艾瑞昔布和塞來昔布治療中軸型脊柱關(guān)節(jié)炎的隨機平行對照研究

高冠民張蕾蕾鄭曉龍江東彬李艷敏徐鵬慧王國梁李芝洵唐俊根郭艷珂劉升云鄭朝暉任翠萍李貝貝程敬亮闞全程

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科河南省高等學(xué)校臨床醫(yī)學(xué)重點學(xué)科開放實驗室，鄭州450052)

脊柱關(guān)節(jié)炎 (spondyloarthritis，SpA)是最常見的導(dǎo)致青少年殘疾的一組慢性炎癥性風(fēng)濕性疾病，SpA根據(jù)臨床表現(xiàn)分為中軸型和外周型。中軸脊柱關(guān)節(jié)炎 (axial spondyloarthritis，ax-SpA)主要累及骶髂關(guān)節(jié)和脊柱，包括強直性脊柱炎 (ankylosing spondylitis，AS)、放射學(xué)陰性中軸脊柱關(guān)節(jié)炎 (Non-radiographic Axial Spondyloarthritis，nr-ax-SpA) 等[1]。非甾體類抗炎藥 (non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)是治療脊柱關(guān)節(jié)炎的一線用藥并具有潛在的延緩AS影像學(xué)進展的作用[2-3]。塞來昔布是目前證據(jù)最多的治療SpA的NSAIDs之一，艾瑞昔布是中國藥企具有自主知識產(chǎn)權(quán)的第一個COX-2選擇性抑制劑，本文首次報道該藥具有和塞來昔布一樣改善SpA患者的癥狀和功能的作用[4-5]。筆者進行了為期3個月的隨機平行對照研究，進一步觀察兩種藥物的療效和不良反應(yīng)。

對象與方法

對象

選取2014年10月至2015年9月在鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院確診為ax-SpA的患者120例。診斷符合2009年國際脊柱關(guān)節(jié)炎協(xié)會 (Assessment of Spondylo Arthritis International Society，ASAS)推薦的 ax-SpA分類標準[6-7]，且符合入選及排除標準。所有研究對象自愿參加，簽署知情同意書。本研究已進行臨床注冊 (注冊機構(gòu):中國臨床試驗注冊中心，注冊號:ChiCTR-TRC-14004718)，知情同意書已經(jīng)過審議并得到鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會批準。

入選標準:(1)18～60歲，能夠充分合作的男性或女性患者，生育期女性患者需在未孕期、非哺乳期，實驗期間確保不妊娠者可以入選；(2)符合2009年ASAS推薦的ax-SpA分類標準；(3)病情需要使用NSAIDs治療，且至少需連續(xù)使用NSAIDs≥3個月；(4)未長期服用阿司匹林和糖皮質(zhì)激素，6個月內(nèi)未使用關(guān)節(jié)腔注射藥物；(5)6個月內(nèi)無心腦血管疾病，包括不穩(wěn)定型心絞痛，急性心肌梗死，急性腦缺血和腦梗死等疾病，藥物控制已達穩(wěn)定的高血壓病 (血壓＜140/90 mmHg)；(6)有胃腸道癥狀者，在參加試驗前同意做胃鏡檢查；(7)進行任何研究步驟前已經(jīng)簽署知情同意書。

