癲癇持續(xù)狀態(tài)的定義演變

癲癇持續(xù)狀態(tài)（status epilepticus，SE）是一種以反復(fù)或持續(xù)的癲癇發(fā)作為特征的神經(jīng)科常見急危重癥，具有病情復(fù)雜、進(jìn)展迅速、難以預(yù)測和病死率高的特點(diǎn)。癲癇持續(xù)狀態(tài)總體病死率高達(dá)20%[1-2]。發(fā)達(dá)國家中癲癇持續(xù)狀態(tài)患者占急診總病例數(shù)的3.5%，發(fā)展中國家達(dá)11%[3]。癲癇持續(xù)狀態(tài)概念的界定涉及癲癇發(fā)作持續(xù)時(shí)間、發(fā)作頻率、發(fā)作期臨床表現(xiàn)及對(duì)治療的反應(yīng)等內(nèi)容，其定義在過去幾十年間進(jìn)行了不斷地修訂和完善。本文介紹癲癇持續(xù)狀態(tài)定義的演變過程。

1 癲癇持續(xù)狀態(tài)的定義：從抽象到具體

癲癇持續(xù)狀態(tài)是一種古老的急癥，早在公元前600-700年的古巴比倫即已有關(guān)于癲癇持續(xù)狀態(tài)嚴(yán)重性的臨床描述，然而直至19世紀(jì)人們才開始對(duì)其關(guān)注[4]。此后，醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)中關(guān)于癲癇持續(xù)狀態(tài)的報(bào)道也多為小樣本病例報(bào)告和零散的個(gè)人認(rèn)識(shí)，直至1962年，第10屆法國馬賽專題研討會(huì)將主題定為癲癇持續(xù)狀態(tài)，成為首次關(guān)于癲癇持續(xù)狀態(tài)的國際會(huì)議，共有103位與會(huì)者提供了237例臨床和腦電圖資料完整的癲癇持續(xù)狀態(tài)病例，會(huì)議提出新的具有廣泛影響力的癲癇持續(xù)狀態(tài)定義：癲癇發(fā)作持續(xù)足夠長時(shí)間或頻繁反復(fù)發(fā)作，從而造成不變而持久的癲癇狀態(tài)[5-6]。這一定義被國際抗癲癇聯(lián)盟（International League Against Epilepsy，ILAE）接受并于1964年發(fā)表在Epilepsia上[7]。1981年，國際抗癲癇聯(lián)盟又對(duì)其進(jìn)行修訂，即癲癇發(fā)作持續(xù)足夠長的時(shí)間或反復(fù)頻繁發(fā)作且發(fā)作間期不能恢復(fù)意識(shí)[6，8]。然而，上述定義均未明確發(fā)作持續(xù)時(shí)間，給癲癇持續(xù)狀態(tài)的臨床診斷造成很大困惑。

究竟癲癇發(fā)作持續(xù)多長時(shí)間才能診斷癲癇持續(xù)狀態(tài)？20世紀(jì)70年代和80年代，諸多研究者進(jìn)行了系列動(dòng)物研究和臨床觀察。1973年，MELDRUM等[9]通過荷包牡丹堿誘導(dǎo)靈長目猿猴狒狒癲癇發(fā)作，發(fā)現(xiàn)癇樣發(fā)作持續(xù)時(shí)間超過30 min可引起不可逆性腦損傷。為預(yù)防并發(fā)癥并指導(dǎo)臨床治療，20世紀(jì)90年代，癲癇持續(xù)狀態(tài)的發(fā)作持續(xù)時(shí)間被界定在30 min。1993年，國際抗癲癇聯(lián)盟正式將癲癇持續(xù)狀態(tài)定義為單次癲癇發(fā)作持續(xù)30 min以上或頻繁反復(fù)發(fā)作且發(fā)作間期不能恢復(fù)意識(shí)[10]。2001年SHORVON[11]和2006年CHEN等[12]在對(duì)癲癇持續(xù)狀態(tài)病理生理學(xué)和管理的研究中發(fā)現(xiàn)，全面性強(qiáng)直-陣攣發(fā)作持續(xù)狀態(tài)（generalized tonic-clonic status epilepticus，GTSE）可使人體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定代償機(jī)制在30 min后失效，同時(shí)出現(xiàn)腦損傷和耐藥性，證實(shí)了ILAE此次將30 min納入定義作為規(guī)范的合理性。這一定義首次明確了癲癇持續(xù)狀態(tài)的時(shí)間節(jié)點(diǎn)，故成為臨床應(yīng)用最為廣泛的定義，也為后續(xù)癲癇持續(xù)狀態(tài)臨床研究提供了診斷標(biāo)準(zhǔn)。

