阿加曲班治療急性缺血性卒中的臨床應(yīng)用

全柯樺，馬琳，潘岳松，楊曉萌，陳瑋琪，王伊龍，陳會生

急性缺血性卒中約占全部卒中的60%～80%[1]，具有發(fā)病率、致殘率、致死率均較高等特點?？鼓委熓侨毖宰渲屑毙云诩岸夘A(yù)防重要的治療策略。阿加曲班是一種直接凝血酶抑制劑，具有起效較快、作用時間短、出血傾向小、無免疫原性等優(yōu)點。目前使用阿加曲班治療急性缺血性卒中患者安全性與有效性的研究較多，本文旨在進(jìn)一步探討阿加曲班與其他藥物相比，對急性缺血性卒中治療效果的差異，以期為臨床治療及未來研究方向提供參考。

1 阿加曲班的藥效學(xué)和藥代動力學(xué)

阿加曲班是一種人工合成的小分子精氨酸衍生物，為直接凝血酶抑制劑，可不依賴于抗凝血酶，直接與凝血酶完全可逆性結(jié)合和滅活，因此阿加曲班可以抑制纖維蛋白生成、血小板聚集以及凝血酶引起的血管收縮[2]。阿加曲班對凝血酶具有高度親和性，與凝血酶結(jié)合速度非?？?。同時由于分子量小，阿加曲班能進(jìn)入血栓內(nèi)部，滅活已經(jīng)與纖維蛋白結(jié)合的凝血酶[3]。阿加曲班不干擾血小板功能，不引起血小板下降，也不引起出血時間延長，具有良好的劑量耐受性[4]。此外，阿加曲班還可調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞功能，下調(diào)各種導(dǎo)致炎癥和血栓的細(xì)胞因子[4]。阿加曲班靜脈應(yīng)用具有較好的量效關(guān)系，劑量與抗凝水平呈線性關(guān)系[4]。阿加曲班無免疫原性，不產(chǎn)生任何中和或非中和抗體，與肝素抗體也無交叉反應(yīng)[3]，效價恒定。半衰期為39～51 min，停藥后活化部分凝血活酶時間（activated partial thromboplastin time，APTT）在2～4 h內(nèi)即可恢復(fù)正常，故臨床上可通過監(jiān)測APTT較容易控制藥物的抗凝水平[3]。

2 阿加曲班在缺血性卒中患者中的應(yīng)用

2.1 阿加曲班在急性缺血性卒中患者中的應(yīng)用阿加曲班自1970年研發(fā)至今，多項研究證明其在急性缺血性卒中患者中應(yīng)用有效且安全。韓國一項回顧性研究[5]選擇發(fā)病超過6 h的急性缺血性卒中患者，通過評價阿加曲班治療前后的美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institute of Health stroke scale，NIHSS）評分，發(fā)現(xiàn)出院時81%的患者、3個月后88%的患者NIHSS評分為0～1分，較入院時降低大于4分。北美一項隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究[6]選擇發(fā)病12 h內(nèi)、NIHSS 5～12分的急性缺血性卒中患者，將阿加曲班分為大劑量（每分鐘3 μg/kg）和小劑量（每分鐘1 μg/kg）組，發(fā)現(xiàn)兩種劑量均能明顯延長APTT，且不增加顱內(nèi)出血和主要組織器官出血的危險。中國一項隨機(jī)、多中心、開放性臨床研究[7]選擇發(fā)病48 h內(nèi)、NIHSS評分3～20分的急性缺血性卒中患者，發(fā)現(xiàn)阿加曲班治療后的患者NIHSS評分顯著降低，且改良Rankin評分（modified Rankin scale，mRS）評分≤2分所占比例增高，說明阿加曲班可以改善急性缺血性卒中患者的預(yù)后及生活質(zhì)量。