排除標準:(1)伴有其他風(fēng)濕性疾病；(2)篩選前6個月內(nèi)發(fā)生過心肌梗死、新出現(xiàn)心絞痛或行冠狀動脈搭橋，心電圖顯示有心肌缺血的冠心病，休息時或輕微運動后出現(xiàn)有癥狀的充血性心力衰竭(NYHA分級Ⅲ～Ⅳ級)；(3)使用抗凝藥和抗血小板聚集藥物；(4)篩選前30 d內(nèi)有活動性上消化道潰瘍的證據(jù)，或篩選前1年內(nèi)有胃十二指腸穿孔、上消化道出血病史；(5)6個月內(nèi)有任何胃部手術(shù)史，簡單的潰瘍縫合術(shù)或胃底折疊術(shù)除外；(6)有上消化道惡性腫瘤病史；(7)有并發(fā)癥的憩室炎(如炎癥、疼痛、出血)；(8)有出血性疾病病史；(9)有肝功能異常和 (或)腎功能異常和 (或)凝血功能異常和 (或)貧血 (血紅蛋白低于正常下限20 g/L)；(10)已知對止痛藥物和非甾體抗炎藥過敏；(11)過去5年內(nèi)出現(xiàn)過任何器官的惡性病變史；(12)有明顯疾病，包括:未控制的高血壓病、1型糖尿病、甲狀腺疾病、已知HIV血清學(xué)陽性和2年內(nèi)活動性肝?。?13)既往曾對治療方案不依從；(14)吸毒和酗酒史，有精神病病史；(15)正在醫(yī)院訴訟期；(16)在篩選前1個月內(nèi)使用了任何一種研究性藥物。

分組和治療方法

采用隨機平行對照的方法，通過單純隨機分組，將樣本含量輸入統(tǒng)計軟件包SAS 9.2，產(chǎn)生隨機分組及序號，將隨機分組及序號制成隨機卡并裝信封保存(對應(yīng)相應(yīng)藥物編號)，入選患者分別隨機給予非甾體抗炎藥艾瑞昔布 (艾楊，每片0.2 g，批準文號:國藥準字H20110041，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司)或塞來昔布 (西樂葆，每片0.2 g，批準文號:國藥準字J20140072，輝瑞制藥有限公司)，均為每天2次，每次200mg，飯后服用；兩種藥物均經(jīng)過第三方進行二次包裝，包裝盒和膠囊外觀一致，隨機編號。服藥前需經(jīng)過2周NSAIDs藥物洗脫期 (期間不使用任何NSAIDs，可服用曲馬多鎮(zhèn)痛)。入組后由專業(yè)風(fēng)濕科醫(yī)師對患者的一般情況和疾病指標進行評價，并填寫CRF表，免費在指定的磁共振儀上由指定的技師進行骶髂關(guān)節(jié)磁共振檢查，通過醫(yī)院隨訪系統(tǒng)對需要復(fù)診的患者短信或者電話提醒，延遲時間不超過一周視為按時復(fù)診患者，由專業(yè)的風(fēng)濕醫(yī)師對其臨床和實驗室資料進行收集，二次免費檢查由專人負責(zé)。隨訪時間為12周 (圖1)。

評價指標

分別記錄治療前及治療后12周患者總體評估、耳壁距、腰椎側(cè)彎度 (左側(cè)和右側(cè))、Schober試驗、前指地距、踝間距、紅細胞沉降率 (erythrocyte sedimentation rate，ESR)、C反應(yīng)蛋白 (C-reaction protein，CRP)。Bath AS疾病活動指數(shù) (Bath ankylosing spondylitis disease activity index，BASDAI)[8]:采用0～10分的視覺模擬評分 (visual analogue scale/score，VAS)標準評價疲乏、脊柱痛、外周關(guān)節(jié)痛、局限性壓痛、晨僵時間和程度6個問題，最后換算成總分范圍0～10分，0分表示最好，10分表示最差；Bath強直性脊柱炎功能指數(shù) (Bath ankylosing spondylitis functional index，BASFI)[8]:采用 (0～10分)VAS評分標尺，要求患者根據(jù)提示，將目前完成穿襪子或貼身衣服、彎腰拾物等10項活動時的難易程度在標尺上標出，最后算平均分，0分表示最好，10分表示最差。加拿大脊柱關(guān)節(jié)炎研究協(xié)會評分系統(tǒng) (Spondyloarthritis Research Consortium of Canada，SPARCC)[9]:計分包括累及范圍、水腫強度和水腫深度3個方面，總分72分，評分越高，疾病活動度越高。

