó)忠

綜 述

瞬時(shí)無(wú)波形比值指導(dǎo)冠心病診療研究進(jìn)展

玄昌波 韓麗萍 潘國(guó)忠

血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)；瞬時(shí)無(wú)波形比值；冠狀動(dòng)脈疾病；血運(yùn)重建

冠狀動(dòng)脈造影是評(píng)價(jià)冠狀動(dòng)脈病變的“金標(biāo)準(zhǔn)”。但近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)冠狀動(dòng)脈造影只能判斷病變的狹窄程度，并不能從功能上確定該病變是否引起心肌缺血，往往低估或高估病變的嚴(yán)重程度，無(wú)法更好地指導(dǎo)冠狀動(dòng)脈介入治療[1,2]。冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)（fractional flow reserve，F(xiàn)FR）逐漸成為公認(rèn)的冠狀動(dòng)脈功能學(xué)評(píng)價(jià)指標(biāo)，以FFR指導(dǎo)的治療策略已被證實(shí)安全、經(jīng)濟(jì)，并能改善患者的預(yù)后[1]。在我國(guó)及歐美制定的介入治療指南中，F(xiàn)FR指導(dǎo)冠狀動(dòng)脈介入治療已經(jīng)成為ⅠA類適應(yīng)證[3-5]。然而FFR在美國(guó)的應(yīng)用只占經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療總量的6%，我國(guó)僅為1%[6,7]，此現(xiàn)象可能與測(cè)定FFR須應(yīng)用腺苷等擴(kuò)血管藥物等有關(guān)。因此，無(wú)需血管擴(kuò)張藥物的瞬時(shí)無(wú)波形比值（instantaneous wave-free ratio，iFR）應(yīng)運(yùn)而生，已被初步證實(shí)具有評(píng)價(jià)血管狹窄功能的意義。

1 IFR的理論基礎(chǔ)、定義及測(cè)量方法

冠狀動(dòng)脈循環(huán)由心外膜冠狀動(dòng)脈和心肌內(nèi)微循環(huán)血管組成。正常狀態(tài)下，血流經(jīng)心外膜冠狀動(dòng)脈傳導(dǎo)時(shí)并不產(chǎn)生明顯的阻力，即血管內(nèi)壓力由近至遠(yuǎn)保持恒定，心肌血流量的調(diào)整主要受微循環(huán)阻力變化的影響，即心肌血流量與灌注壓成正比，而與心肌內(nèi)微循環(huán)阻力成反比。但在冠狀動(dòng)脈存在狹窄甚至阻塞性病變時(shí)，病變遠(yuǎn)端壓力降低，因此狹窄冠狀動(dòng)脈對(duì)心肌灌注所造成的生理影響可以由冠狀動(dòng)脈內(nèi)壓力的變化來(lái)表示。臨床上采用腺苷等血管擴(kuò)張劑誘發(fā)心肌微循環(huán)最大程度充血，可使心肌微循環(huán)阻力小到忽略不計(jì)且恒定。FFR基于上述理論，定義為心肌最大充血狀態(tài)下狹窄遠(yuǎn)端冠狀動(dòng)脈內(nèi)平均壓（Pd）與冠狀動(dòng)脈口部主動(dòng)脈平均壓（Pa）的比值[1]。FFR實(shí)際可行，但由于各種原因應(yīng)用并不十分普遍。在這種背景下，ADVISE研究[8]開(kāi)展了非腺苷依賴壓力推導(dǎo)新指數(shù)評(píng)價(jià)冠狀動(dòng)脈狹窄程度的研究。假設(shè)心動(dòng)周期中確實(shí)存在某段時(shí)間中其靜息冠狀動(dòng)脈阻力自然達(dá)到最小且相對(duì)恒定，相當(dāng)于FFR測(cè)量中的冠狀動(dòng)脈阻力，而在這個(gè)特殊時(shí)間區(qū)間透過(guò)壓力測(cè)量，可得出一個(gè)不需要應(yīng)用血管擴(kuò)張藥物就能評(píng)價(jià)狹窄程度的新的壓力指標(biāo)——iFR。IFR定義為在舒張期無(wú)波形間期狹窄遠(yuǎn)端平均壓力除以舒張期無(wú)波形間期平均動(dòng)脈壓。它是透過(guò)波形幅度分析方法計(jì)算瞬時(shí)阻力，評(píng)估心動(dòng)周期中冠狀動(dòng)脈血液動(dòng)力學(xué)改變，以壓力與流速比值得出的阻力指數(shù)，并辨別出心動(dòng)周期中冠狀動(dòng)脈內(nèi)阻力最小且相對(duì)恒定時(shí)期，即無(wú)波形間期。其測(cè)量方法為：使用常規(guī)壓力導(dǎo)絲，測(cè)量舒張?zhí)囟ㄖ芷冢ㄗ杂刹ㄖ芷冢┑墓跔顒?dòng)脈壓力，舒張自由波周期即心臟舒張開(kāi)始前的25%至舒張期結(jié)束前5 ms的時(shí)期，其中舒張期的開(kāi)始由重搏切跡確定，舒張期結(jié)束為最低壓力轉(zhuǎn)為下一心跳周期的點(diǎn)，研究證實(shí)此時(shí)期在不需要血管擴(kuò)張劑作用下可以提供最小的、恒定的冠狀動(dòng)脈阻力[8]。