2 癲癇持續(xù)狀態(tài)的定義：從30 min到5 min

癲癇持續(xù)狀態(tài)30 min的時(shí)間界定在此后的臨床實(shí)踐中受到挑戰(zhàn)。1994年，THEODORE等[13]對(duì)47例住院患者的120次繼發(fā)性全面性強(qiáng)直-陣攣發(fā)作進(jìn)行視頻腦電圖監(jiān)測，結(jié)果顯示，癲癇發(fā)作持續(xù)時(shí)間平均62 s，無一次超過2 min。亦有研究顯示，與持續(xù)時(shí)間為30 min以上的癲癇發(fā)作相比，全面性強(qiáng)直-陣攣發(fā)作超過5 min即出現(xiàn)相似的病理生理學(xué)變化，且臨床風(fēng)險(xiǎn)和治療需求與癲癇持續(xù)發(fā)作相同[12，14]。因此，為了避免延誤治療，癲癇持續(xù)狀態(tài)的診斷時(shí)間需進(jìn)一步縮短。早在1991年BLECK[15]就將癲癇持續(xù)狀態(tài)的發(fā)作持續(xù)時(shí)間界定為20 min。1998年，TREIMAN等[16]提出，將發(fā)作持續(xù)時(shí)間界定在10 min內(nèi)是避免癲癇持續(xù)狀態(tài)和降低耐藥性的最佳時(shí)機(jī)。1999年，LOWENSTEIN[17]提出一種可指導(dǎo)臨床實(shí)踐的操作性較強(qiáng)的“癲癇持續(xù)狀態(tài)”定義，即在成人和5歲以上兒童中，全面性驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)發(fā)作持續(xù)超過5 min；而對(duì)于5歲以下兒童而言，發(fā)作持續(xù)時(shí)間界定為5 min以上（如10～15 min），這是由于嬰幼兒未成熟腦對(duì)驚厥發(fā)作和缺氧的耐受性較好，故其發(fā)作持續(xù)時(shí)間（尤其伴發(fā)熱）長于成人。這一定義強(qiáng)調(diào)發(fā)作持續(xù)時(shí)間與疾病危險(xiǎn)性呈正相關(guān)，重要的是，它更符合臨床實(shí)踐的需要，對(duì)指導(dǎo)臨床實(shí)踐具有重要意義。不過，5 min癲癇持續(xù)狀態(tài)的定義，ILAE當(dāng)時(shí)并未進(jìn)行官方發(fā)布。

2001年，國際抗癲癇聯(lián)盟對(duì)1993年癲癇持續(xù)狀態(tài)定義進(jìn)行修訂，即超過此種發(fā)作類型大多數(shù)患者的持續(xù)時(shí)間后仍無發(fā)作停止征象，或反復(fù)發(fā)作且發(fā)作間期中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能未恢復(fù)至基線水平[18]。此次修訂考慮到不同類型癲癇持續(xù)狀態(tài)發(fā)作持續(xù)時(shí)間差別較大，均按照30 min的標(biāo)準(zhǔn)可能延誤治療，故新定義又從具體轉(zhuǎn)向抽象。盡管“超過此種發(fā)作類型大多數(shù)患者的持續(xù)時(shí)間”理論上較為合理，但在實(shí)際操作中較難實(shí)現(xiàn)，而且新定義可能導(dǎo)致臨床醫(yī)師一定的主觀性，在某種程度上使診斷擴(kuò)大化，給予患者不必要的治療。同時(shí)，新定義以“發(fā)作間期中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能未恢復(fù)至基線水平”替換“發(fā)作間期不能恢復(fù)意識(shí)”，但是由于包括睡眠/覺醒、認(rèn)知功能等在內(nèi)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能范圍廣泛，目前臨床仍主要以是否恢復(fù)意識(shí)為判定標(biāo)準(zhǔn)。因此，新定義尚難以在臨床推廣。

2006年，JENSSEN等[19]對(duì)159例不同癲癇發(fā)作類型患者進(jìn)行詳細(xì)觀察發(fā)現(xiàn)，無論是原發(fā)性還是繼發(fā)性全面性強(qiáng)直-陣攣性發(fā)作，中位持續(xù)時(shí)間一般不超過2 min。鑒于目前的多項(xiàng)臨床研究結(jié)果，得出：①大多數(shù)癲癇發(fā)作臨床癥狀或腦電圖改變不超過5 min。②若癲癇發(fā)作持續(xù)超過5 min則難以自行停止[13，19-20]。2012年，英國國家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所（National Institute for Health and Clinical Excellence，NICE）率先將癲癇持續(xù)狀態(tài)定義為：單次發(fā)作持續(xù)時(shí)間較長（5 min以上），或兩次以上發(fā)作間期不能恢復(fù)意識(shí)[21]。同年，美國神經(jīng)重癥協(xié)會(huì)（Neurocritical Care Society，NCS）將其定義為：單次臨床和（或）腦電圖發(fā)作至少5 min，或反復(fù)發(fā)作且發(fā)作間期意識(shí)未恢復(fù)至基線水平[22]。自此，5 min方成為明確診斷驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)的時(shí)間節(jié)點(diǎn)。