統(tǒng)計學(xué)處理

應(yīng)用SPSS17.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析。計量資料由均數(shù)±標準差 (±s)描述，計數(shù)資料應(yīng)用率表示；數(shù)值變量均進行正態(tài)性及方差齊性檢驗。治療前后的差值采用單組樣本資料的t檢驗；計量資料之間的相關(guān)性分析采用Pearson或Spearman相關(guān)分析方法。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

納入患者的基本特征

本次研究共納入120例ax-SpA患者，完成隨訪116例，其中2例失訪，1例因上腹痛自行停藥，1例效差自行服用其他非甾體抗炎藥。116例患者中男性91例，女性25例，男女比3.64∶1；年齡18～56歲，平均年齡 (30.09±8.11)歲；病程4～364個月，平均病程 (94.29±67.48)個月；HLA-B27陽性率92.24%。其中艾瑞昔布組57例，塞來昔布組59例，兩組在年齡、性別、病程、ESR、CRP等方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義 (表1)。

圖1 實驗流程圖Fig 1 Clinical trial flow chart

治療前后臨床、影像學(xué)、血清指標的變化

治療12周后，艾瑞昔布組與塞來昔布組ESR、BASDAI和患者總體評估均較前降低，前后比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義 (P＜0.05)；Schober試驗較治療前升高，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義 (P＜0.05)；兩組BASFI、耳壁距和腰椎側(cè)彎度治療前后的變化均無統(tǒng)計學(xué)意義 (P＞0.05)；CRP水平在塞來昔布組明顯降低，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義 (P＜0.05)，艾瑞昔布組較前有所降低，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義 (P＞0.05)。兩組間相比各項指標治療前后的變化差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)(表 2、 3)。

治療前骶髂關(guān)節(jié)SPARCC評分11.40±12.85，治療后的SPARCC評分6.60±9.01，兩者差異明顯，具有統(tǒng)計學(xué)意義 (P＜0.05)。艾瑞昔布組SPARCC評分較治療前降低4.62±9.68，塞來昔布組SPARCC評分較治療前降低4.97±9.75，兩組間SPARCC評分變化情況的比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義 (P＞0.05)(表4)。

骶髂關(guān)節(jié)影像學(xué)改變的影響因素

對骶髂關(guān)節(jié)影像學(xué)SPARCC變化和各個臨床和炎癥指標變化進行相關(guān)性分析，經(jīng)選擇性COX-2抑制劑治療后骶髂關(guān)節(jié)炎癥的改變與ESR、BASFI和腰椎側(cè)彎度的變化具有相關(guān)性，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義 (表5)。

不良事件

隨訪12周出現(xiàn)的不良事件主要有腹痛6例、腹瀉4例、胃部不適4例、食欲欠佳1例、肝功能異常3例、高血壓3例、頭暈頭痛各1例、睡眠差3例、咽喉痛1例、進食困難1例和牙痛1例，無嚴重不良反應(yīng)事件發(fā)生。肝功能異?；颊咧?例發(fā)生在上呼吸道感染后，癥狀緩解后1周再次復(fù)查即恢復(fù)正常。

艾瑞昔布相比于塞來昔布，腹痛、腹瀉、肝功能異常、胃部不適等不良事件發(fā)生率，差異無統(tǒng)計學(xué)意義 (腹痛χ2＝1.475，P＝0.225；腹瀉χ2＝0.225，P＝0.636；肝功能異常χ2＝0.474，P＝0.491；胃部不適χ2＝2.225，P＝0.136)(表 6)。

表1 入組患者治療前基本特征Table 1 Pre-treatment characteristics of the enrolled patients

表2 艾瑞昔布組治療前后各指標變化Tab le 2 Changes before and after treatment in the imrecoxib groups(±s)

表2 艾瑞昔布組治療前后各指標變化Tab le 2 Changes before and after treatment in the imrecoxib groups(±s)

