肝癌術(shù)后綜合治療研究進(jìn)展*

劉曉琳翟笑楓△

1.上海中醫(yī)藥大學(xué) （上海，201203） 2.第二軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)海醫(yī)院中醫(yī)系

肝癌術(shù)后綜合治療研究進(jìn)展*

劉曉琳1，2翟笑楓1，2△

1.上海中醫(yī)藥大學(xué) （上海，201203） 2.第二軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)海醫(yī)院中醫(yī)系

肝細(xì)胞癌（簡(jiǎn)稱“肝癌”）是世界上發(fā)病率、致死率均較高的惡性腫瘤之一［1］。目前，手術(shù)切除仍是治療肝癌、尤其是早期肝癌的主要方法之一。然而，即使是肝癌根治術(shù)后，其5年的復(fù)發(fā)率也高達(dá)70%［2］。因此，肝癌術(shù)后的綜合治療顯得尤為關(guān)鍵。目前，多項(xiàng)臨床研究表明，肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（肝TACE術(shù)）、抗病毒治療、放射治療、靶向治療、中醫(yī)藥治療等在預(yù)防復(fù)發(fā)及／或延長(zhǎng)生存期方面具有一定的療效。因此，本文將近年的肝癌術(shù)后綜合治療進(jìn)行綜述，以期對(duì)臨床有指導(dǎo)意義。

1 肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)

TACE術(shù)自1976年Goldstein等首例用于肝癌患者以來，在臨床上獲得了普遍的承認(rèn)和推廣。肝TACE術(shù)是指將化療藥物經(jīng)肝動(dòng)脈注入腫瘤局部，通過碘油栓塞微血管，既可提高局部化療藥物的濃度，又能促進(jìn)腫瘤的缺氧、壞死，從而有效清除殘留的腫瘤細(xì)胞，降低復(fù)發(fā)率［3，4］的一種肝癌治療方法。但目前TACE能否有效預(yù)防肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)尚存在爭(zhēng)議，許多學(xué)者認(rèn)為，肝TACE術(shù)可以有效地抑制肝內(nèi)的殘余癌灶，減少肝內(nèi)早期復(fù)發(fā)。Masaki Ueno等［5］將肝癌根治術(shù)3月后的患者行肝TACE術(shù)，其兩年無復(fù)發(fā)生存率較對(duì)照組明顯提高；但在5年無復(fù)發(fā)生存率方面卻無明顯差別。然而，亦有研究認(rèn)為肝TACE術(shù)未必會(huì)使肝癌術(shù)后患者獲益。一項(xiàng)回顧性研究［6］表明，肝癌切除術(shù)聯(lián)合TACE術(shù)組與單純肝癌切除術(shù)組在減少?gòu)?fù)發(fā)、延長(zhǎng)生存期方面效果相似，這與Pierce Chow等［7］所做的Meta分析結(jié)果不謀而合。究其研究結(jié)果不同的原因，可能與患者的肝癌分期不同有關(guān)。Chen Liu等［8］分別在肝癌根治術(shù)后第1、3、6、12個(gè)月時(shí)行肝TACE術(shù)，對(duì)于腫塊直徑＞5cm或有微血管侵犯或有衛(wèi)星灶患者，肝TACE術(shù)可以明顯提高其術(shù)后1年、2年、3年無復(fù)發(fā)生存率；反之，無明顯療效。因此，制定統(tǒng)一的入選標(biāo)準(zhǔn)對(duì)評(píng)價(jià)肝TACE術(shù)的有效性十分必要。