2015年，ILAE提出一個(gè)新的癲癇持續(xù)狀態(tài)概念性定義，并包含有可兩個(gè)操作性的時(shí)間點(diǎn)（T1和T2）[23]，即癲癇持續(xù)狀態(tài)是由于癲癇發(fā)作自行終止機(jī)制失敗或由于異常持續(xù)發(fā)作的機(jī)制啟動(dòng)（T1）所致，可以導(dǎo)致長期不良后果（T2），如神經(jīng)元死亡、神經(jīng)元損傷以及神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)異常等，這些取決于癲癇發(fā)作類型以及持續(xù)時(shí)間[6，23]。T1提示啟動(dòng)治療的時(shí)間點(diǎn)，T2提示長期不良后果可能發(fā)生的時(shí)間點(diǎn)，亦即強(qiáng)化治療的時(shí)間點(diǎn)。對(duì)于強(qiáng)直-陣攣性癲癇持續(xù)狀態(tài)患者，T1為5 min，T2為30 min；對(duì)于局灶性

癲癇持續(xù)狀態(tài)合并意識(shí)障礙患者，T1為10 min，T2則大于60 min；而就失神性癲癇持續(xù)狀態(tài)而言，T1為10～15 min，T2目前尚不明確[6，23]。新的定義首次將概念性與可操作性融為一體，但有關(guān)不同類型癲癇持續(xù)狀態(tài)治療時(shí)間窗仍有待于進(jìn)一步研究。

3 癲癇持續(xù)狀態(tài)的定義：從驚厥到非驚厥

癲癇持續(xù)狀態(tài)臨床表現(xiàn)多樣，理論上，正如GASTAUT[5]提出：有多少類型的癲癇發(fā)作就可能有多少類型的癲癇持續(xù)狀態(tài)。ILAE根據(jù)癲癇發(fā)作類型將癲癇持續(xù)狀態(tài)分為多種類型，如全面性強(qiáng)直-陣攣性、陣攣性、強(qiáng)直性、肌陣攣性、持續(xù)性先兆、邊緣葉性等[24]。然而，在實(shí)際工作中分辨上述發(fā)作類型具有一定難度。2012年，美國神經(jīng)重癥協(xié)會(huì)根據(jù)患者是否發(fā)生全身或局部肌肉抽搐，將癲癇持續(xù)狀態(tài)分為驚厥性和非驚厥性[22]。該分類方法臨床可操作性更強(qiáng)。隨著腦電圖臨床應(yīng)用的廣泛普及，對(duì)非驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)（non-convulsive status epilepticus，NCSE）的研究也日趨深入。研究顯示，非驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)臨床并不少見，約占癲癇持續(xù)狀態(tài)的1/3[25]。非驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)可以分為失神發(fā)作持續(xù)狀態(tài)（absence status epilepticus，ASE）、單純部分性發(fā)作持續(xù)狀態(tài)（simple partial status epilepticus，SPSE）、復(fù)雜部分性發(fā)作持續(xù)狀態(tài)（complex partial status epilepticus，CPSE）和昏迷中的非驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)（status epilepticus in coma），包括輕微發(fā)作的癲癇持續(xù)狀態(tài)（subtle status epilepticus，SSE）[26]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究顯示，非驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)可以導(dǎo)致大鼠海馬神經(jīng)元缺失和認(rèn)知功能障礙[27-28]。目前對(duì)非驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)的臨床處理存有爭議，究竟哪種治療方式患者獲益更多，是積極藥物治療還是相對(duì)保守治療？尚無高質(zhì)量的研究證據(jù)[29]。因此，提出非驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)的標(biāo)準(zhǔn)定義以進(jìn)行規(guī)范的臨床研究勢(shì)在必行。

