卒中后癲癇發(fā)作與卒中后癲癇

劉震，尚偉

卒中是引起癲癇的常見原因之一，卒中后癲癇約占全部癲癇患者的11%[1]，其中缺血性卒中所致癲癇約占全部癲癇患者的9%[2]。長(zhǎng)期隨訪發(fā)現(xiàn)，卒中患者中約3%～30%會(huì)發(fā)展成卒中后癲癇[3-5]。因此應(yīng)該引起臨床上的高度重視。

1 卒中后癲癇發(fā)作及卒中后癲癇的定義

臨床上應(yīng)區(qū)分卒中后癲癇發(fā)作（poststroke seizure）和卒中后癲癇（post-stroke epilepsy，PSE）的概念。卒中后癲癇發(fā)作是指卒中后單次或復(fù)發(fā)性癇性發(fā)作，與卒中導(dǎo)致的可逆性或不可逆性腦組織損傷有關(guān)，而不考慮卒中后出現(xiàn)發(fā)作的時(shí)間。卒中后癲癇是指卒中后出現(xiàn)兩次及以上的非誘發(fā)性癲癇發(fā)作[6]，通常卒中前無(wú)癲癇病史，在卒中后一定時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)癲癇發(fā)作，排除腦部和其他代謝性病變，一般腦電監(jiān)測(cè)到的癇性放電與卒中部位具有一致性。根據(jù)卒中后癲癇發(fā)作出現(xiàn)的時(shí)間，卒中后癲癇發(fā)作被分為早發(fā)性癲癇發(fā)作（early seizure，ES）和遲發(fā)性癲癇發(fā)作（late seizure，LS）。通常認(rèn)為，卒中發(fā)生后2周內(nèi)的癲癇發(fā)作稱為早發(fā)性癲癇發(fā)作，2周以后發(fā)生的癲癇發(fā)作稱為遲發(fā)性癲癇發(fā)作，也有研究以1周或4周為限[6-7]。早發(fā)性癲癇發(fā)作的高峰期為卒中后24 h內(nèi)，約45%早發(fā)性癲癇發(fā)作出現(xiàn)于卒中后24 h內(nèi)，遲發(fā)性癲癇發(fā)作高峰期為卒中后6～12個(gè)月，且有90%的患者會(huì)復(fù)發(fā)[8-9]，大約1/3的早發(fā)性癲癇發(fā)作患者和1/2的遲發(fā)性癲癇發(fā)作患者發(fā)展成為卒中后癲癇[10]。

2 卒中后癲癇發(fā)作發(fā)病機(jī)制

卒中后癇性發(fā)作發(fā)生機(jī)制目前尚不明確。缺血性卒中后早發(fā)性癲癇發(fā)作可能與多種因素有關(guān)，包括細(xì)胞內(nèi)鈣離子和鈉離子濃度增高導(dǎo)致去極化閾值降低，細(xì)胞外興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸濃度增加，缺血缺氧，細(xì)胞內(nèi)代謝障礙以及缺血再灌注損傷等因素[11-12]。出血性卒中后早發(fā)性癲癇發(fā)作可能與含鐵血黃素沉積刺激局部腦組織，提高神經(jīng)元的興奮性有關(guān)，繼發(fā)于腦出血的腦組織缺血亦可引起癲癇發(fā)作[13]。

缺血性及出血性卒中后遲發(fā)性癲癇發(fā)作機(jī)制相仿，可能是由于腦內(nèi)致癇性膠質(zhì)細(xì)胞增生及瘢痕形成，軟化腦組織由反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞所替代，這類膠質(zhì)細(xì)胞無(wú)法接受谷氨酸，造成細(xì)胞外谷氨酸異常增多，引起癲癇[14]。此外，出血后代謝產(chǎn)物（如含鐵血黃素）的沉積使神經(jīng)元的興奮性增高是出血性卒中后遲發(fā)性癲癇發(fā)作的重要因素[15]。

3 卒中后癲癇發(fā)作類型

卒中后癲癇可見任何類型的發(fā)作，包括單純部分性發(fā)作、復(fù)雜部分性發(fā)作、全面性強(qiáng)直陣攣發(fā)作、部分性發(fā)作繼發(fā)全面性發(fā)作等，其中單純部分性發(fā)作最為常見，大約有2/3患者表現(xiàn)為部分性發(fā)作，1/3患者表現(xiàn)為全面性發(fā)作或部分性發(fā)作繼發(fā)全面性發(fā)作。早發(fā)性癲癇發(fā)作通常表現(xiàn)為局灶性發(fā)作，而遲發(fā)性癲癇發(fā)作以全面強(qiáng)直-陣攣性發(fā)作較常見[6]。不同的卒中類型，其癲癇的發(fā)作形式也不同。缺血性卒中以部分性發(fā)作最常見，絕大部分為L(zhǎng)S；出血性卒中則以全面性發(fā)作最普遍，且絕大多數(shù)是ES。

