腦血管病的精準(zhǔn)診療

張佳慧，徐運(yùn)

精準(zhǔn)診療是指根據(jù)患者的具體情況，基于患者的臨床特點(diǎn)、遺傳學(xué)、分子學(xué)、細(xì)胞學(xué)特點(diǎn)，選擇合適診斷方法、采取合適的和理想化的最佳治療方案或措施，常用技術(shù)有RNA組學(xué)、蛋白組學(xué)、代謝組學(xué)、影像技術(shù)等等?，F(xiàn)將目前已應(yīng)用于臨床的最常用技術(shù)介紹如下。

1 影像技術(shù)與卒中精準(zhǔn)診療

影像技術(shù)是精準(zhǔn)診療最常用的技術(shù)之一，尤其在腦血管病精準(zhǔn)診療中具有重要地位。臨床常用影像技術(shù)為計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography，CT）和磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）。

1.1 多模CT與卒中的精準(zhǔn)診療 急性卒中在急診通道建議采用一站式多模C T，省時、快速、準(zhǔn)確、多參數(shù)。多模CT包括常規(guī)CT（non-contrast CT，NCCT）、CT灌注（CT perfusion，CTP）和CT血管造影（CT angiography，CTA）[1-2]。掃描之前需確保CT完成每天校正，整個NCCT、CTP、CTA掃描中使用頭顱支架以避免運(yùn)動偽影。NCCT可采用64/128/256/320排CT行頭顱軸位掃描。CTP包括腦血流量（cerebral blood flow，CBF）、全腦血容量（cerebral blood volume，CBV）、平均通過時間（mean transit time，MTT）、滲透性表面（permeability surface，PS）[3]。選定某一層面為重點(diǎn)觀察層面，然后靜脈內(nèi)快速注入40～50 ml對比劑后對選定層面行單層連續(xù)掃描，掃描可在注入對比劑的同時或延遲4～6 s進(jìn)行，約30～40 s（層厚10 mm，120 kV，120～160 mA，掃描速度為1層/秒），獲得感興趣區(qū)的時間-密度曲線（time-density curve，TDC），利用不同的數(shù)學(xué)模型，根據(jù)TDC計(jì)算出CBV、CBF、MTT等參數(shù)。CTA掃描一般在CTP掃描4～5 min后再進(jìn)行，對比劑5 ml/s，總量不超過70 ml，掃描范圍從主動脈弓到顱頂[4]。腦灌注量[ml/（min·ml）]=組織增強(qiáng)最大比值（HU/min）/動態(tài)增強(qiáng)峰值（HU），故目前腦CT灌注成像的一般方法皆以此公式為理論基礎(chǔ)[5-6]。CBF是指單位時間內(nèi)流經(jīng)一定腦組織血管（包括動脈、毛細(xì)血管、靜脈和靜脈竇）的血流量，以每100 g腦組織每分鐘的血流毫升數(shù)[ml/（100 g·min）]表示，當(dāng)CBF降至35 ml/（100 g·min）組織以下，神經(jīng)元內(nèi)的蛋白合成停止，降至20 ml/（100 g·min）組織，神經(jīng)元功能喪失。CBV指感興趣區(qū)（region of interest，ROI）內(nèi)單位體積腦組織的血管床容積。CBF和CBV的絕對值范圍變化很大，取決于成像方法、計(jì)算模型等多種因素，因此，KOENIG等[7]認(rèn)為，精確計(jì)算絕對值不可行，故實(shí)際計(jì)算中多采取對側(cè)半球的鏡像ROI作參考，計(jì)算出患側(cè)與對側(cè)灌注參數(shù)的相對值rCBF和rCBV；以此滿足臨床醫(yī)生比較缺血組織血流狀況的需要[7]。

MTT可反映對比劑通過感興趣區(qū)血管的平均時間，即造影劑從顱內(nèi)的動脈側(cè)到靜脈側(cè)所需要的所有通過時間的平均值。既往的研究表明，MTT在缺血腦組織呈現(xiàn)出時間的延長。PS是指由血腦屏障開放，對比劑單向從血管滲透到組織間隙的速度，可由此評估血腦屏障的完整性[8]。CTA是臨床上評估卒中患者血管狹窄或閉塞的位置、側(cè)支循環(huán)狀態(tài)的一種有效的無創(chuàng)性檢查手段[9]。

