經(jīng)顱多普勒超聲腦缺血溶栓分級與阿替普酶靜脈溶栓治療急性前循環(huán)不同大動脈閉塞性腦梗死預(yù)后相關(guān)性研究

車鋒麗，陳勝云，楊中華，趙性泉，杜會山，魏建朝，孟繁花，張偉東

本研究通過比較急性前循環(huán)不同大動脈閉塞性腦梗死患者的臨床資料及溶栓前后經(jīng)顱多普勒超聲監(jiān)測的腦缺血溶栓分級（thrombolysis in brain ischemia，TIBI）情況，分析靜脈溶栓后血管再通情況及患者3個月的臨床預(yù)后，從而探討閉塞血管血流變化與神經(jīng)功能缺損及預(yù)后的相關(guān)性，進(jìn)一步分析大動脈急性閉塞性患者是否可以直接選擇急診動脈介入治療。

1 對象與方法

1.1 研究對象 納入2013年7月-2016年5月期間收入首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京潞河醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科病區(qū)發(fā)病4.5 h內(nèi)急性缺血性卒中患者，其中53例患者于急診完成頭顱CTA檢查，46例確診為急性前循環(huán)大動脈閉塞，對于符合靜脈溶栓的患者給予阿替普酶靜脈溶栓治療并于溶栓前后行床旁TCD監(jiān)測，于發(fā)病后24～36 h復(fù)查頭顱計算機斷層掃描（computed tomography，CT），發(fā)病后90 d隨訪改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）評分。納入標(biāo)準(zhǔn)：①診斷必須符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2010》標(biāo)準(zhǔn)[5]。②經(jīng)頭顱CTA檢查確診為急性前循環(huán)大動脈閉塞。③年齡18～80歲。④卒中發(fā)病時間4.5 h內(nèi)并能完成靜脈溶栓。⑤經(jīng)患者或其家屬同意靜脈溶栓并簽署知情同意書。⑥卒中前mRS≤2分。⑦患者及其家屬配合TCD檢查且顳窗透聲良好。排除標(biāo)準(zhǔn)：①年齡＜18歲。②發(fā)病時間＞4.5 h。③經(jīng)頭顱CTA檢查證實為非大動脈狹窄或閉塞者或者后循環(huán)大動脈病變。④卒中前mRS＞2分。⑤2013年美國心臟協(xié)會（American Heart Association，AHA）/美國卒中協(xié)會（American Stroke Association，ASA）指南推薦的靜脈溶栓的排除標(biāo)準(zhǔn)[6]。

1.2 研究方法

1.2.1 資料收集 收集患者一般人口學(xué)資料及基線資料。對符合靜脈溶栓患者給予標(biāo)準(zhǔn)劑量（0.9 mg/kg，最大劑量90 mg）的阿替普酶靜脈溶栓，分別于靜脈溶栓前及溶栓后24 h行床旁TCD檢查，記錄TIBI分級，于溶栓前、溶栓后1 h、24 h對患者進(jìn)行美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）評分。3個月隨訪應(yīng)用mRS評分評價患者預(yù)后。

1.2.2 治療方法及床旁TCD操作方法 靜脈溶栓rt-PA（規(guī)格：20和50 mg）購自德國Boehringer Ingelheim公司。藥物劑量0.90 mg/kg（最大劑量90 mg），先以總劑量的10%進(jìn)行靜脈推注，并于1 min內(nèi)注射完畢，其余90%藥物輸液泵持續(xù)靜脈滴注1 h。溶栓治療后24～36 h復(fù)查頭部CT及行頭顱磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）檢查，無出血患者給予阿司匹林100 mg（1次/天）長期服用。TCD檢查：采用德國DWL公司生產(chǎn)的DB-1049型TCD，11-6082型手持探頭，由具有臨床經(jīng)驗的專業(yè)技師經(jīng)顳窗對缺血側(cè)頸內(nèi)動脈或大腦中動脈全長進(jìn)行檢查。探頭頻率2 MHz，增益設(shè)定為38，取樣容積11～14，血流方向朝向探頭，正向頻譜。