ESR:紅細胞沉降率；CRP:C反應(yīng)蛋白；BASDAI:Bath強直性脊柱炎疾病活動指數(shù)；BASFI:Bath強直性脊柱炎功能指數(shù)；SPARCC:加拿大脊柱關(guān)節(jié)炎研究協(xié)會評分

表3 塞來昔布組治療前后各指標變化Table 3 Changes before and after treatment in the celecoxib groups(±s)

表3 塞來昔布組治療前后各指標變化Table 3 Changes before and after treatment in the celecoxib groups(±s)

ESR:紅細胞沉降率；CRP:C反應(yīng)蛋白；BASDAI:Bath強直性脊柱炎疾病活動指數(shù)；BASFI:Bath強直性脊柱炎功能指數(shù)；SPARCC:加拿大脊柱關(guān)節(jié)炎研究協(xié)會評分

表4 兩組治療前后各指標變化比較Table 4 Comparison of the changes before and after treatment between the two groups(±s)

表4 兩組治療前后各指標變化比較Table 4 Comparison of the changes before and after treatment between the two groups(±s)

ESR:紅細胞沉降率；CRP:C反應(yīng)蛋白；BASDAI:Bath強直性脊柱炎疾病活動指數(shù)；BASFI:Bath強直性脊柱炎功能指數(shù)；SPARCC:加拿大脊柱關(guān)節(jié)炎研究協(xié)會評分

討 論

ax-SpA是一組慢性炎癥性風(fēng)濕性疾病，病理性成骨是其最突出的特點以及致殘的原因，防止骨贅的形成是治療的關(guān)鍵[10-11]。NSAIDs作為治療SpA的一線用藥，不僅因其抗炎鎮(zhèn)痛、改善功能的作用，還具有延緩影像學(xué)進展進而改善病情的作用。SpA患者的炎癥、脂肪沉積和骨贅形成是一個相互聯(lián)系相互影響又相對獨立的過程，但是炎癥是最重要的初始損害特點，磁共振是目前最有效的判斷關(guān)節(jié)炎癥的方法之一[8，12]。為初步判斷COX2選擇性NSAIDs對ax-SpA患者炎癥的影響，我們選擇了骶髂關(guān)節(jié)磁共振作為判斷影像學(xué)進展的參考指標，在治療前和治療3個月末，分別用同一磁共振機器，固定的操作員按相同的序列進行掃描，并由放射學(xué)和風(fēng)濕免疫學(xué)專家分別閱片評價骶髂關(guān)節(jié)炎癥的改變情況。

表5 骶髂關(guān)節(jié)炎癥與臨床指標的關(guān)系Table 5 Relationship of Sacroiliac joint inflammation and clinical parameters

表6 隨訪12周出現(xiàn)的不良反應(yīng)Table 6 Adverse reactions after following up for 12 weeks[n(%)]