2 IFR與FFR的相關(guān)性

FFR是評(píng)估冠狀動(dòng)脈功能性狹窄的金標(biāo)準(zhǔn)[3]，也是目前充分證實(shí)唯一能提高患者生存率、評(píng)估心肌缺血的診斷方法。ADVISE研究[8]中發(fā)現(xiàn)無(wú)波形間期時(shí)長(zhǎng)為（354±79）ms［占（75±6）%舒張期］，在舒張期開(kāi)始后（112±26）ms。雖然腺苷可降低冠狀動(dòng)脈內(nèi)阻力約 51%［（613±310）mm Hg s/m 比（302±315）mm Hg s/m，P＜0.01］，但應(yīng)用腺苷所達(dá)到的最大充血狀態(tài)與無(wú)波形間期在數(shù)量級(jí)及變異程度方面皆無(wú)顯著差異。iFR與FFR比較發(fā)現(xiàn)，兩者高度相關(guān)（r=0.90，y=1+0.03），無(wú)論是左冠狀動(dòng)脈還是右冠狀動(dòng)脈。149個(gè)狹窄中，兩次連續(xù)iFR測(cè)量顯現(xiàn)出可重復(fù)性（r=0.996，P＜0.01），平均差-0.0005±0.0020，P=0.78。IFR 與心率、收縮壓、舒張壓甚至異位心律失常、呼吸導(dǎo)致的血壓改變均無(wú)關(guān)。CLARIFY研究[9]以充血狹窄阻力指數(shù)（hyperemic stenosis resistance，HSR）作為參考標(biāo)準(zhǔn)，得出iFR與FFR有同等診斷效率的結(jié)論；同時(shí)對(duì)自由波周期腺苷作用時(shí)的阻力進(jìn)行研究，表明iFRa（腺苷作用下的iFR）下阻力最低，但其診斷率并沒(méi)有優(yōu)于iFR，卻增加了腺苷的使用。Park等[10]針對(duì)亞洲人群通過(guò)獨(dú)立雙盲試驗(yàn)對(duì)238處冠狀動(dòng)脈病變進(jìn)行iFR與FFR檢測(cè)，結(jié)果示兩者呈正相關(guān)關(guān)系。此后多項(xiàng)研究均證實(shí)iFR與FFR具有較高的相關(guān)性[11-13]。近期也有研究[14,15]表明，持續(xù)血液透析及重度主動(dòng)脈瓣狹窄患者，iFR與FFR也高度相關(guān)。因此，iFR目前已初步被證實(shí)可以獨(dú)立對(duì)冠狀動(dòng)脈病變進(jìn)行評(píng)估，與FFR具有較高的相關(guān)性。