2 抗病毒治療

慢性乙型肝炎或丙型肝炎是導(dǎo)致肝癌的主要危險(xiǎn)因素之一。在我國(guó)，約有85%的患者為乙肝相關(guān)性肝癌［9］，乙肝相關(guān)性肝癌的患者同時(shí)患有乙型病毒性肝炎及肝癌，盡管手術(shù)切除可以使肝癌在短期內(nèi)得到控制，但這也有可能誘發(fā)乙肝病毒的再激活，影響患者預(yù)后。研究表明，乙肝相關(guān)性肝癌術(shù)后，未行抗乙肝病毒（以下簡(jiǎn)稱“抗病毒”）治療患者的乙肝病毒再激活率約為16%～28%，而抗病毒治療患者的再激活率約為0%～2.9%［10～13］。抗病毒治療可以通過抑制乙肝病毒復(fù)制、降低乙肝病毒所致的肝細(xì)胞損傷、改善肝功能、促進(jìn)肝細(xì)胞重建、增加肝癌術(shù)后的余肝體積等，達(dá)到降低術(shù)后復(fù)發(fā)率、延長(zhǎng)生存期的目的［14～16］。Chan AC等［17］的一項(xiàng)回顧性分析提示，肝癌術(shù)后抗病毒治療組的總生存期為72.3月、對(duì)照組為33.2月（P＝0.005）；治療組的1年、3年、5年生存率分別為88.1%、79.1%、71.2%，對(duì)照組分別為76.5%、47.5%、43.5%（P＝0.005）。且Sun P、Wong JS等的Meta分析均表明，與非抗病毒治療的患者相比，肝癌術(shù)后行抗病毒治療患者的復(fù)發(fā)率明顯降低、生存率明顯提高［18，19］。

3 放射治療

放射治療（以下簡(jiǎn)稱“放療”）是指通過射線的電離輻射，破壞腫瘤細(xì)胞的染色體，使細(xì)胞停止生長(zhǎng)，從而達(dá)到抗腫瘤的作用。盡管放療僅有數(shù)十年的歷史，但目前已廣泛用于各種惡性腫瘤的治療。由于肝組織對(duì)治療劑量的射線耐受性較差，所以放療在肝癌中的應(yīng)用較少［20，21］。隨著科技的進(jìn)步，三維適形放射技術(shù)使高劑量射線到達(dá)腫瘤局部，減少了對(duì)周圍正常肝組織的損害。Weibo Yu等［22］將肝癌術(shù)后患者隨機(jī)分為放療組、非放療組，研究表明，兩組患者在1年、3年、5年無復(fù)發(fā)生存率及總生存期方面未見明顯差異；但當(dāng)腫瘤直徑≤5cm時(shí)，放療可明顯改善患者的1年、3年、5年無復(fù)發(fā)生存率（放療組分別為88.8%、67.4%、42.9%，非放療組為82.3%、42.9%、21.5%，P＝0.03）；且放療后的不良反應(yīng)較輕。

除了三維適形放射技術(shù)，短距離放射治療在肝癌術(shù)后的應(yīng)用也越來越多。它是將放射性的粒子置于術(shù)區(qū)，一方面提高術(shù)區(qū)的放射劑量，對(duì)病灶起到殺傷作用；另一方面，其輻射量會(huì)隨距離增加而下降，對(duì)周圍正常肝組織的損害較小。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究表明［23］，125I組的復(fù)發(fā)時(shí)間為60月、對(duì)照組為36.7月；治療組的1年、3年、5年生存率為94.12%、73.53%、55.88%，而對(duì)照組為88.24%、52.94%、29.41%（P＝0.026）。盡管放射治療在肝癌中的應(yīng)用越來越多，但目前大多應(yīng)用于治療方面，用于肝癌術(shù)后預(yù)防復(fù)發(fā)的研究較少。因此，有待于更多此方面的研究來驗(yàn)證其療效。

4 靶向治療

肝癌的靶向治療是以肝癌細(xì)胞中過度表達(dá)的受體、基因或分子等為靶點(diǎn)，選擇特異性的阻斷劑，有效干預(yù)與上述受體、基因和分子相關(guān)的信號(hào)傳導(dǎo)通路，從而達(dá)到抗腫瘤的作用［24］。肝癌的靶向治療主要分為血管生成抑制劑、信號(hào)通路抑制劑、細(xì)胞周期及相關(guān)因子抑制劑、生長(zhǎng)因子抑制劑等。索拉菲尼是一種口服的多激酶抑制劑，除了對(duì)Raf、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR及c-Kit等多種受體有拮抗作用外，還具有抗血管生成和促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡的作用［25］。索拉菲尼目前已被批準(zhǔn)用于治療不可切除的肝癌并為治療晚期肝癌推薦使用［26］，但能否作為肝癌切除術(shù)后的治療，目前尚在研究。