艾瑞昔布是和塞來昔布療效和不良反應(yīng)相似的NSAIDs類藥物，是中國人原研的少數(shù)化學(xué)藥物之一。上市后顯示出了其對炎癥性疼痛治療的優(yōu)勢[13]，筆者前期研究發(fā)現(xiàn)艾瑞昔布和塞來昔布均可改善SpA患者的疼痛、功能和炎癥指標，影像學(xué)改變也有所緩解，但沒有發(fā)現(xiàn)具有統(tǒng)計學(xué)意義的變化，可能和觀察時間太短、樣本例數(shù)太少有關(guān)[4-5，14-15]。艾瑞昔布前期耐受性試驗證實艾瑞昔布0.2 g，每日2次服用是安全的[16]，由于該藥上市時申請的0.1 g每日2次的劑量適應(yīng)證是治療骨關(guān)節(jié)炎，而脊柱關(guān)節(jié)炎等炎癥性疾病應(yīng)用NSAIDs的原則是盡可能用到足量以達到充分抗炎的作用，但艾瑞昔布的足量抗炎劑量目前尚不清楚，為此筆者進行了每日應(yīng)用0.2、0.4 g劑量艾瑞昔布治療脊柱關(guān)節(jié)炎的前期研究，證明每日0.4 g抗炎作用更強而不良反應(yīng)無明顯增加[15]，為比較艾瑞昔布和塞來昔布的治療效果，筆者設(shè)計了每天0.4 g艾瑞昔布和0.4 g塞來昔布進行比較。在嚴重不良事件、總體不良反應(yīng)等方面都和塞來昔布相當(dāng)，說明艾瑞昔布每日0.4 g能更好地發(fā)揮抗炎作用而不增加不良反應(yīng)，對于艾瑞昔布足量抗炎劑量尚需進一步藥代動力學(xué)和藥效學(xué)試驗驗證。本研究通過前瞻性的隨機平行對照試驗觀察到無論是艾瑞昔布還是塞來昔布均能明顯改善患者的疼痛、疾病活動和功能，并能減輕磁共振骶髂關(guān)節(jié)炎癥，說明艾瑞昔布具有和塞來昔布相當(dāng)?shù)逆?zhèn)痛抗炎作用，能夠改善SpA患者的功能、提高生活質(zhì)量并有可能通過減輕炎癥損害進而延緩影像學(xué)進展的作用。而兩種藥物的不良反應(yīng)相當(dāng)，說明艾瑞昔布可以和塞來昔布一樣用于治療SpA患者。由于本部分觀察時間短，沒有對患者的放射學(xué)改變進行觀察，但可以推測隨著骶髂關(guān)節(jié)磁共振炎癥的減輕和治療時間的延長，有可能會延緩放射學(xué)進展，有必要進行兩種藥物對SpA患者影像學(xué)改變的長期觀察，為SpA的治療提供新的證據(jù)。

對骶髂關(guān)節(jié)影像學(xué)改變程度和各個臨床和炎癥指標進行相關(guān)性分析顯示骶髂關(guān)節(jié)影像學(xué)的改變與ESR、BASFI和腰椎側(cè)彎度的變化情況具有相關(guān)性，Poddubnyy等[17]報道CRP是影響強直性脊柱炎預(yù)后和治療反應(yīng)的重要指標，而本研究結(jié)果雖然發(fā)現(xiàn)兩種藥物均可以改善骶髂關(guān)節(jié)炎癥和CRP水平，但未發(fā)現(xiàn)骶髂關(guān)節(jié)炎癥和CRP具有統(tǒng)計學(xué)意義的相關(guān)性。說明影響SpA預(yù)后的因素可能是復(fù)雜的，也可能與本研究樣本量太少有關(guān)。

總之，艾瑞昔布和塞來昔布具有改善ax-SpA的癥狀和功能、減輕骶髂關(guān)節(jié)炎癥的作用，而且療效和不良反應(yīng)相當(dāng)。ESR可能是影響影像學(xué)進展的重要指標。

聲明:該單中心臨床研究課題得到了鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會的批準，除了河南省科技廳基礎(chǔ)研究項目和河南省高等學(xué)校重點科研項目計劃的資助外，得到了恒瑞醫(yī)藥有限公司的贊助。他們?yōu)閷嶒炋峁┟赓M實驗藥品，委托第三方更改實驗藥物的包裝，使兩種藥物做到外觀均質(zhì)化，并承擔(dān)部分患者入組和檢查的費用，但對文章版權(quán)無異議。另外艾瑞昔布治療骨關(guān)節(jié)炎的推薦劑量是0.1 g，bid，但治療脊柱關(guān)節(jié)炎要求非甾體抗炎藥需用到足量，筆者注意到0.2 g/d的艾瑞昔布在強直性脊柱炎時略顯不足，為此在前期試驗證實0.2 g，bid劑量是安全的 (文章已發(fā)表)基礎(chǔ)上，本研究試驗設(shè)計時直接采用了0.2 g bid，這一治療方案得到了鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會的認可。

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