例如對一個急性卒中的患者，NCCT可快速鑒別是腦出血（腦實(shí)質(zhì)出血或蛛網(wǎng)膜下腔出血）或腦缺血。腦缺血可見缺血性卒中的早期征象以及深靜脈血栓形成的征象，如在主干血管可見大血管阻塞的血管征等，為溶栓、取栓或介入治療提供最基本的依據(jù)。

如果患者是在溶栓時間窗內(nèi)的缺血性卒中患者，立即團(tuán)注重組組織型纖溶酶原激活物（recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA）后，靜脈溶栓同時即行腦CTP檢查。第一，可以明確半暗帶區(qū)存在的大?。X缺血中心區(qū)域與正常區(qū)域中間的移行區(qū)域），影像技術(shù)采用CTP-CT原始圖像（相當(dāng)于MRI的彌散成像），如果＞20%，可擴(kuò)大時間窗溶栓以及腦保護(hù)治療，挽救這一區(qū)域的神經(jīng)組織是卒中轉(zhuǎn)歸的關(guān)鍵所在。因半暗帶內(nèi)的神經(jīng)細(xì)胞處于缺血狀態(tài)，維持自身形態(tài)的完整，但缺乏原有的正常功能，可以逆轉(zhuǎn)。第二，結(jié)合CBF、CBV、MTT可了解腦血流灌注的情況，但現(xiàn)在有研究發(fā)現(xiàn)，腦灌注與腦的側(cè)支循環(huán)情況密切相關(guān)，所以需要結(jié)合側(cè)支循環(huán)[10]。第三，采用PS評估血腦屏障的完整性。血腦屏障的完整性與卒中的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)歸密切相關(guān)。血腦屏障的損害可以通過PS測量血管通透性進(jìn)行量化[11]。通過CT灌注成像測量急性缺血性卒中患者入院時的PS值可以幫助預(yù)測出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險，PS＞0.23 ml/（100 g·min）的患者出現(xiàn)出血轉(zhuǎn)化的風(fēng)險更高[12]。

最后，行磁共振血管造影（magnetic resonance angiography，MRA）檢測可以明確是否存在大血管的血栓形成，可以進(jìn)行動脈溶栓或取栓。

1.2 MRI與卒中精準(zhǔn)診療 MRI也包括MRI平掃、血管成像[MR A、磁共振靜脈成像（magnetic resonance venography，MRV）、高分辨血管壁MRI]、灌注成像和功能磁共振（functional MRI，fMRI）。

MRI平掃常規(guī)掃描序列：彌散加權(quán)成像（diffusion-weighted imaging，DWI）、T1加權(quán)成像（T1-weighted imaging，T1WI）、T2加權(quán)成像（T2-weighted imaging，T2WI）、液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列（fluid-attenuated inversion recovery，F(xiàn)LAIR）。

DWI是急性腦梗死病灶精準(zhǔn)診斷最重要的手段。T2WI和FLAIR是檢測白質(zhì)病變的最佳序列。MRV是診斷靜脈系統(tǒng)血栓形成的最佳序列，增強(qiáng)后更加清楚。血管管腔是否有狹窄、閉塞采用MRA。

灌注加權(quán)成像（perfusion-weighted imaging，PWI）意義與CTP一樣。fMRI目前主要包括彌散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）、腦血氧水平依賴成像（blood oxygen level dependent，BOLD）、磁敏感加權(quán)成像（susceptibility-weighted imaging，SWI）等，目前多數(shù)用于臨床科研，尚未作為常規(guī)項(xiàng)目，SWI則是檢測腦微出血的最佳序列。

數(shù)字減影血管造影（digital substraction angiography，DSA）是血管病變的金標(biāo)準(zhǔn)，主要用于血管內(nèi)治療及血管病變、卒中病因診斷。

血管壁高分辨磁共振（high-resolution magnetic resonance imaging，HR-MRI）可清晰顯示血管管徑、血管內(nèi)幕炎癥情況、管壁特點(diǎn)，測量管壁厚度，識別斑塊特征（薄及破裂纖維帽、斑塊內(nèi)出血、新生血管、斑塊炎癥等）、血管壁結(jié)構(gòu)、血管周圍附近側(cè)支循環(huán)等，是CTA、MRA、DSA最重要的補(bǔ)充技術(shù)[13-17]。所以采用HR-MRI可以診斷CTA、MRA、DSA不能明確的腦血管夾層、大動脈炎、動脈斑塊的性質(zhì)，煙霧病的病因、栓子來源、血管病變周圍的側(cè)支等等，幫助臨床精準(zhǔn)診療[18]。

