過敏性疾病過敏原特異性診斷思路

尹 佳

[中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院變態(tài) (過敏)反應(yīng)科，北京100730]

從事過敏性疾病相關(guān)學(xué)科的臨床醫(yī)師在臨床上經(jīng)常面臨的問題是 “如何診斷過敏性疾病的誘發(fā)因素”。解決這個問題的前提是要選擇正確的診斷方法，找出致敏誘因，做出正確的病因?qū)W診斷。只有找出準(zhǔn)確誘因，才能給患者提出避免過敏原的建議并進(jìn)行特異性免疫治療，阻止疾病發(fā)展，減少疾病負(fù)擔(dān)，改善患者生活質(zhì)量。因此，找出過敏性疾病的誘因，是從事過敏性疾病相關(guān)領(lǐng)域臨床醫(yī)師的職責(zé)。

近年來，隨著過敏性疾病防治知識在全國百姓中的普及，越來越多的過敏患者希望尋求有效的診斷和治療方法。然而，在現(xiàn)階段，我國部分地區(qū)和醫(yī)院還存在不正確、不規(guī)范診治過敏性疾病的現(xiàn)象，這些不正確不規(guī)范的診治方法，造成部分過敏性疾病的過度診斷，給患者帶來不必要的心理和醫(yī)療負(fù)擔(dān)。在 “第十一屆協(xié)和過敏性疾病國際高峰論壇暨首屆北京醫(yī)師學(xué)會變態(tài)反應(yīng)?？漆t(yī)師分會學(xué)術(shù)年會”和今年的“中國過敏防治周”活動中，我們向廣大醫(yī)師和患者宣傳普及正確診斷過敏性疾病的方法和知識，強調(diào)防治過敏性疾病的前提是選擇正確的過敏原特異性診斷方法。

幾個不規(guī)范的診治病例

病例1:73歲女性，發(fā)作性頭皮和全身瘙癢皮疹7個月，淋浴、泡溫泉時加重，自認(rèn)為癥狀與口服頭孢類抗生素相關(guān)。在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院用生物共振方法檢查數(shù)十種食物呈陽性，依據(jù)當(dāng)?shù)蒯t(yī)師醫(yī)囑禁食所有海產(chǎn)品、調(diào)料、肉類蛋奶類，基本不吃蛋白質(zhì)，僅吃青菜和糧食，但癥狀無緩解。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院建議進(jìn)行換血療法，患者不能接受，故來本院尋求幫助。

根據(jù)患者的病情，我們對此患者進(jìn)行了常見吸入過敏原和食物過敏原特異性IgE檢測及皮膚斑貼試驗，結(jié)果除蒿屬花粉顯示弱陽性外，其他所有過敏原特異性IgE檢測結(jié)果均為陰性；皮膚斑貼試驗顯示多個陽性結(jié)果。此患者近1年更換染發(fā)劑顏色為棕黃色，頭皮及全身皮疹實際由染發(fā)劑誘發(fā)，與食物無關(guān)。我們的醫(yī)囑是恢復(fù)正常飲食和停止染發(fā)，患者病情逐漸好轉(zhuǎn)恢復(fù)。

病例2:11歲男孩，反復(fù)全身皮癢皮疹9年，伴噴嚏、流鼻涕。2017年在某教學(xué)醫(yī)院用生物共振方法檢測過敏原，顯示106種食物和接觸物陽性。診斷食物過敏，遵醫(yī)囑忌食多種食物同時接受了9次生物共振 “脫敏治療”，但癥狀持續(xù)加重。因長期忌食多種食物，患者身高及體重低于同齡兒童。到本院就診后為患者進(jìn)行了過敏原特異性皮內(nèi)試驗，顯示為以吸入過敏原為主的過敏，主要是塵螨和真菌；吸入和食物特異性IgE檢測結(jié)果顯示塵螨6級，雞蛋和牛奶1級。此患者實際是由塵螨誘發(fā)的特應(yīng)性皮炎和過敏性鼻炎，癥狀與食物無關(guān)。為此我們解除了患者的食物禁忌。