約9%的患者出現(xiàn)癲癇持續(xù)狀態(tài)，雖然癲癇持續(xù)狀態(tài)患者的近期預(yù)后差，但癲癇持續(xù)狀態(tài)的發(fā)生并不提示卒中后癲癇的遠(yuǎn)期預(yù)后更差[16]。卒中的類型、病變的大小以及腦電圖表現(xiàn)并不能預(yù)測(cè)癲癇持續(xù)狀態(tài)的發(fā)生[17]。

4 癲癇發(fā)作的影響因素

4.1 皮質(zhì)受累 多個(gè)大型隊(duì)列研究證實(shí)皮質(zhì)受累與卒中后ES發(fā)生密切相關(guān)[18-20]，特別是額顳頂葉皮質(zhì)區(qū)受累的患者，其ES發(fā)病率顯著增高，其中以多葉受累的病例ES發(fā)生更為常見[21]。在納入了12項(xiàng)臨床研究的關(guān)于LS危險(xiǎn)因素的Meta分析研究中顯示，所有的遲發(fā)性癲癇發(fā)作，包括單次遲發(fā)性癲癇發(fā)作（a single LS episode）以及PSE，在皮質(zhì)受累患者中的發(fā)生率均明顯高于皮質(zhì)下受累的患者[22]。

4.2 卒中類型 出血性卒中較缺血性卒中更易發(fā)生癇性發(fā)作。在一項(xiàng)納入6044例卒中患者的研究中發(fā)現(xiàn)，卒中后24 h內(nèi)并發(fā)癲癇的患者中，蛛網(wǎng)膜下腔出血占10.1%，腦葉出血或顱內(nèi)大量出血占7.9%，腦梗死占2.9%，而短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA）只占0.9%[23]。多項(xiàng)研究的Meta分析顯示，腦出血和腦梗死的出血性轉(zhuǎn)化導(dǎo)致卒中后ES風(fēng)險(xiǎn)更大[22]。有研究顯示，16.2%腦出血患者繼發(fā)卒中后ES，12.5%腦梗死繼發(fā)出血患者繼發(fā)卒中后ES，而僅有4.2%單純腦梗死患者繼發(fā)卒中后ES[24]。納入了5項(xiàng)臨床研究的關(guān)于PSE危險(xiǎn)因素的Meta分析研究顯示，腦出血后PSE的發(fā)病率明顯高于腦梗死[22]。另有研究發(fā)現(xiàn)，蛛網(wǎng)膜下腔出血是早期癇性發(fā)作的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而對(duì)于遲發(fā)性癲癇發(fā)作則無(wú)顯著影響[25]。

4.3 卒中的嚴(yán)重程度 卒中的嚴(yán)重程度與卒中后ES亦密切相關(guān)，在院期間美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）評(píng)分是早期癇性發(fā)作的重要預(yù)測(cè)因子，在納入了7項(xiàng)臨床研究的Meta分析研究中[22]，其中2項(xiàng)研究表明高NIHSS評(píng)分的患者ES發(fā)病顯著增加（OR3.10，95%CI2.00～4.81，P＜0.01，I2=0），在其余5項(xiàng)研究中，使用隨機(jī)效應(yīng)模型的合并分析表明，ES組NIHSS評(píng)分比無(wú)ES組明顯增高（MD3.98，95%CI1.06～6.90，P＜0.01）。有研究發(fā)現(xiàn)，分別采用Barthel指數(shù)和斯堪的納維亞卒中量表（Scandinavian Stroke Scale，SSS）評(píng)估卒中嚴(yán)重程度可以預(yù)測(cè)LS的發(fā)生[26-27]。另有研究使用Glasgow昏迷評(píng)分評(píng)估卒中嚴(yán)重程度，發(fā)現(xiàn)隨著卒中嚴(yán)重程度增加，癇性發(fā)作頻率亦增加[28]；而采用NIHSS評(píng)分評(píng)價(jià)卒中嚴(yán)重程度，LS組患者NIHSS評(píng)分明顯高于非LS組[28-29]。

