中醫(yī)藥防治腫瘤患者化療肝損害研究進展

楊 振 賀用和

中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院腫瘤科 （北京，100053）

中醫(yī)藥防治腫瘤患者化療肝損害研究進展

楊 振 賀用和△

中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院腫瘤科 （北京，100053）

我國是惡性腫瘤高發(fā)國家，在中國癌癥已成為疾病死因之首。據(jù)統(tǒng)計，2000年至2011年間惡性腫瘤發(fā)病率增長明顯，死亡率雖從2006年起有所下降，但腫瘤患者死亡例數(shù)從51090例增長至88800例，增長依然明顯［1］。

惡性腫瘤的化學(xué)藥物治療（簡稱化療）可以追溯到20世紀40年代，經(jīng)歷了70年發(fā)展，化療作為癌癥的主要治療手段之一，已經(jīng)確立了其在惡性腫瘤治療中的地位?；熢谙麥缒[瘤細胞的同時，也有諸多的不良反應(yīng)。肝臟是人體重要的器官之一，大多數(shù)的化療藥物必須通過肝臟代謝，活化或滅活。如果化療藥物的負載超過了肝臟的代償能力，則容易導(dǎo)致肝損害。化療所引起的肝損害主要表現(xiàn)為肝細胞受損、膽汁淤積、過敏、肝脂肪變性、靜脈閉塞、肝纖維化等，尤以肝細胞受損為主［2～4］。容易引起肝功能異常的化療藥物有左旋門冬酰胺酶（L-ASP）、氯乙亞硝脲（BCNU）、阿糖胞苷（Ara-C）、依托泊苷（VP-16）、6-巰基嘌呤（6-MP）、甲氨蝶呤（MTX）、更生霉素（ACTD）、鏈脲霉素（STZ）和長春新堿（VCR）［5］。西醫(yī)臨床的保肝藥物有基礎(chǔ)代謝類藥物、肝細胞膜保護劑、解毒保肝藥物、利膽護肝藥物、抗炎護肝藥物等［6］，而臨床中以多烯磷脂酰膽堿、還原型谷胱甘肽、復(fù)方甘草酸單銨、熊去氧膽酸較為常用。

中醫(yī)認為，肝為剛臟，體陰而用陽，主疏泄與藏血，調(diào)暢一身之氣機，化療藥物作為外來毒邪，主要經(jīng)消化道與血液途徑并首先影響脾胃，致脾胃功能受損，脾失健運，胃失和降，進而影響肝膽，致肝失條達之功，膽失排泄之能，脾氣不升，胃氣不降，則見惡心嘔吐、食欲不振、腹部脹滿；肝氣郁滯，停結(jié)脅下，可見脅肋不適或脹滿疼痛；脾失健運，水濕停聚，郁而化熱，濕熱郁蒸，肝膽疏泄不利，膽汁不能順入腸道而反逆流入血，隨血流而外溢于全身，則形成身目盡黃、口干口苦等癥。［7］

肝損害是惡性腫瘤化療后常見的不良反應(yīng)之一，西醫(yī)除常規(guī)保肝藥物治療外并無其他特殊治療方案，中醫(yī)藥減少化療肝損害有其獨特的優(yōu)勢，我們結(jié)合中醫(yī)藥防治化療肝損害的特點，從實驗研究、臨床治療兩個方面作一綜述。

1 中醫(yī)藥防治腫瘤化療肝損害的實驗研究

1.1 中藥對順鉑所致肝損害的防護作用 順鉑作為常用的化療藥物，其引起肝損害的作用機制主要體現(xiàn)在其會引起線粒體的脂質(zhì)過氧化、損傷三磷酸腺苷酶（ATPase）活性，破壞線粒體DNA和胞內(nèi)鈣平衡，細胞缺少能量從而使谷胱苷肽（GSH）的合成中斷［8］，一系列活性氧簇（ROS）和自由基增多，脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物丙二醛（MDA）提高［9］。