3 IFR臨界值的判定

IFR與 FFR一樣，理論正常值為1?！?.80”是建議的FFR評(píng)估心肌缺血的參考標(biāo)準(zhǔn)[3,4]。根據(jù)iFR 與 FFR 相對(duì)應(yīng)的理論，Sen 等[8]提出，iFR 0.83相當(dāng)于FFR 0.80的臨界值。但此后VERIFY研究[16]對(duì)此提出質(zhì)疑，認(rèn)為iFR與FFR相關(guān)性較弱，并不推薦iFR指導(dǎo)冠心病診療。Escaned等[17]認(rèn)為，iFR和FFR的臨界值確定中存在一些差異是由研究方法異質(zhì)性導(dǎo)致的。在ADVISEⅡ研究中克服了先前研究的局限性，通過(guò)前瞻性、多中心研究，在核心實(shí)驗(yàn)室采用嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)化方法和獨(dú)立分析表明iFR和FFR兩個(gè)指標(biāo)之間有很強(qiáng)的線性相關(guān)性，并指出0.89為iFR的最佳臨界值，靈敏度為73.0%，特異度為87.8%。此后iFR以0.89為臨界值逐漸得到認(rèn)可，多數(shù)臨床研究[18,19]均采用以0.89作為iFR的臨界值。近期有學(xué)者提出0.89作為臨界值并不一定適合所有患者。Scarsini等[15]的研究表明，重度主動(dòng)脈狹窄患者iFR選取臨界值為0.83可能對(duì)冠狀動(dòng)脈病變具有更好的預(yù)測(cè)性。Morioka等[14]在研究血液透析患者iFR選取的最佳臨界值為0.84，這與無(wú)血液透析的患者不同，考慮原因可能為長(zhǎng)期血液透析患者存在左室肥厚、血管順應(yīng)性差及微循環(huán)受損等。

4 IFR在冠狀動(dòng)脈介入診療中的應(yīng)用

4.1 單獨(dú)使用指導(dǎo)冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建 DEFINEFLAIR研究[18]共納入2492例冠狀動(dòng)脈疾病患者，其中穩(wěn)定型心絞痛患者占35%、急性冠脈綜合征患者占65%，以1∶1接受iFR或FFR指導(dǎo)血運(yùn)重建。1年后兩組主要終點(diǎn)事件發(fā)生率相似，復(fù)合終點(diǎn)的任一單一事件發(fā)生率兩組間均無(wú)顯著性差異；手術(shù)癥狀和體征方面，iFR組不良事件發(fā)生率顯著低于FFR 組（3.1%比 30.8%）；iFR 組手術(shù)時(shí)間顯著降低，平均手術(shù)時(shí)間為40.5 min，而FFR組手術(shù)時(shí)間為45 min；證實(shí)iFR指導(dǎo)血運(yùn)重建效果不劣于FFR，且手術(shù)安全性更佳、手術(shù)時(shí)間更短。iFRSWEDEHEART研究[19]納入了2037例穩(wěn)定型心絞痛和急性冠脈綜合征患者，入組患者的冠狀動(dòng)脈至少存在1個(gè)狹窄40%～80%的病變部位，其中急性冠脈綜合征患者只對(duì)非罪犯血管進(jìn)行評(píng)估。隨機(jī)分為2組，其中1019例進(jìn)入iFR組，有1012例患者完成血運(yùn)重建；1018例進(jìn)入FFR組，有1007例患者完成血運(yùn)重建。隨訪1年結(jié)果示，iFR組和FFR組主要終點(diǎn)事件發(fā)生率分別為6.7%和6.1%，未見(jiàn)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，非劣效性假設(shè)達(dá)成；但iFR組平均病變檢測(cè)數(shù)量更多，而確定有顯著功能性病變的數(shù)量更少，iFR組平均植入支架數(shù)量較FFR組更少；FFR組出現(xiàn)胸部不適的患者顯著多于iFR組，其他次要終點(diǎn)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。這表明iFR指導(dǎo)血運(yùn)重建在全因死亡、非致死性心肌梗死和計(jì)劃外血運(yùn)重建方面不劣于FFR，而iFR在減少評(píng)估過(guò)程中的不適感方面優(yōu)于FFR，因此iFR指導(dǎo)血運(yùn)重建是安全的，可以作為FFR的替代方案。