5 腦電圖在卒中后癲癇診斷中的意義

腦電圖（electroencephalography，EEG）仍是目前診斷癲癇最重要最敏感的手段，長(zhǎng)程及視頻EEG技術(shù)的發(fā)展極大地提高了卒中后癲癇發(fā)作患者EEG異常的檢出率，尤其是對(duì)非驚厥性發(fā)作較常規(guī)EEG檢查更有優(yōu)勢(shì)[30]。研究發(fā)現(xiàn)，EEG監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)癇樣活動(dòng)對(duì)卒中后癲癇發(fā)作具有預(yù)測(cè)價(jià)值，EEG監(jiān)測(cè)到周期性單側(cè)癲癇樣放電（periodic lateralized epileptiform discharges，PLEDs）的患者一周內(nèi)出現(xiàn)癇性發(fā)作的可能性較大，監(jiān)測(cè)到PLEDs特征波的卒中后癲癇患者中，71.4%的患者可發(fā)生癲癇持續(xù)狀態(tài)[31]。

6 卒中后癲癇發(fā)作的治療

治療原發(fā)性卒中是卒中后癲癇發(fā)作治療的首要任務(wù)，應(yīng)采取有效的治療措施防治癲癇發(fā)作，包括保持呼吸道通暢，維持水、酸堿度及電解質(zhì)的穩(wěn)定，控制腦水腫程度等。而對(duì)于預(yù)防性抗癲癇藥物（anti-epileptic drugs，AEDs）治療，歐洲癲癇診療指南推薦，不論是早發(fā)性癲癇發(fā)作還是遲發(fā)性癲癇發(fā)作，不論是否發(fā)生癲癇持續(xù)狀態(tài)，對(duì)于已經(jīng)發(fā)生卒中后癲癇發(fā)作的患者，均應(yīng)給予AEDs輔助治療；但對(duì)于未發(fā)生過(guò)癲癇發(fā)作的患者，不應(yīng)給予預(yù)防性AEDs治療[32]。美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（American Heart Association，AHA）推薦對(duì)于僅發(fā)生卒中的患者，不推薦預(yù)防性用藥，對(duì)于臨床出現(xiàn)癲癇發(fā)作患者則應(yīng)該給予AEDs治療[33]。

針對(duì)早發(fā)性和遲發(fā)性癲癇發(fā)作不同的發(fā)病機(jī)制，應(yīng)采取不同的治療策略。早發(fā)性癲癇發(fā)作大部分能隨著原發(fā)疾病的改善能自動(dòng)緩解，一般不需要長(zhǎng)時(shí)間的抗癲癇藥物治療，僅需短期（3～6個(gè)月）抗癲癇治療[34]。對(duì)于遲發(fā)性癲癇發(fā)作患者，由于其顱內(nèi)已形成致癇病灶，發(fā)病機(jī)制難以在卒中后短期內(nèi)消除，絕大多數(shù)會(huì)反復(fù)發(fā)作，需要進(jìn)行長(zhǎng)期的、規(guī)范化的抗癲癇治療。

7 展望

到目前為止，已有較多針對(duì)卒中后癲癇發(fā)作及癲癇的臨床回顧性研究，但對(duì)于其流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制、臨床用藥及預(yù)后判斷等方面仍需進(jìn)一步全面、深入地探索，特別是關(guān)于抗癲癇藥物治療的啟動(dòng)時(shí)間及維持時(shí)間方面，更需進(jìn)行大樣本、多中心的臨床研究。臨床醫(yī)生需要根據(jù)患者的綜合情況，利用持續(xù)視頻EEG監(jiān)測(cè)等有效的監(jiān)測(cè)手段，合理并規(guī)范地應(yīng)用AEDs治療。

1 Kanner AM，Mazarati A，Koepp M. Biomarkers of epileptogenesis：psychiatric comorbidties?[J].Neurotherapeutics，2014，11：358-372.

2 Adel?w C，Andersson T，Ahlbom A，et al. Prior hospitalization for stroke，diabetes，myocardial infarction，and subsequent risk of unprovoked seizures[J]. Epilepsia，2011，52：301-307.

3 Bladin CF，Alexandrov AV，Bellavance A，et al.Seizures after stroke：a prospective multicenter study[J]. Arch Neurol，2000，57：1617-1622.

4 Graham NS，Crichton S，Koutroumanidis M，et al.Incidence and associations of Post-stroke epilepsy：the prospective South London Stroke Register[J]. Stroke，2013，44：605-611.

5 Zhang C，Wang X，Wang Y，et al. Risk factors for post-stroke seizures：a systematic review and metaanalysis[J]. Epilepsy Res，2014，108：1806-1816.

6 Myint PK，Staufenberg EF，Sabanathan K. Poststroke seizure and post-stroke epilepsy[J]. Postgrad Med J，2006，82：568-572.

7 Naess H. Cerebral infarction in young adults[J].Tidsskr Nor Laegeforen，2007，127：751-753.

8 Sung CY，Chu NS. Epileptic seizures in intracerebral haemorrhage[J]. J Neurol Neurosurg Psychiatry，1989，52：1273-1276.

9 Sung CY，Chu NS. Epileptic seizures in thrombotic stroke[J]. J Neurol，1990，237：166-170.

10 Olsen TS. Post-stroke epilepsy[J]. Curr Atheroscler Rep，2001，3：340-344.

11 DeLorenzo RJ，Sun DA，Blair RE，et al. An in vitro model of stroke-induced epilepsy：elucidation of the roles of glutamate and calcium in the induction and maintenance of stroke-induced epileptogenesis[J]. Int Rev Neurobiol，2007，81：59-84.