2.2 阿加曲班在不同類型的缺血性卒中患者中的應(yīng)用 日本一項多中心、雙盲、安慰劑對照研究[2]選擇計算機(jī)斷層掃描（computed tomography，CT）顯示腦缺血低密度區(qū)直徑＞1.5 cm或有皮質(zhì)癥狀的急性缺血性卒中患者，發(fā)現(xiàn)阿加曲班組治療28 d總改善率優(yōu)于安慰劑組（54.2%vs23.7%），且阿加曲班組患者的日常生活能力（activities of daily living，ADL）較安慰劑組改善，說明阿加曲班治療此類急性缺血性卒中是有效的。但是，日本一項全國范圍的回顧性研究[8]選擇發(fā)病24 h內(nèi)，接受抗血小板治療的急性動脈粥樣硬化性卒中患者，發(fā)現(xiàn)阿加曲班聯(lián)合抗血小板治療組和抗血小板治療組患者出院時的mRS評分無統(tǒng)計學(xué)差異。一項回顧性研究[9]選擇未接受抗栓治療的心源性卒中患者，發(fā)現(xiàn)阿加曲班組的mRS評分和NIHSS評分均顯著改善，因此阿加曲班可能對心源性卒中也有治療作用，增強(qiáng)患者的癥狀改善和恢復(fù)能力，且不增加出血風(fēng)險。

綜上所述，多數(shù)研究認(rèn)為阿加曲班對急性動脈粥樣硬化性卒中和心源性卒中均有治療作用，且安全性良好，但也有研究顯示陰性結(jié)論，因此仍需要更多高質(zhì)量、多中心、大樣本的隨機(jī)對照試驗進(jìn)一步驗證。

3 阿加曲班與其他藥物的療效比較

3.1 阿加曲班與抗血小板藥物的比較 阿司匹林作為治療缺血性卒中的常用抗血小板藥物，可改善患者的臨床癥狀，目前關(guān)于阿司匹林與阿加曲班療效對比的研究已有報道。李冬梅[10]通過評價急性缺血性卒中患者治療前后的NIHSS評分、血小板計數(shù)、肝功能檢查，發(fā)現(xiàn)阿加曲班對急性缺血性卒中患者神經(jīng)功能的改善優(yōu)于阿司匹林，且不影響血小板計數(shù)和肝功能。另有研究[11]選擇首次發(fā)病的急性缺血性卒中患者，通過評價治療的總有效率和治療前后患者的NIHSS評分、Bathel指數(shù)評分，發(fā)現(xiàn)阿加曲班組總有效率91.17%，阿司匹林組70.59%，差異顯著。此外，該研究隨訪發(fā)現(xiàn)阿加曲班組患者1年、2年缺血性卒中復(fù)發(fā)率均顯著低于阿司匹林組，表明阿加曲班可降低缺血性卒中復(fù)發(fā)率。

雖然目前有多項研究表明阿加曲班較阿司匹林可顯著改善急性缺血性卒中患者的神經(jīng)功能，但是這些研究多存在樣本量較小、未描述隨機(jī)方法、不良反應(yīng)報道較少等問題，仍需更高質(zhì)量的研究進(jìn)行證實。

還有部分研究以奧扎格雷作為對照。國內(nèi)一項隨機(jī)、雙盲、雙模擬陽性對照研究[12]選擇首次發(fā)病3 d內(nèi)且NIHSS 7～38分的急性缺血性卒中患者，發(fā)現(xiàn)阿加曲班與奧扎格雷鈉治療總有效率無顯著差異（91.67%vs87.50%），但比較治療前后改良愛丁堡一斯堪的納維亞卒中量表（modified Edinburgh-Scandinavian stroke scale，MESSS）和ADL評分差值，發(fā)現(xiàn)在治療后14 d及28 d阿加曲班組癥狀改善程度均大于奧扎格雷鈉組，說明阿加曲班對急性缺血性卒中患者神經(jīng)功能恢復(fù)情況具有更明顯的優(yōu)勢。孫茜等人[13]選擇發(fā)病24 h內(nèi)入院治療的急性缺血性卒中患者，通過評價治療前后患者的NIHSS評分，證明阿加曲班對患者改善神經(jīng)功能的預(yù)后比奧扎格雷更好。該研究還將阿加曲班治療時限分為兩個節(jié)點：發(fā)病6～12 h和發(fā)病13～24 h，結(jié)果顯示患者的NIHSS評分、血小板計數(shù)及APTT均無明顯差異，說明在發(fā)病24 h內(nèi)給予阿加曲班治療均可改善患者神經(jīng)功能，效果無明顯差異。