4.2 與FFR聯(lián)合使用指導(dǎo)冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建 在目前沒(méi)有足夠充分證據(jù)證明iFR可以完全取代FFR之前，Petraco等[20]提出聯(lián)合應(yīng)用iFR與FFR評(píng)估冠狀動(dòng)脈病變的方法，根據(jù)0.75～0.80為FFR的“灰區(qū)”以及既往研究示iFR與FFR不完全對(duì)應(yīng)的區(qū)域多集中在該區(qū)域，在研究中得到了iFR的“灰區(qū)”為 0.86～0.93，對(duì) iFR 為 0.86～0.93 的病變?cè)俅芜M(jìn)行FFR檢測(cè)以指導(dǎo)血運(yùn)重建。與單獨(dú)使用FFR指導(dǎo)血運(yùn)重建組相比較，兩種策略的一致性為95%，且57%的患者避免了血管擴(kuò)張藥的使用。Escaned等[17]進(jìn)行的ADVISE-Ⅱ研究也證實(shí)了iFR與FFR聯(lián)合應(yīng)用指導(dǎo)冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建有效，具有比單純使用FFR更高的診斷價(jià)值，也減少了腺苷的使用。近期Shuttleworth等[21]以及國(guó)內(nèi)阜外醫(yī)院[22]進(jìn)行的研究也證實(shí)了這一點(diǎn)。因此，這種聯(lián)合使用iFR與FFR指導(dǎo)血運(yùn)重建的策略，可能對(duì)處于“灰區(qū)”范圍內(nèi)的病變有更好的指導(dǎo)作用，當(dāng)然還需要更多的臨床試驗(yàn)去證實(shí)。

4.3 指導(dǎo)冠狀動(dòng)脈彌漫病變及串聯(lián)病變的介入診療 對(duì)于冠狀動(dòng)脈狹窄的彌漫或串聯(lián)病變，F(xiàn)FR有一定指導(dǎo)作用，但常常不能滿足臨床需要[23,24]。Nijier等[25-27]的研究證實(shí)，iFR回調(diào)技術(shù)可以自動(dòng)計(jì)算出冠狀動(dòng)脈生理狹窄的嚴(yán)重程度和長(zhǎng)度，以提供整個(gè)冠狀動(dòng)脈的狹窄情況；可以識(shí)別彌漫病變及串聯(lián)病變中壓力梯度的變化，根據(jù)所有病變的壓力梯度變化量化狹窄血管中每個(gè)病變的嚴(yán)重程度，從而指導(dǎo)串聯(lián)病變中介入部位的選擇；iFR壓力回調(diào)技術(shù)也具有對(duì)狹窄冠狀動(dòng)脈生理血運(yùn)重建成功預(yù)測(cè)的能力，在行PCI之前，可以預(yù)測(cè)狹窄的冠狀動(dòng)脈植入支架后的血流動(dòng)力學(xué)情況，對(duì)復(fù)雜病變?cè)摷夹g(shù)可以模擬多個(gè)不同的支架植入方法，從而有助于臨床醫(yī)師選擇支架植入策略，以確定達(dá)到最有利的血流動(dòng)力學(xué)結(jié)果，這是iFR的優(yōu)勢(shì)和創(chuàng)新。

4.4 評(píng)估急性冠脈綜合征（ACS）非罪犯血管 Indolfi等[12]的研究對(duì)53例ACS患者至少一個(gè)非罪犯血管中度程度的病變及29例穩(wěn)定型冠心病患者的冠脈病變進(jìn)行了評(píng)估，共收集123個(gè)測(cè)量指標(biāo)，使用FFR和iFR進(jìn)行了狹窄程度的評(píng)價(jià)及對(duì)比以觀察兩者的相關(guān)性。結(jié)果顯示，無(wú)論是ACS患者還是穩(wěn)定型冠心病患者，iFR對(duì)病變的評(píng)估和FFR都非常一致，iFR與FFR有顯著的相關(guān)性，因此iFR可以作為ACS非罪犯血管病變嚴(yán)重程度的一種有效評(píng)估方法。