張瑾［10］觀察舒肝寧注射液對順鉑中毒小鼠肝臟損傷的防護作用證明舒肝寧注射液低、高劑量組的小鼠血清中血清白蛋白（Alb）含量減少、球蛋白含量增加、白球比值升高，且舒肝寧注射液高劑量組小鼠血清中天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）活性降低，肝組織病理形態(tài)改善。張露蓉等［11］研究玉屏風(fēng)散對順鉑所致肝癌小鼠臟器氧化損傷的防護作用發(fā)現(xiàn)，玉屏風(fēng)散能明顯降低順鉑干預(yù)的肝癌小鼠肝臟組織中MDA含量和超氧化物歧化酶（SOD）活力，明顯增加肺組織中SOD活力。姚曉敏等［12］研究黃芩苷與橙皮苷對順鉑所致小鼠肝損害的防護作用發(fā)現(xiàn)，黃芩苷和橙皮苷可顯著抑制順鉑引起小鼠血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）和AST水平升高，減少MDA的形成，恢復(fù)抗氧化酶SOD的活性，并抑制GSH的耗竭，但黃芩苷的作用比橙皮苷更顯著。此外，黃芩苷和橙皮苷明顯減輕肝臟水樣空泡樣變性、炎癥浸潤和壞死。孫麗萍等［13］通過觀察四物合劑對化療藥物順鉑肝毒性的作用發(fā)現(xiàn)，注射順鉑7日后小鼠肝臟中SOD和谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-PX）活性及GSH含量下降，MDA含量升高，同時給予四物合劑小鼠肝臟中SOD含量上升，GSH-PX活性及GSH含量、MDA含量均下降；順鉑小鼠肝線粒體中NADH脫氫酶復(fù)合體（復(fù)合體Ⅰ）活性升高，琥珀酸脫氫酶復(fù)合體（復(fù)合體Ⅱ）活性下降，四物合劑可減弱該反應(yīng)。劉應(yīng)柯等［14］應(yīng)用加味小柴胡湯對順鉑、阿霉素所致大鼠肝腎損傷模型的防護作用研究發(fā)現(xiàn)，給大鼠順鉑或阿霉素，皆可導(dǎo)致肝腎功能與結(jié)構(gòu)損害，SOD及GSH-px活性及GSH含量下降，MDA含量升高；二者呈明顯正相關(guān)，應(yīng)用加味小柴胡湯則可明顯減輕肝腎功能及組織損害，升高總抗氧化能力（T-AOC）、SOD、GSH-PX活性及GSH含量，降低MDA含量。

1.2 中藥對環(huán)磷酰胺（CTX）所致肝損害的防護作用 環(huán)磷酰胺亦為常用化療藥物，其經(jīng)細胞色素P450代謝生成的丙烯醛、磷酰胺芥子氣、氯乙醛具有很強的親電子能力，除可促發(fā)肝細胞胞內(nèi)脂質(zhì)過氧化外，還能結(jié)合耗竭肝組織內(nèi)的抗氧化物GSH，造成肝細胞小灶性壞死、炎性細胞浸潤以及引起肌酸激酶（CK）、乳酸脫氫酶（LDH）、ALT、AST、堿性磷酸酶（ALP）在肝組織中的降低和血清中的升高［15］。

刁繼紅等［16］通過觀察金頂側(cè)耳多糖對環(huán)磷酰胺所致小鼠肝損害的影響發(fā)現(xiàn)，與模型組比較，低劑量金頂側(cè)耳多糖能明顯降低小鼠肝組織中MDA含量和提高GSH含量；高劑量金頂側(cè)耳多糖能對環(huán)磷酰胺造模小鼠的肝微粒體CYP2E1活性有顯著性提高作用；各劑量金頂側(cè)耳多糖能對環(huán)磷酰胺造模小鼠的肝微粒體CYP3A活性均有顯著性的提高作用；各劑量金頂側(cè)耳多糖對肝細胞超微結(jié)構(gòu)損害較輕。楊潔文等［17］觀察柴胡垂盆湯對異環(huán)磷酰胺致小鼠肝損害動物模型的防護作用發(fā)現(xiàn)，中藥治療組較模型組血清學(xué)測試及病理學(xué)表現(xiàn)均存在顯著性差異，柴胡垂盆湯對異環(huán)磷酰胺所致小鼠肝損害有防護作用。

