嗜酸性粒細胞肉芽腫性血管炎:一個逐漸受到重視的疾病

田新平

(中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院北京協(xié)和醫(yī)院風濕免疫科，北京100730)

嗜酸性粒細胞肉芽腫性血管炎 (eosinophilic granulomatosis with polyangitis，EGPA)過去稱為 Churg-Strauss綜合征，1951年首先由J.Churg和L.Strauss描述和報道[1]，是一種罕見的、以彌漫性壞死性血管炎伴血管外嗜酸性粒細胞肉芽腫形成為特征的風濕免疫性疾病，幾乎均發(fā)生在有哮喘和組織嗜酸性粒細胞組織浸潤的患者。國際上報道的發(fā)病率為 (0.11～2.6)/100萬人，估計患病率為 (10.7～14)/100萬人。在臨床上EGPA通常會經(jīng)歷三個階段:最初以哮喘起病，也稱為前驅(qū)階段，大多數(shù)患者的突出表現(xiàn)為反復發(fā)作的哮喘，可以伴有外周血嗜酸性粒細胞增多，但是與普通哮喘不同的是，這些患者會伴有呼吸道以外的表現(xiàn)，如關(guān)節(jié)疼痛、肌肉疼痛等肌肉骨骼系統(tǒng)癥狀以及過敏性鼻炎、鼻息肉、慢性鼻竇炎等耳鼻喉表現(xiàn)，這個階段會持續(xù)數(shù)月至數(shù)年不等，在這個階段，患者幾乎都由呼吸專科醫(yī)師管理。隨著疾病進展，進入組織嗜酸性粒細胞的器官浸潤階段，患者會出現(xiàn)肺、心臟和胃腸道嗜酸性粒細胞浸潤；表現(xiàn)為非固定性的肺部陰影、心肌受累和腹痛或消化道出血甚至穿孔。在疾病的第三階段即血管炎階段，患者會出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)受累，這是血管炎期的特征性表現(xiàn)，最常見的表現(xiàn)為多發(fā)性單神經(jīng)炎，腎臟和皮膚受累也出現(xiàn)在這個階段，但是哮喘會緩解，這時進行組織活檢有可能見到血管炎的病理改變；此時患者可能才會就診于風濕免疫科。但有患者以上三個階段可以同時存在或快速發(fā)展。因此，對EGPA的早期正確診斷，有賴于對EGPA的認識，尤其是處于前驅(qū)階段和第二階段的患者，這時檢測血清自身抗體有助于早期診斷。近幾年來，隨著對EGPA的認識以及學科間協(xié)作和滲透的深入，風濕免疫科以外的其他相關(guān)學科也逐漸開始認識EGPA，尤其是呼吸學科領域，這一點可以從本期雜志中有關(guān)EGPA的文章中略見一斑。

雖然EGPA與肉芽腫性多血管炎 (granulomatosis polyangitis，GPA，過去稱為韋格納肉芽腫)和顯微鏡下多血管炎 (microscopic polyangitis，MPA)統(tǒng)稱為抗中性粒細胞胞漿抗體 (anti-neutrophil cytoplasmic antibody，ANCA)相關(guān)血管炎，但是ANCA僅見于不到40%的EGPA患者[2-3]；近來對EGPA的病因和發(fā)病機制研究發(fā)現(xiàn)，EGPA的發(fā)病與 HLA-DRB104、HLA-DRB107及HLA-DRB4相關(guān)，在致病性細胞因子中以白細胞介素 (interleukin，IL)-5、IL-25和嗜酸性粒細胞趨化因子Eotaxin-3為最突出[4-5]，與IgE和IgG4的密切相關(guān)性都與另外兩種ANCA相關(guān)血管炎有著很大差別，因此有學者提出應該把EGPA作為一個單獨的系統(tǒng)性血管炎進行研究，這種觀點也逐漸在被接受。

對血管炎的活動性做出正確的評估是血管炎管理中的難點。目前尚缺乏EGPA的特異性病情監(jiān)測標志物，雖然ANCA和外周血嗜酸性粒細胞計數(shù)可以在一定程度上反映患者的疾病復發(fā)情況，但敏感性和特異性都比較差。近幾年的研究顯示，嗜酸性粒細胞趨化因子Eotaxin-3在EGPA活動期患者血清中的水平遠高于非活動期患者，提示Eotaxin-3有望成為監(jiān)測EGPA疾病活動與治療反應的生物標志物，但這尚需進一步的研究證實。

盡快控制病情使病情達到緩解、避免臟器的不可逆損害是EGPA治療的原則和目的。對于5F為0分的患者，僅需糖皮質(zhì)激素治療即可；而對于5F評分≥1的患者，大劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合使用環(huán)磷酰胺仍然是標準的治療方案。在病情緩解后的維持期治療可以選用免疫抑制劑如硫唑嘌呤、霉酚酸脂、甲氨蝶呤等?；A研究發(fā)現(xiàn)EGPA為一個Th2介導的免疫功能紊亂性疾病，因此阻斷嗜酸性粒細胞脫顆粒和阻斷Th2細胞功能的干擾素-α在臨床應用中取得一定的療效；隨著IL-5在EGPA發(fā)病中的作用得到證實，針對IL-5的單克隆抗體美泊利單抗 (mepolizumab)也被用于EGPA的治療，初步研究結(jié)果顯示美泊利單抗可以降低患者外周血嗜酸性粒細胞計數(shù)、減輕臨床癥狀而且是安全的，一項10例難治性EGPA患者的研究中8例患者的病情達到緩解，且可以將糖皮質(zhì)激素的劑量減少至7.5 mg/d以下，但是在停用美泊利單抗后，所有患者都出現(xiàn)病情復發(fā)。一些小系列的臨床研究也顯示利妥昔單抗能使一些常規(guī)治療療效不佳的EGPA患者病情緩解，提示B細胞在EGPA的發(fā)病中也起一定的作用。近年來也有人將伊馬替尼(imatinib)用于EGPA的治療，但尚需進一步臨床研究證實。

總之，EGPA的特殊臨床發(fā)展過程使其容易被漏診，尤其是疾病的前二個階段，患者會就診于呼吸科和其他相關(guān)器官受累?？?，因此加強對EGPA的認識，加強多學科協(xié)作是提高EGPA診斷率，做到早診斷、早治療，減少不可逆臟器損害的最佳手段?？上驳氖牵谖覈L濕免疫科以外的其他專科也逐漸在認識EGPA并從各自不同的角度對其進行研究，可以預期我國EGPA臨床與基礎研究將會在不遠的將來取得長足進步，最終造福于廣大EGPA患者。

[1]Abril A，Calamia KT，Cohen MD.The Churg Strauss syndrome(allergic granulomatous angiitis):review and update[J].Semin Arthritis Rheum，2003，33:106-114.

[2]Greco A，Rizzo M，Virgilio A，et al.Churg-Strauss syndrome[J].Autoimm Rev，2015，14:341-348.

[3]Vaglio A，Casazza I，Grasselli C，et al.Churg-Strauss syndrome[J].Kidney Int，2009，76:1006-1011.

[4]Zwerina J，Bach C，Martorana D，et al.Eotaxin-3 in Churg-Strauss syndrome:a clinical and immunogenetic study[J].Rheumatology(Oxford)，2011，50:1823-1827.

[5]Moosig F，Gross WL，Herrmann K，et al.Targeting interleukin-5 in refractory and relapsing Churg-Strauss syndrome[J].Ann Intern Med，2011，155:341-343.