綜上所述，近年來(lái)iFR作為一種新技術(shù)逐漸得到重視，它具有操作簡(jiǎn)單、無(wú)需血管擴(kuò)張藥物、患者不適癥狀少等優(yōu)點(diǎn)，與FFR相關(guān)性良好，已被初步證實(shí)具有評(píng)價(jià)冠狀動(dòng)脈狹窄程度的功能，在指導(dǎo)血運(yùn)重建的有效性和安全性等方面不劣于FFR。不過(guò)，iFR是一種新型技術(shù)，臨床應(yīng)用時(shí)間尚短，對(duì)于該技術(shù)是否能夠完全替代FFR目前仍存在一些爭(zhēng)議，還需要更多的臨床試驗(yàn)去證實(shí)。

［1］Fischer JJ，Samady H，McPherson JA，et al.Comparison between visual assessment and quantitative angiography versus fractional flow reserve for native coronary narrowings of moderate severity.Am J Cardiol，2002，90：210-215.

［2］Christou MA，Siontis GC，Katritsis DG，et al.Meta-analysis of fractional flow reserve versus quantitative coronary angiography and noninvasive imaging for evaluation of myocardial ischemia.Am J Cardiol，2007，99：450-456.

［3］Montalescot G，Sechtem U，Achenbach S，et al.2013 ESC guidelines on the management of stable coronary artery disease：the Task Force on the management of stable coronary artery disease of the European Society of Cardiology.Eur Heart J，2013，34：2949-3003.

［4］Kolh P，Alfonso F，Collet JP，et al.2014 ESC/EACTS guidelines on myocardial evascularization.Euro Intervention，2015，10：1024-1094.

［5］中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)會(huì)介入心臟病學(xué)組，中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)心血管內(nèi)科醫(yī)師分會(huì)血栓防治委員會(huì)，中華心血管病雜志編輯委員會(huì).中國(guó)經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療指南（2016）.中華心血管病雜志，2016，44：382-400.

［6］Park SJ，Ahn JM.Should we be using fractional flow reserve more routinely to select coronary patients for percutaneous intervention?Curr Opin Cardial，2012，27：675-681.

［7］Arbab-Zadeh A.Fractional flow reserve-guided percutaneous coronary intervention is nota valid concept. Circulation，2014，129：1871-1878.

［8］Sen S，Escaned J，Malik IS，et al.Development and validation of a new adenosine-independent index of stenosis severity from coronary wave-intensity analysis：results of the ADVISE（ADenosine Vasodilator Independent Stenosis Evaluation） study.J Am Coll Cardiol，2012，59：1392-1402.

［9］Sen S，Asrress KN，Nijjer S，et al.Diagnostic classification of the instantaneous wave-free ratio is equivalent to fractional flow reserve and is not improved with adenosine administration.Results of CLARIFY（ClassificationAccuracy of Pressure-Only Ratios Against Indices Using Flow Study）.J Am Coll Cardiol，2013，61：1409-1420.

［10］Park JJ，Petraco R，Nam CW，et al.Clinical validation of the resting pressure parameters in the assessment of functionally significant coronary stenosis;results of an independent，blinded comparison with fractional flow reserve. Int J Cardiol，2013，168：4070-4075.

［11］ HarleT，BojaraW，MeyerS，etal.Comparison of instantaneous wave-free ratio（iFR）and fractional flow reserve（FFR）——first real world experience.Int J Cardiol，2015，199：1-7.

［12］ IndolfiC，Mongiardo A，Spaccarotella C，etal.The instantaneous wave-free ratio（iFR） for evaluation of non-culprit lesions in patients with acute coronary syndrome and multivessel disease.Int J Cardiol，2015，178：46-54.

［13］Van de Hoef T，PMeuwissen M，Escaned J，et al.Head-tohead comparison of basal stenosis resistance index，instantaneous wave-free ratio，and fractional flow reserve：diagnostic accuracy for stenosis-specific myocardial ischaemia.Euro Intervention，2015，11：914-925.