1.2.3 責(zé)任閉塞大血管判定及血管再通情況評價 前循環(huán)大動脈包括頸內(nèi)動脈（internal carotid artery，ICA）、大腦中動脈（middle cerebral artery，MCA）、大腦前動脈（anterior cerebral artery，ACA）。責(zé)任閉塞血管的判定原則如下：①根據(jù)CT或MRI所示梗死部位及血管狀況，結(jié)合臨床癥狀、體征判斷責(zé)任閉塞血管；②非責(zé)任閉塞血管患者不納入本研究；③如果為同側(cè)的2個或2個以上相關(guān)血管閉塞，則責(zé)任血管判定為更近端的血管，如：若同側(cè)ICA和MCA均未顯影，則責(zé)任閉塞血管判定為ICA。按照Demchuk等[7]提出的TIBI分級標(biāo)準(zhǔn)，將大動脈病變遠(yuǎn)端殘留的血流檢測結(jié)果分為：0級，無血流信號，有噪音但無搏動波；1級，微弱信號，收縮期小波，舒張無血流；2級，低鈍信號，血流上升減慢，頻譜圓鈍低平，舒張期正向血流，搏動指數(shù)（pulsatility index，PI）＜1.20；3級，低速信號，血流上升正常，舒張期正向血流，平均血流速度下降超過對側(cè)30%；4級，狹窄信號，平均血流速度＞80 cm/s且超過對側(cè)30%；5級，正常信號，與對側(cè)比較平均血流速度差不超過30%，兩側(cè)頻譜相似。依據(jù)TIBI分級評估的血管再通情況：血流改善：0～1級→2～3級，0～1級→4～5級；血流無變化：0～1級→0～1級，2～3級→2～3級，4～5級→4～5級；血流變差：2～3級→0～1級。

1.3 安全性及有效性結(jié)局評價 主要安全性結(jié)局評價指標(biāo)為溶栓后24～36 h的癥狀性顱內(nèi)出血（symptomatic intracranial hemorrhage，SICH）及溶栓后7 d、90 d患者死亡情況。SICH依據(jù)既往國際試驗常用的3種定義進(jìn)行評價：①歐洲卒中溶栓安全監(jiān)測研究（Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke-Monitoring Study，SITS-MOST）標(biāo)準(zhǔn)[8]，定義為溶栓后24～36 h頭顱影像提示2型血腫，且伴有NIHSS評分較基線NIHSS評分或基線至溶栓后24～36 h期間的最低NIHSS評分增加4分或以上，或出血導(dǎo)致患者死亡；2型顱內(nèi)血腫定義為血腫體積超過梗死體積30%且有明顯占位效應(yīng)。②美國國立神經(jīng)疾病與卒中研究所（National Institute of Neurological Disorders and Stroke，NINDS）標(biāo)準(zhǔn)[1]，定義為溶栓后頭顱影像復(fù)查提示出血，且伴有神經(jīng)功能癥狀或體征加重。③歐洲急性卒中協(xié)作研究Ⅱ（European Cooperative Acute Stroke Study Ⅱ，ECASS Ⅱ）標(biāo)準(zhǔn)[9]，定義為溶栓后頭顱影像復(fù)查提示出血，且伴有NIHSS評分較基線NIHSS評分或基線至溶栓后24～36 h期間的最低NIHSS評分增加4分或以上。主要有效性結(jié)局評價指標(biāo)為溶栓后90 d的mRS評分，90 d患者生活自理定義為mRS 0～2分，良好預(yù)后定義為mRS 0～1分[10-11]。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)計算與分析。采用Mann-WhitneyU檢驗比較連續(xù)變量的中位數(shù)，對分類資料比較采用χ2檢驗或趨勢χ2檢驗分析。不同組安全性及有效性結(jié)局比較的比值比（odds ratio，OR）及其95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）和校正的OR及其95%CI采用單變量和多變量Logistic回歸分析，所有單變量分析中有顯著性差異的變量被納入多變量模型中計算校正的OR值。差異有顯著性定義為雙尾P＜0.05。