2 基因組學(xué)與卒中的精準(zhǔn)診療

2.1 卒中的基因診斷 一些遺傳性卒中（缺血或出血）可通過基因檢測明確診斷，如伴皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病的常染色體顯性遺傳性腦動脈?。╟erebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CADASIL）、伴皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病的常染色體隱性遺傳性腦動脈?。╟erebral autosomal recessive arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CARASIL）、線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和卒中樣發(fā)作綜合征（mitochondrial encephalomyopathy，lactic acidosis and stroke-like episodes，MELAS）、Fabry病等，可發(fā)現(xiàn)Notch3基因突變、HTRA1基因突變、mtDNA點(diǎn)突變、GLA基因突變，以明確診斷。

2.2 藥物基因指導(dǎo)下抗血小板藥物精準(zhǔn)化治療 缺血性卒中的急性期和一、二級預(yù)防，均需要抗血小板治療。目前應(yīng)用于臨床最廣泛的抗血小板藥物是氯吡格雷和阿司匹林，但患者對這兩種藥物反應(yīng)具有個體差異，服用阿司匹林和氯吡格雷患者分別約5%～45%和4%～30%無效，直接影響抗血小板藥物的療效和卒中預(yù)后，同時還增加了藥物副作用，加重患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[19-20]。

影響氯吡格雷和阿司匹林藥物療效的因素很多，藥物基因組學(xué)是主要的內(nèi)源性因素。

與無抵抗者比較，阿司匹林抵抗的患者出現(xiàn)心腦血管事件的概率要高20%～30%[19-20]，阿司匹林療效與基因多態(tài)性（包括糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體、膠原受體、TXA2受體、ADP受體、COX等）有關(guān)。雖然有一些與阿司匹林抵抗相關(guān)的基因型報道，但尚缺乏大樣本和多中心的臨床驗(yàn)證。

氯吡格雷是一種藥物前體，在體內(nèi)代謝為2-氧氯吡格雷，發(fā)揮抗血小板作用。目前研究表明，中國人群氯吡格雷抵抗主要與代謝酶CYP2C19基因多態(tài)性有關(guān)。CYP2C19*2、CYP2C19*3、基因攜帶者對氯吡格雷反應(yīng)差，缺血事件再發(fā)率及腦血管支架內(nèi)再栓塞較正常升高16%～20%[19-22]。

如果能聯(lián)合血小板功能檢測，主要包括血小板聚集試驗(yàn)（透光率集合度測定法），床邊快速檢測法（Verify Now P2Y12法）及platelet works法，可更加準(zhǔn)確評估阿司匹林或氯吡格雷的有效性和安全性。

綜上所述，目前已有很多適用于臨床的精準(zhǔn)化檢查手段，比如上文提到的多模式CT、血管壁HR-MRI、基因組學(xué)及蛋白質(zhì)組學(xué)等。這些檢查方法可協(xié)助臨床醫(yī)生更深刻地認(rèn)識和了解患者病情，更明確腦血管病的病因和發(fā)病機(jī)制，幫助判斷疾病轉(zhuǎn)歸、復(fù)發(fā)風(fēng)險及預(yù)后，制定出更適合患者的個體化治療方案。

[1] HEIT J J，WINTERMARK M. Imaging selection for reperfusion therapy in acute ischemic stroke[J]. Curr Treat Options Neurol，2015，17（2）：332.

[2] MENON B K，D'ESTERRE C D，QAZI E M，et al. Multiphase CT angiography：a new tool for the imaging triage of patients with acute ischemic stroke[J]. Radiology，2015，275（2）：510-520.

[3] HOPYAN J，CIARALLO A，DOWLATSHAHI D，et al. Certainty of stroke diagnosis：incremental bene fi t with CT perfusion over non-contrast CT and CT angiography[J]. Radiology，2010，255（1）：142-153.

[4] TAN MY，SINGHAL S，MA H，et al. Examining subcortical infarcts in the era of acute multimodality CT Imaging[J]. Front Neurol，2016，7（3）：220.