2014年在ASCO年會(huì)公布的STORM研究評(píng)估了索拉菲尼作為肝癌切除或射頻術(shù)后治療的有效性和安全性［27］。本研究共納入1114例行手術(shù)切除或局部消融、并具有中級(jí)或高級(jí)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的肝癌患者，患者被隨機(jī)分為口服索拉菲尼或安慰劑，最長(zhǎng)維持時(shí)間達(dá)4年。研究結(jié)果表明，兩組在中位無復(fù)發(fā)生存時(shí)間（索拉菲尼組：33.3月，安慰劑組：33.7月，HR：0.940，P＝0.26）、中位復(fù)發(fā)時(shí)間（索拉菲尼組：38.5月，安慰劑組：35.8月，HR：0.891，P＝0.12）及中位總生存期（HR：0.995，P＝0.48）等方面無明顯差異。此次研究未達(dá)到預(yù)期結(jié)果，可能與入組患者均為早期肝癌有關(guān)。因?yàn)?，與中晚期肝癌患者相比，早期肝癌患者的血管侵犯少、且短期復(fù)發(fā)率較低，從而導(dǎo)致索拉菲尼組與安慰劑組的中位無復(fù)發(fā)生存時(shí)間相當(dāng)。

盡管手術(shù)切除是早期肝癌的推薦治療，但目前有研究表明手術(shù)切除也可用于中期、甚至晚期的肝癌患者［28，29］。由于中晚期肝癌多為多結(jié)節(jié)或伴有血管侵犯等，聯(lián)合相應(yīng)的術(shù)后治療十分必要。Wei Zhang等［30］的一項(xiàng)回顧性分析將78例TNM分期為II或III的肝癌術(shù)后患者納入研究，治療組的32例患者在術(shù)后1月內(nèi)開始口服索拉菲尼、對(duì)照組的46例患者未服用索拉菲尼，相比對(duì)照組，術(shù)后聯(lián)合索拉菲尼死亡率顯著降低（28.1%vs.60.9%，P＝0.004），復(fù)發(fā)后生存顯著延長(zhǎng)（22.2vs.4.4月，P＝0.003）；但在預(yù)防復(fù)發(fā)方面（11.7vs.11.0月，P＝0.702）療效不明顯。另外，F(xiàn)eng Xia等［31］將索拉菲尼用于BCLC-C期且具有高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的肝癌術(shù)后患者，與對(duì)照組相比，治療組的復(fù)發(fā)率（治療組：44.1%，對(duì)照組：75%，P＝0.002）明顯降低、中位生存時(shí)間（治療組：25月，對(duì)照組：18月，P＝0.016）明顯延長(zhǎng)。

上述研究表明，術(shù)后聯(lián)合索拉菲尼的療效因患者的肝癌分期不同而不同，且中晚期的研究樣本量較小，因此，針對(duì)不同的分期進(jìn)行大樣本、隨機(jī)、對(duì)照研究十分必要。

5 中醫(yī)藥治療

中醫(yī)藥秉承整體治療的原則，在肝癌的防治方面具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。凌昌全教授認(rèn)為［32］，肝癌的發(fā)生、發(fā)展與多種因素有關(guān)，病因病機(jī)復(fù)雜，中醫(yī)藥應(yīng)該參與肝癌防治的全過程，更加強(qiáng)調(diào)了肝癌術(shù)后輔以中藥治療的必要性。目前，文獻(xiàn)報(bào)道的肝癌術(shù)后的中醫(yī)藥治法主要分為解毒類治療和扶正類治療。

“癌毒”既是肝癌的致病因素，也是肝癌發(fā)展過程中的病理產(chǎn)物［33］。因此，許多醫(yī)家認(rèn)為“解毒”應(yīng)該貫穿肝癌治療的始終。華蟾素是中華大蟾蜍陰干全皮制成的水溶性注射液，具有清熱解毒、利水消腫、化瘀潰堅(jiān)等作用，是肝癌術(shù)后常用的中成藥之一?，F(xiàn)代藥理學(xué)證明，其除了對(duì)肝癌細(xì)胞具有顯著的殺傷作用外，還可以提高免疫、抗乙肝病毒、抗炎消腫［34～37］。陳紅云等［38］將肝癌術(shù)后患者治療分為TACE術(shù)組與華蟾素靜滴組，發(fā)現(xiàn)華蟾素組對(duì)預(yù)防Ia--IIb期的肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)具有一定的作用。此外，亦有許多研究將華蟾素和經(jīng)驗(yàn)方相結(jié)合，如孫振等［39］對(duì)小肝癌術(shù)后患者的輔助治療進(jìn)行了回顧性分析，華蟾素靜滴治療聯(lián)合軟堅(jiān)護(hù)肝片與TACE術(shù)相比，在提高患者的生存率方面具有一定的優(yōu)勢(shì)（P＝0.008）；翟笑楓等［40］的一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、對(duì)照研究表明，華蟾素靜滴治療聯(lián)合口服解毒顆粒在小肝癌術(shù)后中位無復(fù)發(fā)生存時(shí)間（46.90vs34.40月，P＝0.048）方面優(yōu)于TACE組。