(2)提高鉆研業(yè)務(wù)的能力。圍繞財產(chǎn)行為稅重點工作和最新改革立法內(nèi)容，通過抓好綜合、專業(yè)相結(jié)合的業(yè)務(wù)培訓(xùn)，及時更新干部業(yè)務(wù)知識，拓寬干部知識面。通過將理論與實踐相結(jié)合的方式，不斷提升干部發(fā)現(xiàn)問題、研究問題、解決問題的專業(yè)能力。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 2013年7月-2016年5月，收入首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京潞河醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科病區(qū)確診為急性大動脈閉塞性腦梗死患者53例，其中46例為急性前循環(huán)大動脈閉塞并完成了靜脈溶栓和床旁TCD監(jiān)測，46例患者溶栓前經(jīng)由床旁TCD監(jiān)測均顯示TIBI血流分級為0，提示血管閉塞，與CTA檢查具有一致性。大動脈閉塞分布情況如下：ICA 19例，MCA 27例。入組患者男30例，女16例；年齡34～79歲，平均（61.26±11.58）歲；入院時NIHSS評分9～18分，中位數(shù)14分；發(fā)病至溶栓治療開始時間為90～271 min，平均（183±28）min；入院后首次TCD檢查距發(fā)病時間80～242 min，平均（160±2）min；再次TCD檢查時間為溶栓治療后（24±2）h。

2.2 ICA閉塞組和MCA閉塞組溶栓后血管再通情況比較 溶栓前與溶栓后24 h TCD監(jiān)測TIBI分級提示血管再通者，ICA閉塞組5.26%（1/19），MCA閉塞組55.56%（15/27）（表1）（圖1）。

2.3 ICA閉塞組和MCA閉塞組基線特征比較兩組基線特征比較，在既往卒中/短暫性腦缺血發(fā)作病史、基線NIHSS評分、卒中TOAST分型方面差異有顯著性（表2）。

2.4 ICA閉塞組與MCA閉塞組溶栓后安全性及有效性結(jié)局比較 溶栓后90 d隨訪，ICA閉塞組獲得生活自理（mRS 0～2分）6例，死亡9例，發(fā)生SICH為0例；MCA閉塞組獲得生活自理17例，死亡3例，發(fā)生SICH 2例（圖2）。對兩組安全性及有效性結(jié)局進(jìn)行多變量Logistic回歸分析，結(jié)果顯示：ICA閉塞組7 d死亡率及90 d死亡率均高于MCA閉塞組（P＜0.001），而90 d獲得生活自理（P=0.006）及良好預(yù)后（P=0.033）比例均低于MCA閉塞組，兩組發(fā)生SICH差異無顯著性（P=0.862）（表3）。

表1 ICA閉塞組和MCA閉塞組靜脈溶栓后TIBI分級情況

圖1 ICA閉塞組和MCA閉塞組溶栓后TIBI分級情況

表2 ICA閉塞組與MCA閉塞組基線資料比較

3 討論

急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）治療的關(guān)鍵在于盡早開通閉塞的血管，盡快恢復(fù)血流供應(yīng)以挽救缺血半暗帶。多項臨床試驗證實，靜脈溶栓治療可以改善AIS患者的臨床預(yù)后，也可顯著影響AIS患者的長期預(yù)后。但是，即使對于發(fā)病時間窗內(nèi)的AIS患者積極給予rt-PA治療，仍有30%～40%的患者遺留中至重度的殘疾[12]。對于接受靜脈rt-PA治療的AIS患者，卒中的嚴(yán)重程度、癥狀性高血壓、CT上的早期梗死征象、持續(xù)大動脈閉塞及接受溶栓的時間均為不良預(yù)后的獨立危險因素[12]。一項Meta分析證實靜脈溶栓的再通率為43%，而血管再通與患者3個月預(yù)后良好有關(guān)（OR4.43，95%CI3.32～5.91），與3個月死亡率下降也有關(guān)（OR0.24，95%CI0.16～0.35）[13]。2007年加拿大艾伯塔大學(xué)Saqqur等[3]研究發(fā)現(xiàn)動脈閉塞的部位可預(yù)測卒中患者對rt-PA治療的效果，大腦中動脈遠(yuǎn)端閉塞者預(yù)后較好，頸內(nèi)動脈末端閉塞及無血流信號者溶栓后血管再通率較低（13%～18%），預(yù)后較差。