雖然上述研究結(jié)論相似，但這些研究同樣存在樣本量小，研究方法質(zhì)量欠佳等問題，因此仍需要進(jìn)一步研究證實。

急性非致殘性高危腦血管事件使用氯吡格雷的研究（Clopidogrel in Highrisk Patients With Acute Non-disabling Cerebrovascular Events，CHANCE）證明了阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療在急性缺血性卒中的優(yōu)勢。目前為止針對阿加曲班與聯(lián)合抗血小板治療的比較性研究尚不多見。一項臨床隨機(jī)、開放性研究[14]選擇發(fā)病48 h內(nèi)、前循環(huán)卒中且NIHSS評分3～15分或后循環(huán)卒中且非昏迷的急性缺血性卒中患者，比較氯吡格雷及阿司匹林雙抗組和阿加曲班組短期內(nèi)卒中治療的總體有效率及3個月后ADL和良好神經(jīng)功能預(yù)后（mRS≤2），結(jié)果未見明顯差異，但在獲得更好的神經(jīng)功能預(yù)后（mRS=0）方面，阿加曲班組可能優(yōu)于雙抗組（阿加曲班組6例，雙抗組2例）。該研究認(rèn)為阿加曲班抗凝治療急性缺血性卒中可能有更好的臨床結(jié)局，且對于后循環(huán)梗死更有優(yōu)勢。但是，此研究樣本量不大，兩者的比較還需要更大樣本量的研究。

3.2 阿加曲班與肝素的比較 為了評價阿加曲班在心源性卒中的療效和安全性，NAOHISA等[9]分別使用阿加曲班、肝素和無抗凝治療進(jìn)行研究，結(jié)果顯示，阿加曲班更傾向于改善NIHSS評分＜23分患者的卒中嚴(yán)重程度，降低NIHSS評分＜23分患者的死亡率，同時未發(fā)現(xiàn)出血風(fēng)險的增加。因此阿加曲班可能對輕中度的心源性卒中患者更加安全有效。

4 阿加曲班與其他藥物聯(lián)用

4.1 抗血小板藥物

4.1.1 阿加曲班與阿司匹林聯(lián)用 陳曉東等[15]選擇反復(fù)發(fā)作的短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA）患者，分析研究了阿加曲班和阿司匹林聯(lián)合治療的臨床療效。聯(lián)合治療組與單用阿司匹林組相比，患者半年內(nèi)再次發(fā)作的情況有所減少，同時降低了出血、過敏等不良反應(yīng)的出現(xiàn)。同樣針對TIA患者，李霞等[16]、黃炎清等[17]也對阿加曲班與阿司匹林聯(lián)合治療進(jìn)行了療效評價，得到了相似的結(jié)果。所以在TIA患者中，阿加曲班聯(lián)合阿司匹林治療控制效果優(yōu)于單用阿司匹林，且各類不良反應(yīng)均較輕微。

為探究阿加曲班聯(lián)合阿司匹林治療急性缺血性卒中的有效性和安全性，范佳等[18]選取了發(fā)病在4.5～48 h內(nèi)的患者，并隨機(jī)分成阿司匹林對照組和阿司匹林聯(lián)合阿加曲班治療組，發(fā)現(xiàn)兩組MESSS評分均低于治療前，聯(lián)合組治療7 d及14 d mRS評分低于治療前，而對照組mRS評分的減低程度無統(tǒng)計學(xué)差異，兩組患者均未出現(xiàn)重大不良事件。但上述幾項研究樣本量均較小，觀察期限較短，缺乏推廣性，仍需大型隨機(jī)對照試驗進(jìn)一步驗證。

4.1.2 與氯吡格雷聯(lián)用 阿加曲班與氯吡格雷的作用機(jī)理不同，兩者聯(lián)用可能加強(qiáng)抗血栓效果。孫慧勤等[19]將聯(lián)合應(yīng)用與單用阿加曲班相比較，觀察到發(fā)病48 h內(nèi)的急性缺血性卒中患者中，聯(lián)合治療組較單用組NIHSS評分降低、Barthel評分提高，不良反應(yīng)對比無差異，提示阿加曲班聯(lián)用氯吡格雷在改善患者神經(jīng)功能缺損方面更為有效。此外，牟振弘等[20]選擇大動脈粥樣硬化性腦梗死患者，也發(fā)現(xiàn)阿加曲班聯(lián)合氯吡格雷組與氯吡格雷組相比，總有效率較高，NIHSS評分較低，Barthel指數(shù)較高。同樣，目前這方面的研究也存在樣本量較小等問題。