《醫(yī)宗必讀·積聚》指出：“積之成也，正氣不足也，而后邪氣踞之”?！鹅`樞·百病始生》言：“正氣存內(nèi)，邪不可干”、“邪之所湊，其氣必虛”。因此，不少醫(yī)家認(rèn)為“扶正”不僅可以防止外邪入侵，還能御邪外出。閔亮等［41］運(yùn)用補(bǔ)腎健脾方治療腎陰虛兼脾氣虛型肝癌術(shù)后患者，與對(duì)照組的常規(guī)保肝、對(duì)癥治療相比，可明顯延長(zhǎng)患者的12月生存率（P＜0.05）。甄作均等［42］將肝癌根治術(shù)后患者分為常規(guī)治療組、常規(guī)治療組＋靈芝孢子粉組，隨訪兩年后發(fā)現(xiàn)，常規(guī)治療組的平均復(fù)發(fā)時(shí)間為8.7月，常規(guī)治療組＋靈芝孢子粉治療組平均復(fù)發(fā)時(shí)間為13.4月（P＝0.038）；兩年總體生存率分別為60%、83.3%（P＝0.023）。

上述研究表明，中醫(yī)藥在預(yù)防肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)、延長(zhǎng)肝癌患者生存方面具有一定的優(yōu)勢(shì)，這可能與中醫(yī)藥的整體調(diào)節(jié)有關(guān)。許多其他治療（如TACE、放射治療等）均為局部治療，僅限于將局部的病灶消除；而肝癌由多種因素引起，是全身病變的局部表現(xiàn)，當(dāng)肝癌切除術(shù)將局部病灶移除后，其致病環(huán)境尚未發(fā)生明顯變化，因此，極易出現(xiàn)術(shù)后復(fù)發(fā)。中醫(yī)藥可能是通過調(diào)整機(jī)體的整體環(huán)境、從而改變局部的微環(huán)境達(dá)到抗腫瘤的作用。但其相關(guān)的研究也存在不足之處，如相關(guān)治療方案較多，很難進(jìn)行統(tǒng)一，因此，制定相關(guān)的中醫(yī)診療規(guī)范十分必要；中醫(yī)藥方面的研究大多為小樣本、回顧性臨床研究，缺乏大樣本、多中心的前瞻性、隨機(jī)對(duì)照研究；中醫(yī)藥成分復(fù)雜，其發(fā)揮作用的機(jī)制研究甚少，應(yīng)盡量開展以便于推廣。

6 小結(jié)

目前用于肝癌術(shù)后的治療方法繁多，每種治療的適應(yīng)癥都不一樣，有待進(jìn)一步細(xì)化研究并明確。根據(jù)不同治療方法的特點(diǎn)，將其優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，形成規(guī)范、個(gè)體化的治療方案可能是今后研究的重點(diǎn)。

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10.3969／j.issn.1005－0264.2017.02.022

2016－08－08 編輯：肖明中）

上海市中醫(yī)藥事業(yè)發(fā)展三年行動(dòng)計(jì)劃（No.ZY3-LCPT-2-1004；2Y3－CCCX－3－7002），長(zhǎng)海醫(yī)院1255學(xué)科建設(shè)計(jì)劃課題（No.CH125521200），上海市科學(xué)技術(shù)委員會(huì)醫(yī)學(xué)引導(dǎo)項(xiàng)目（No.15401931700）；△通訊作者，E-mail：zhaixfch＠163.com