1.3 中藥對其他類化療藥物所致肝損害的防護作用 張金芝等［18］通過觀察天麻素對長春新堿致大鼠肝損害的影響發(fā)現(xiàn)，使用天麻素治療組大鼠體重有明顯增長，ALT含量和AST／ALT與對照組比較均有不同程度降低，肝組織形態(tài)學(xué)變化相對于對照組有不同程度的改善。孫成春等［19］通過大鼠硫唑嘌呤合用丹參注射液，觀察血清肝功能指標及MDA、全血GSH的變化，結(jié)果單用硫唑嘌呤組大鼠ALT，AKP，MDA均明顯升高，Alb，GSH明顯降低；硫唑嘌呤合用丹參注射液組指標接近正常對照組水平，表明丹參對硫唑嘌呤肝損害有防護作用。

雖然上述實驗研究都證明了中藥在動物模型中均有顯著的療效，但是其研究主要集中于動物實驗，且化療藥物也集中在順鉑、環(huán)磷酰胺等較為常用的藥物，并沒有涉及細胞生物學(xué)領(lǐng)域，也鮮少有相關(guān)作用機制的研究，使得中藥在防治化療藥物所致肝損害的作用上，并不能得到普遍的認可。

2 中藥防治腫瘤患者化療肝損害的臨床研究

2.1 中藥復(fù)方 化療藥物肝損害是因藥毒侵犯機體，臟腑功能失調(diào)，氣血運行受阻，水濕代謝失常而形成的以脅痛、黃疸為主癥的一組證候群。其基本病機可概括為正虛邪盛，肝失疏泄，肝郁氣滯或侮脾犯胃，濕熱內(nèi)蘊，牽及肝膽或肝胃不和，失之升降，或邪毒未盡，正邪相博，久之肝體受損，肝絡(luò)失和，故中醫(yī)辨證應(yīng)以清肝利膽、疏肝理氣、調(diào)和肝脾、滋補肝腎陰虛為基本治則［20］。

陳麗［21］以柔肝健脾立論，應(yīng)用二白湯（白芍、炒白術(shù)、生甘草、茵陳、茯苓、當(dāng)歸、川芎、柴胡）治療化療藥物引起的肝損害。柔肝健脾法可以改善肺癌及食管癌化療患者的臨床癥狀，能降低藥物性肝損害患者ALT、AST、ALP、GGT、TBil、DBil等肝功能指標，提高中醫(yī)證候療效，且無任何毒副作用。王建軍等［22］將40例行肝癌化療栓塞術(shù)（TACE）治療的晚期HCC患者隨機分為兩組，治療組患者應(yīng)用TACE＋運脾清肝湯，對照組患者應(yīng)用TACE＋水飛薊賓葡甲胺鹽片，療程結(jié)束后復(fù)查肝功能對照分析。結(jié)果顯示TACE會引起肝功能損害，并隨著次數(shù)增多逐漸加重。應(yīng)用中藥運脾清肝湯可以顯著緩解肝功損害進程。彭海燕等［23］將確診為惡性腫瘤并接受化療、出現(xiàn)肝功能損害的患者78例隨機分為治療組40例與對照組38例，治療組患者在常規(guī)西醫(yī)保肝治療的基礎(chǔ)上口服中藥養(yǎng)肝化瘀劑，比較兩組患者治療前后的臨床癥狀體征、血清肝功能指標、患者KPS評分情況。結(jié)果顯示治療組患者肝功能改善總有效率（87.5%）明顯高于對照組（65.8%），且治療組在改善患者癥狀體征、降低血清轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素，升高白球蛋白比例，提高患者KPS評分情況方面均優(yōu)于對照組。顧文靜［24］運用自擬補肝方（生黃芪、玄參、當(dāng)歸、白芍、陳皮、杞子、山萸肉、垂盆草、生山楂、五味子、生麥芽、生甘草）治療乳腺癌化療后肝損害，結(jié)果其總體有效率在96.6%。陳婧等［25］觀察自擬護肝方（黨參、白術(shù)、茯苓、當(dāng)歸、山楂、神曲、丹參、白芍、五味子、大棗）對大劑量甲氨蝶呤化療后肝損害患者的臨床療效，結(jié)果顯示在治療有效率、谷丙轉(zhuǎn)氨酶復(fù)常天數(shù)、化療后的不良反應(yīng)發(fā)生率及KPS評分方面，中藥加化療方案明顯優(yōu)于單純化療方案。趙遠紅等［26］對60例腫瘤化療患者隨機分為西藥組、中藥組。西藥組患者給予硫普羅寧、還原型谷胱甘肽，中藥組按毒熱熾盛、濕毒內(nèi)蘊、肝郁脾虛、陰虛四型施治用藥，化療第28天查肝功能顯示，中藥組ALT、AST、ALP、TBil與化療前對比均有顯著差異，西藥組與化療前肝功能對比無明顯差異。黃智芬等［27］采用茵陳蒿湯加味結(jié)合西藥治療惡性腫瘤化療所致肝損害30例，并與單純采用西藥護肝治療30例作對照比較觀察，結(jié)果顯示治療組總有效率（86.7%）明顯高于對照組（60.0%）。