2013年在奧地利薩爾斯堡舉行的第四屆倫敦-因斯布魯克癲癇持續(xù)狀態(tài)專題研討會(huì)上，對(duì)非驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)的腦電圖診斷標(biāo)準(zhǔn)達(dá)成了共識(shí)，針對(duì)無癲癇性腦病的患者，腦電圖診斷標(biāo)準(zhǔn)如下：①癲癇樣放電如棘波、多棘波、尖波、棘-慢復(fù)合波或尖-慢復(fù)合波，頻率≥2.50 Hz；或②棘波、多棘波、尖波、棘-慢復(fù)合波或尖-慢復(fù)合波，頻率≤2.5 Hz或節(jié)律性delta/theta活動(dòng)（＞0.5 Hz），并同時(shí)符合下列條件之一：a：靜脈注射抗癲癇藥物后腦電圖表現(xiàn)及臨床癥狀改善；b：存在微小抽動(dòng)型的臨床發(fā)作現(xiàn)象；c：典型的時(shí)空演變（電壓、頻率、部位）[30]。如患者存在癲癇性腦病，其診斷標(biāo)準(zhǔn)為：①與基線腦電圖相比，頻發(fā)的或連續(xù)的全面性棘慢波發(fā)放數(shù)量增多或頻率增高，并伴有可觀察到的臨床癥狀改變；②靜脈注射抗癲癇藥物后臨床或腦電圖改善[30]。如果靜脈注射抗

癲癇藥物后腦電圖改善但臨床無改善；或者腦電圖波動(dòng)但沒有明顯的演變現(xiàn)象，應(yīng)該考慮為可能的非驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)[30]。由于其腦電圖表現(xiàn)的復(fù)雜性和多樣性，易造成非驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)的漏診和誤診，其腦電圖的改變?nèi)孕枧c肝性腦病、尿毒癥等多種疾病鑒別[31]。總之，非驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)定義的提出將促進(jìn)全球相關(guān)研究的發(fā)展。的復(fù)發(fā)）[38]。難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)和超級(jí)難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)的治療一直是神經(jīng)重癥的難題，因此，大樣本多中心前瞻性研究具有積極意義。

4 “難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)”定義的提出

癲癇持續(xù)狀態(tài)的定義除了考慮發(fā)作時(shí)間、發(fā)作表現(xiàn)外，近年來，對(duì)抗癲癇藥物治療的反應(yīng)性也逐漸引起人們的重視。大量研究顯示，約23%～48%癲癇持續(xù)狀態(tài)患者經(jīng)規(guī)范的一線抗癲癇藥物治療后，仍可見發(fā)作，需予以麻醉藥，這種類型為難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)（refractory status epilepticus，RSE）[32-33]。此類患者病死率高達(dá)23%～61%，為非難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)的3倍[22，34-35]。因此，早期識(shí)別并進(jìn)行積極的藥物治療有可能降低病殘率和病死率。目前，關(guān)于難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)定義仍有爭議，主要包括兩方面：①藥物種類，診斷標(biāo)準(zhǔn)中是2種藥物治療失敗還是3種藥物治療失?。竣谥委煏r(shí)間，藥物治療后1 h還是2 h未控制發(fā)作，或者不考慮時(shí)間窗？[22]。因此，為規(guī)范臨床診斷與治療，2012年美國神經(jīng)重癥協(xié)會(huì)將難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)定義為：經(jīng)足量的一種苯二氮卓類藥物以及隨后的一種可接受的抗癲癇藥物治療后，患者仍有臨床或腦電圖發(fā)作[22]。

約20%的難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)患者經(jīng)初始麻醉藥治療后仍可見發(fā)作或復(fù)發(fā)[36]，2011年在英國牛津郡舉行的第三屆倫敦-因斯布魯克癲癇持續(xù)狀態(tài)專題研討會(huì)上，將此類癲癇持續(xù)狀態(tài)命名為“超級(jí)難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)（superrefractory status epilepticus，SRSE）”[37]，約占癲癇持續(xù)狀態(tài)的10%～22%[33，36，38]。目前，對(duì)超級(jí)難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)較一致的定義為：難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)經(jīng)麻醉藥治療24 h后仍可見發(fā)作或復(fù)發(fā)（包括麻醉藥減量或撤除過程中

5 正確認(rèn)識(shí)不斷更新的“癲癇持續(xù)狀態(tài)”定義

回顧“癲癇持續(xù)狀態(tài)”的定義變遷，盡管每次修訂都有其合理性和不完善的地方，但均在爭議中不斷提高。將癲癇持續(xù)狀態(tài)定義的時(shí)間具體化，有利于臨床實(shí)踐。將驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)時(shí)間界定為5 min，有利于早期治療、改善患者預(yù)后。非驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)和難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)概念的提出，反映出人們對(duì)其病理生理學(xué)機(jī)制的認(rèn)識(shí)。目前的定義并不完善，諸多方面仍然存有爭議，這需要我們對(duì)其發(fā)病機(jī)制和病理生理學(xué)變化進(jìn)行更深入的理論與實(shí)踐探索，以期為將來的定義修訂提供科學(xué)的理論基礎(chǔ)。

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