4.1.3 與奧扎格雷鈉聯(lián)用 陳磊等[21]對1周內(nèi)至少發(fā)生過1次TIA的患者分別進(jìn)行阿加曲班聯(lián)合奧扎格雷鈉和單用奧扎格雷鈉治療，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合應(yīng)用組與單用組相比，TIA發(fā)作平均持續(xù)時間減少，治療后1個月內(nèi)缺血性卒中發(fā)生率較低，血液流變學(xué)及血流動力學(xué)指標(biāo)有顯著改善。故阿加曲班聯(lián)合奧扎格雷鈉與單用相比，治療TIA療效更顯著，同時可以改善患者的血流情況。但類似研究目前報道數(shù)量較少。

4.2 與重組組織型纖溶酶原激活物聯(lián)用 由于在動物卒中模型發(fā)現(xiàn)阿加曲班具有安全增益重組組織型纖溶酶原激活物（recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA）的效果，REBECCA等[22]選擇15例存在大腦中動脈閉塞的缺血性卒中患者，進(jìn)行了阿加曲班聯(lián)合rt-PA治療的Ⅰ期臨床試驗。其中2例出現(xiàn)有癥狀腦出血（包括1例II型腦實質(zhì)出血），1例無癥狀出血以及1例死亡；6例血管完全再通，4例部分再通，3例在2h后發(fā)生再閉塞。研究者認(rèn)為，阿加曲班聯(lián)合rt-PA治療的安全性較局限，但在快速血管再通方面有一定療效。之后，ANDREW等[23]選擇了67例存在顱內(nèi)動脈閉塞且3 h內(nèi)出現(xiàn)癥狀的缺血性卒中患者，進(jìn)行阿加曲班聯(lián)合rt-PA治療的Ⅱ期臨床試驗。其中4例出現(xiàn)明顯顱內(nèi)出血（3例為有癥狀腦出血），最初7 d內(nèi)有7例死亡，2 h監(jiān)測期時經(jīng)顱多普勒超聲（transcranial doppler sonography，TCD）顯示29例出現(xiàn)血管再通（19例完全再通，10例部分再通）。與單用rt-PA相比，聯(lián)合治療可能出現(xiàn)更多的完全再通情況。研究者后繼將90例患者隨機(jī)分配成3組：29例使用rt-PA，30例使用rt-PA聯(lián)合低劑量阿加曲班，31例使用rt-PA聯(lián)合高劑量阿加曲班。3組中癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率基本相似，分別為3/29（10%）、4/30（13%）和2/31（7%）。90d內(nèi)，mRS評分為0～1的患者在rt-PA組、低劑量組、高劑量組分別為6例（21%），9例（30%）和10例（32%）。綜上，在使用rt-PA的患者中加用阿加曲班，可能改善患者神經(jīng)功能，出現(xiàn)更多的血管再通，但應(yīng)警惕出血風(fēng)險[24]。

綜合分析目前國內(nèi)外關(guān)于阿加曲班在急性缺血性卒中患者中的研究，可以認(rèn)為阿加曲班能有效改善患者的神經(jīng)癥狀和日常活動能力，卒中復(fù)發(fā)率和并發(fā)癥發(fā)生率較低，不增加患者出血風(fēng)險，具有較高的有效性和安全性。但上述大多數(shù)試驗仍有人群靶向性不強(qiáng)，樣本量小，研究設(shè)計存在不規(guī)范的缺點，存在很大的改進(jìn)空間。今后的研究改進(jìn)方向應(yīng)當(dāng)考慮，從多中心、大樣本量數(shù)據(jù)中選擇特定目標(biāo)人群，嚴(yán)格規(guī)范設(shè)計方案及試驗中的操作，但具體情況仍需今后進(jìn)一步研究證實。

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