目前，臨床用于評價溶栓前血管情況的檢查方法主要是急診CTA、MRA、DSA及TCD等，但是CTA、MRA及DSA檢查耗時，并未被專家推薦用于溶栓前常規(guī)檢查。TCD是一項非創(chuàng)傷性技術(shù)，安全、便攜，可以在床旁操作，在評價血管方面與CTA及DSA具有較高的一致性。Alexandrov等[14]1999年就將床旁TCD應(yīng)用于AIS患者，發(fā)現(xiàn)適合溶栓的患者中69%存在動脈近端閉塞，而且與DSA相比TCD發(fā)現(xiàn)血管病變的整體準(zhǔn)確性可達(dá)88%，靈敏度為87.5%，特異度為88.6%，陽性預(yù)測值（positive predictive value，PPV）為87.5%。目前，床旁TCD已經(jīng)廣泛應(yīng)用于靜脈溶栓的AIS患者。TCD可以監(jiān)測溶栓前顱內(nèi)動脈閉塞部位殘留血流并實時監(jiān)測溶栓前后血流的變化，用以評估血管的再通情況以及判斷AIS患者的短期預(yù)后及長期預(yù)后。2001年Demchuk等[15]用TCD進(jìn)行腦缺血溶栓分級，通過對溶栓前后TIBI的變化用以預(yù)測卒中患者的臨床嚴(yán)重性、早期轉(zhuǎn)歸情況和死亡風(fēng)險。之后，多項研究均采用此項標(biāo)準(zhǔn)。Saqqur等[16]進(jìn)行的另一項多中心研究顯示，溶栓前后TIBI分級能預(yù)測溶栓后的臨床轉(zhuǎn)歸，完全再通預(yù)示著更好的臨床預(yù)后（OR=5.2，P＜0.001），完全檢測不到殘留血流提示通過靜脈溶栓獲得再通以及恢復(fù)的機會最少。2013年一項急性缺血性卒中動脈內(nèi)治療的國際多中心研究通過實時驗證評估動脈再通TCD標(biāo)準(zhǔn)（TIBI）的準(zhǔn)確性，再次證實與DSA同步比較，TCD對完全開通評估的靈敏度為88%，特異度為89%，PPV為81%，陰性預(yù)測值（negative predictive value，NPV）為93%，總體準(zhǔn)確性為89%[4]?？傊?，對于靜脈溶栓前、中和后患者行實時床旁TCD監(jiān)測，觀察病變血管血流變化情況，可以判斷患者的臨床轉(zhuǎn)歸及長期預(yù)后。

本研究中納入了急性前循環(huán)大動脈閉塞性腦梗死患者，其中ICA閉塞組19例，MCA閉塞組27例。從結(jié)果來看，MCA閉塞組靜脈溶栓后血管再通較好，可達(dá)到50%以上，而ICA閉塞組靜脈溶栓后僅有1例血管再通。通過兩組間比較，MCA閉塞組溶栓后90 d的臨床預(yù)后較好，死亡率也較低。而組間溶栓后SICH的發(fā)生率無顯著性差異。De Silva等[17]經(jīng)平面回波影像指導(dǎo)溶栓評估試驗（Echo-planar Imaging Thrombolytic Evaluation Trial，EPITHET）研究結(jié)果顯示，MCA閉塞組靜脈溶栓后血管開通率為90%，獲得良好預(yù)后的比例為67%，而ICA閉塞組血管開通率為38%，獲得良好預(yù)后的比例是0。Bhatia等[18]研究顯示MCA的M1段閉塞靜脈溶栓的血管開通率為32.3%，而ICA閉塞開通率僅為4.4%。

本研究存在以下不足之處：單中心研究，樣本量較少，對于MCA閉塞，并未進(jìn)一步細(xì)化為是M1段還是M2段病變，由此得出的結(jié)果可能存在偏倚。但是本研究采用TCD的TIBI標(biāo)準(zhǔn)對患者行溶栓前后閉塞血管的血流實時監(jiān)測，無創(chuàng)傷性，便于操作，并且可在床旁實時監(jiān)測，期待以后大樣本臨床研究進(jìn)一步證實。

圖2 ICA閉塞組與MCA閉塞組溶栓后90 d mRS分布情況

表3 ICA閉塞組與MCA閉塞組安全性及有效性結(jié)局比較

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【點睛】

本研究顯示阿替普酶靜脈溶栓治療大血管閉塞所致急性缺血性卒中，大腦中動脈閉塞患者血管開通率高于頸內(nèi)動脈閉塞者；應(yīng)用床旁經(jīng)顱多普勒超聲可實時觀察靜脈溶栓治療后的血管開通情況。