［14］Morioka Y，Arashi H，Otsuki H，et al.Relationship between instantaneous wave-free ratio and fractional flow reserve in patients receiving hemodialysis.Cardiovasc Interv Ther，2017，Jun 22.［Epub ahead of print］

［15］ ScarsiniR，PesariniG，ZivelonghiC，etal.Coronary physiology in patients with severe aortic stenosis：Comparison between fractional flow reserve and instantaneous wave-free ratio.Int J Cardiol，2017，Jun 5.［Epub ahead of print］

［16］Berry C，van′t Veer M，Witt N，et al.VERIFY（VERification of Instantaneous Wave-Free Ratio and Fractional Flow Reserve for the Assessment of Coronary Artery Stenosis Severity in EverydaY Practice）：a multicenter study in consecutive patients.J Am Coll Cardiol，2013，61：1421-1427.

［17］ Escaned J，Echavarría-Pinto M，Garcia-Garcia HM，et al.Prospective Assessment of the Diagnostic Accuracy of Instantaneous Wave-Free Ratio to Assess Coronary Stenosis Relevance：Results of ADVISE Ⅱ International，Multicenter Study（ADenosine Vasodilator Independent Stenosis EvaluationⅡ）.JACC Cardiovasc Interv，2015，8：824-833.

［18］Davies JE，Sen S，Dehbi HM，et al.Use of the Instantaneous Wave-free Ratio or Fractional Flow Reserve in PCI.N Engl J Med，2017，376：1824-1834.

［19］ GotbergM，Christiansen EH，GudmundsdottirIJ，etal.Instantaneous Wave-free Ratio versus Fractional Flow Reserve to Guide PCI.N Engl J Med，2017，376：1813-1823.

［20］Petraco R，Park JJ，Sen S，et al.Hybrid iFR-FFR decisionmaking strategy：implications for enhancing universal adoption of physiology -guided coronary revascularisation.Euro Intervention，2013，8：1157-1165.

［21］Shuttleworth K，Smith K，Watt J，et al.Hybrid Instantaneous Wave-Free Ratio-Fractional Flow Reserve versus Fractional Flow Reserve in the RealWorld.FrontCardiovascMed，2017，4：35.

［22］宋光遠(yuǎn)，劉慶榮，張麗華，等.冠狀動(dòng)脈瞬時(shí)無(wú)波形比值聯(lián)合血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)在冠狀動(dòng)脈介入治療中的應(yīng)用.山東醫(yī)藥，2015，55：1-3.

［23］De Bruyne B，Pijls NH，Heyndrickx GR，et al.Pressurederived fractionalflow reserve to assess serialepicardial stenoses：theoretical basis and animal validation.Circulation，2000，101：1840-1847.

［24］Pijls NH，De Bruyne B，Bech GJ，et al.Coronary pressure measurement to assess the hemodynamic significance of serial stenoses within one coronary artery： validation in humans.Circulation，2000，102：2371-2377.

［25］ NijjerSS，Sen S，Petraco R，etal.Pre-angioplasty instantaneous wave-free ratio pullback provides virtual intervention and predicts hemodynamic outcome for serial lesions and diffuse coronary artery disease.JACC Cardiovasc Interv，2014，7：1386-1396.

［26］Nijjer SS，Sen S，Petraco R，et al.The Instantaneous wave-Free Ratio（iFR）pullback：a novel innovation using baseline physiology to optimise coronary angioplasty in tandem lesions.Cardiovasc Revasc Med，2015，16：167-171.

［27］Nijjer SS，Sen S，Petraco R，et al.Improvement in coronary haemodynamics after percutaneous coronary intervention：assessment using instantaneous wave-free ratio.Heart，2013，99：1740-1748.

The research progress of instantaneous wave-Free Ratio

Fractional flow reserve；Instantaneous wave-Free Ratio；Coronary heart disease；Revascularization

10.3969/j.issn.1672－5301.2017.11.002

R541.4

A

1672-5301（2017）11-0964-04

101121 北京市，北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門(mén)醫(yī)院東區(qū)心病科（玄昌波、潘國(guó)忠）；北京市第一中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院內(nèi)科（韓麗萍）

潘國(guó)忠，E-mail：panguozhong108@sina.com

2017-07-11）