12 Sun DA，Sombati S，DeLorenzo RJ. Glutamate injury-induced epileptogenesis in hippocampal neurons：an in vitro model of stroke-induced"epilepsy"[J]. Stroke，2001，32：2344-2350.

13 Pezzini A，Grassi M，Del Zotto E，et al. Complications of acute stroke and the occurrence of early seizures[J].Cerebrovasc Dis，2013，35：444-450.

14 Kelly KM. Animal modeling of Post-stroke seizures and epilepsy：5-year update[J]. Epilepsy Curr，2007，7：159-162.

15 Silverman IE，Restrepo L，Mathews GC. Post-stroke seizures[J]. Arch Neurol，2002，59：195-201.

16 Rumbach L，Sablot D，Berger E，et al. Status epilepticus in stroke：report on a hospital-based stroke cohort[J]. Neurology，2000，54：350-354.

17 Bladin CF，Alexandrov AV，Bellavance A，et al.Seizures after stroke：a prospective multicenter study[J]. Arch Neurol，2000，57：1617-1622.

18 De Herdt V，Dumont F，Hénon H，et al. Early seizures in intracerebral hemorrhage：incidence，associated factors，and outcome[J]. Neurology，2011，77：1794-1800.

19 Goswami RP，Karmakar PS，Ghosh A. Early seizures in first-ever acute stroke patients in India：incidence，predictive factors and impact on early outcome[J]. Eur J Neurol，2012，19：1361-1366.

20 Alberti A，Paciaroni M，Caso V，et al. Early seizures in patients with acute stroke：Frequency，predictive factors，and effect on clinical outcome[J]. Vasc Health Risk Manag，2008，4：715-720.

21 Feleppa M，Di Iorio W，Saraeino DM. Early Poststroke seizures[J]. Clin Exp Hypertens，2006，28：265-270.

22 Zhang C，Wang X，Wang Y，et al. Risk factors for post-stroke seizures：a systematic review and metaanalysis[J]. Epilepsy Res，2014，108：1806-1816.

23 Szaflarski JP，Rackley AY，Kleindorfer DO，et al.Incidence of seizures in the acute phase of stroke：a population-based study[J]. Epilepsia，2008，49：974-981.

24 Beghi E，D'Alessandro R，Beretta S，et al. Incidence and predictors of acute symptomatic seizures after stroke[J]. Neurology，2011，77：1785-1793.

25 Wang G，Jia H，Chen C，et al. Analysis of risk factors for first seizure after stroke in Chinese patients[J].Biomed Res Int，2013，2013：702 871.

26 Jungehulsing GJ，Heuschmann PU，Holtkamp M，et al. Incidence and predictors of post-stroke epilepsy[J].Acta Neurol Scand，2013，127：427-430.

27 Lossius MI，R?nning OM，Mowinckel P，et al.Incidence and predictors for post-stroke epilepsy. A prospective controlled tria1. The Akershus stroke study[J]. Eur J Neurol，2002，9：365-368.

28 Graham NS，Crichton S，Koutroumanidis M，et al.Incidence and associations of Post-stroke epilepsy：the prospective South London Stroke Register[J]. Stroke，2013，44：605-611.

29 Kammersgaard LP，Olsen TS. Post-stroke epilepsy in the Copenhagen stroke study：incidence and predictors[J]. J Stroke Cerebrovasc Dis，2005，14：210-214.

30 汪葉松，李媛媛，崔巍，等. 神經(jīng)重癥監(jiān)護(hù)病房非驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)分析[J]. 中華急診醫(yī)學(xué)雜志，2011，20：1097-1099.

31 Mecarelli O，Pro S，Randi F，et al. EEG patterns and epileptic seizures in acute phase stroke[J].Cerebrovasc Dis，2011，31：191-198.

32 European Stroke Initiative Executive Committee，EUSI Writing Committee，Olsen TS，et al. European stroke initiative recommendations for stroke management-update 2003[J]. Cerebrovasc Dis，2003，16：311-337.

33 Morgenstern LB，Hemphill JC，Anderson C，et al. Guidelines for the management of spontaneous intracerebral hemorrhage：a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association[J]. Stroke，2010，41：2108-2129.

34 Menon B，Shorvon SD. Ischaemic stroke in adults and epilepsy[J]. Epilepsy Res，2009，87：1-11.