2.2 中藥制劑

2.2.1 舒肝寧注射液 姚文超［28］將65例滋養(yǎng)細胞腫瘤患者，隨機分為觀察組與單純化療組，觀察組在化療開始時即給予舒肝寧注射液，兩組在化療前檢查肝功能均正常，分別于化療后1周、2周查肝功能，比較兩組肝功能改變情況，結(jié)果顯示觀察組肝功能ALT較對照組明顯降低。王凱等［29］將62例晚期胃癌化療患者隨機分為兩組，兩組患者均接受DCF方案（多烯紫杉醇、5-氟尿嘧啶、順鉑）治療，治療組患者（31例）在此基礎(chǔ)上加用舒肝寧注射液治療，對照組患者（31例）靜滴維生素C注射液，觀察兩組患者化療后肝功能改善情況。結(jié)果顯示兩組患者治療后ALT、TBil較治療前均有所上升，但治療組患者治療后ALT、TBil兩項指標均低于對照組。

2.2.2 苦參堿提取物相關(guān)制劑 曹亮等［30］將TACE術(shù)治療的原發(fā)性肝癌患者80例，根據(jù)TACE術(shù)后是否聯(lián)合應(yīng)用復(fù)方苦參注射液分為觀察組和對照組。結(jié)果顯示觀察組肝功能情況明顯優(yōu)于對照組。郭曉冬等［31］采用自身對照的方法，將83例腫瘤患者用同一化療方案連續(xù)進行兩個周期化療。第1周期僅單用化療，第2周期在化療同時加用苦參素葡萄糖注射液保肝，觀察化療后肝功能變化。結(jié)果保肝組肝功能損害的發(fā)生率（10.84%）明顯低于單純化療組（25.30%），且其肝損害程度明顯輕于化療組。王雪紅［32］觀察復(fù)方苦參注射液聯(lián)合CAF方案（環(huán)磷酰胺CTX、阿霉素ADM、5-氟尿嘧啶5-Fu）與單純CAF方案化療對乳腺癌肝損害的影響，結(jié)果顯示復(fù)方苦參注射液聯(lián)合CAF方案化療較單純CAF方案化療肝損害小。