[5] MILES K A，HAYBALL M P，DIXON A K.Functional images of hepatic perfusion obtained with dynamic CT[J]. Radiology，1993，188（2）：405-411.

[6] PEPPER E M，PARSONS M W，BATEMAN G A，et al. CT perfusion source images improve identi fi cation of early ischaemic change in hyperacute stroke[J]. J Clin Neurosci，2006，13（2）：199-205.

[7] KOENIG M，KRAUS M，THEEK C，et al.Quantitative assessment of the ischemic brain by means of perfusion-related parameters derived from perfusion CT[J]. Stroke，2001，32（2）：431-437.

[8] CAMPBELL B C，WEIR L，DESMOND P M，et al. CT perfusion improves diagnostic accuracy and con fi dence in acute ischaemic stroke[J]. J Neurol Neurosurg Psychiatry，2013，84（6）：613-618.

[9] TSOGKAS I，KNAUTH M，SCHREGEL K，et al. Added value of CT perfusion compared to CT angiography in predicting clinical outcomes of stroke patients treated with mechanical thrombectomy[J].Eur Radiol，2016，26（11）：4213-4219.

[10] DOUCET C，RONCAROLO F，TAMPIERI D，et al. Paradoxically decreased mean transit time in patients presenting with acute stroke[J]. J Comput Assist Tomogr，2016，40（3）：409-412.

[11] BENNINK E，RIORDAN A J，HORSCH A D，et al. A fast nonlinear regression method for estimating permeability in CT perfusion imaging[J]. J Cereb Blood Flow Metab，2013，33（11）：1743-1751.

[12] LEIGH R，CHRISTENSEN S，CAMPBELL B C，et al. Pretreatment blood-brain barrier disruption and post-endovascular intracranial hemorrhage[J].Neurology，2016，87（3）：263-269.

[13] GAO T，ZHANG Z，YU W，et al. Atherosclerotic carotid vulnerable plaque and subsequent stroke：a high-resolution MRI study[J]. Cerebrovasc Dis，2009，27（4）：345-352.

[14] UNDERHILL H R，HATSUKAMI T S，CAI J，et al. A noninvasive imaging approach to assess plaque severity：the carotid atherosclerosis score[J]. AJNR Am J Neuroradiol，2010，31（6）：1068-1075.

[15] WASSERMAN B A. Advanced contrast-enhanced MRI for looking beyond the lumen to predict stroke：building a risk profile for carotid plaque[J]. Stroke，2010，41（10 Suppl）：S12-16.

[16] U-KING-IM J M，TANG T Y，PATTERSON A，et al. Characterisation of carotid atheroma in symptomatic and asymptomatic patients using high resolution MRI[J]. J Neurol Neurosurg Psychiatry，2008，79（8）：905-912.

[17] TAKAYA N，YUAN C，CHU B，et al. Association between carotid plaque characteristics and subsequent ischemic cerebrovascular events：a prospective assessment with MRI--initial results[J].Stroke，2006，37（3）：818-823.

[18] DIELEMAN N，VAN DER KOLK A G，ZWANENBURG J J，et al. Imaging intracranial vessel wall pathology with magnetic resonance imaging：current prospects and future directions[J].Circulation，2014，130（2）：192-201.

[19] JIA D M，CHEN Z B，ZHANG M J，et al. CYP2C19 polymorphisms and antiplatelet effects of clopidogrel in acute ischemic stroke in China[J]. Stroke，2013，44（6）：1717-1719.

[20] LIN Y J，LI J W，ZHANG M J，et al. The association between CYP2C19 Genotype and of instent restenosis among patients with vertebral artery stent treatment[J]. CNS Neurosci Ther，2014，20（2）：125-130.

[21] PAN Y，CHEN W，XU Y，et al. Genetic polymorphisms and clopidogrel ef fi cacy for acute ischemic stroke or transient ischemic attack：a systematic review and meta-analysis[J]. Circulation，2017，135（1）：21-33.

[22] AMARENCO P，ALBERS G W，DENISON H，et al. Ef fi cacy and safety of ticagrelor versus aspirin in acute stroke or transient ischaemic attack of atherosclerotic origin：a subgroup analysis of SOCRATES，a randomised，double-blind，controlled trial[J]. Lancet Neurol，2017，16(4):301-310.