2.2.3 其他 張春霞等［33］將195例確診為惡性腫瘤并接受化療患者分3組，預(yù)防組患者于化療前1周而治療組患者在發(fā)現(xiàn)肝功異常后開始使用護肝寧片，對照組患者單純化療。結(jié)果提示治療組患者67.9%肝功能正常，有效率78.1%，預(yù)防組患者84.9%肝功能正常，對照組患者2.5%肝功能正常。楊潔等［34］予對照組21例患者以凱西萊注射液治療，治療組22例加用益腎養(yǎng)肝合劑治療。在化療前、化療后兩周及化療后第4周分別檢驗肝功能和觀察患者生活質(zhì)量變化。結(jié)果顯示治療組總有效率（86.3%）明顯高于對照組（57.1%）。

2.3 與西藥保肝藥物聯(lián)用 胡文靜等［35］將確診為惡性腫瘤并接受化療、出現(xiàn)肝功能損傷的患者61例，隨機分為治療組31例和對照組30例，兩組患者均給予常規(guī)西藥保肝治療，治療組在此基礎(chǔ)上口服中藥疏肝健脾解毒方。兩周后觀察并比較兩組患者肝功能改善情況。結(jié)果顯示治療后兩組患者ALT、AST均較治療前明顯下降，治療組患者ALT的改善程度明顯優(yōu)于對照組。治療組患者肝功能改善總有效率（87.10%）明顯高于對照組（60.00%）。高清［36］對30例乳腺癌術(shù)后化療藥物性肝損害患者給予疏肝健脾、清熱解毒、利濕化瘀中藥聯(lián)合西藥甘草酸二銨膠囊治療，療程為14天；觀察臨床癥狀及肝功能變化，并判定臨床療效。結(jié)果顯示30例患者經(jīng)過治療，臨床總有效率達93.3%，AST、ALT水平明顯下降。閆祝辰［37］選擇Ⅰ、Ⅱ度化療藥物性肝損害的患者30例，隨機給予一般處理、口服多烯磷酯膽堿膠囊和多烯磷酯膽堿膠囊聯(lián)合中藥一貫煎3種方法治療，治療兩周。治療前后分別測定患者血清轉(zhuǎn)氨酶水平。結(jié)果顯示一貫煎與多烯磷酯膽堿膠囊合用對肝功能改善具有協(xié)同作用，療效優(yōu)于對照組和多烯磷酯膽堿膠囊單藥組。

由于化療藥物導(dǎo)致肝損害的情況較為普遍，而中藥對其轉(zhuǎn)歸有著自身的優(yōu)勢。從中藥湯劑，協(xié)方制劑，與西藥聯(lián)合運用上，都有大量的臨床研究，并取得了許多相對滿意的結(jié)果。

3 討論

中醫(yī)藥是綜合治療惡性腫瘤中不可缺少的一部分，而在防治腫瘤化療肝損害上有自己的優(yōu)勢，大量的研究證實了中醫(yī)中藥在減少肝損害所引起的臨床表現(xiàn)，降低相關(guān)生化指標上有顯著的效果。但是，由于臨床研究設(shè)計的復(fù)雜性，沒有相對完善的評價體系，使得中醫(yī)中藥的治療優(yōu)勢并沒有得到十分嚴謹?shù)恼撟C。從現(xiàn)有的文獻上來看，中醫(yī)藥在防治惡性腫瘤化療肝損害的研究仍有很大的發(fā)展空間。筆者認為，在實驗研究上，應(yīng)適當(dāng)運用細胞生物學(xué)的相關(guān)方法，注重研究中藥防治化療肝損害的作用機制，且相關(guān)化療藥物也應(yīng)多樣化。在臨床研究上，研究設(shè)計可以進行前瞻性的隨機對照研究，引進單盲或者雙盲的研究方式，從而降低偏移，使研究結(jié)果更加可靠。此外，在借鑒現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究方式的同時，應(yīng)從整體觀念與辨證論治的思維方法出發(fā)，注重對化療藥物所致肝損害中醫(yī)證候進行分析研究，以指導(dǎo)臨床實踐。

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10.3969／j.issn.1005－0264.2017.02.023

2016－08－06 編輯：黃育華）

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