病例3:4歲男孩，因反復(fù)噴嚏、流鼻涕2年到某兒童醫(yī)院就診，該醫(yī)院給他做了食物特異性IgG(食物不耐受)檢測，顯示牛奶、雞蛋和多種食物IgG陽性?；純杭韧秤门Ｄ毯碗u蛋無任何異常，但該院醫(yī)師叮囑他禁食牛奶、雞蛋。我們?yōu)榇嘶純鹤隽宋者^敏原和食物過敏原特異性IgE檢測，結(jié)果顯示全部陰性。我們給出的醫(yī)囑是正常飲食。

病例4:5歲男孩，因便秘到某醫(yī)院兒保中心做檢查，該院為患兒做了食物特異性IgG檢測，結(jié)果顯示牛奶和雞蛋陽性，該院兒保中心建議忌食所有包含牛奶和雞蛋的食品。孩子母親遵醫(yī)囑，不允許孩子吃任何外來食物，自己親自做每一頓飯，唯恐食物里有雞蛋或牛奶。孩子對母親做的飯無食欲，加重了其低體重和便秘。父親說孩子過去為正常飲食，就是做了食物不耐受檢查后被禁食牛奶和雞蛋。孩子最大的愿望是 “去餐館吃飯”。此患兒在本科所有過敏原sIgE檢測全部陰性。結(jié)合病情分析，我們立刻解除了這個孩子的食物禁忌。

在日常門診患者中，很多患者拿著外院做的生物共振或食物特異性IgG檢測結(jié)果來本院尋求解決辦法。我們發(fā)現(xiàn)，生物共振檢測和食物特異性IgG檢測已經(jīng)成為目前我國各城市各級醫(yī)院很普遍的診斷過敏性疾病的方法。作為受過專門培訓(xùn)的變態(tài)反應(yīng)?？漆t(yī)師，我們應(yīng)該發(fā)出聲音。防治過敏性疾病，首先要正確診斷。沒有正確的診斷就沒有正確治療的基礎(chǔ)，用不正確的方法診斷過敏性疾病，根本就談不上規(guī)范的治療。

診斷過敏性疾病的核心要素是癥狀、病史和體征，過敏原特異性體內(nèi)試驗和體外試驗是輔助診斷過敏性疾病誘因的必要手段。

目前，全世界診斷過敏性疾病誘因最常用的方法是過敏原皮膚點刺試驗、過敏原皮內(nèi)試驗、皮膚斑貼試驗、過敏原激發(fā)試驗 (包括鼻黏膜激發(fā)試驗、眼結(jié)膜激發(fā)試驗、食物激發(fā)試驗)和血清過敏原特異性IgE檢測。血清總IgE檢測和誘因一般沒有關(guān)系，但可以輔助診斷一些過敏性疾病。

目前全世界各國變態(tài) (過敏)反應(yīng)?？茖W(xué)術(shù)組織和學(xué)會都不推薦用血清特異性IgG檢測和生物共振方法診斷過敏性疾病的誘因，這是一個非常普遍的、全世界過敏?？漆t(yī)師們公認(rèn)的基本共識。

應(yīng)用過敏原特異性診斷技術(shù)是有基本原則的，不能單獨依靠病史區(qū)分患者是否過敏，也無法僅依據(jù)病史開出針對過敏誘因的免疫治療處方。因此，需要進(jìn)行過敏原體內(nèi)和體外特異性檢測進(jìn)行輔助診斷。但過敏原特異性檢測不能代替患者的病史和癥狀，無論選擇哪種方法，都不能僅依據(jù)過敏原陽性檢測結(jié)果診斷過敏性疾病。診斷一定要結(jié)合患者的病史、癥狀和體征。

醫(yī)師應(yīng)該如何為過敏患者選擇待檢查的過敏原，這需要綜合知識的積累。通常，可以參考地區(qū)致敏植物調(diào)查、與臨床癥狀相關(guān)的大氣生物學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)；室內(nèi)和室外氣傳致敏原、食物過敏原、食物添加劑和過敏原之間交叉反應(yīng)的知識，同事的經(jīng)驗以及過敏原檢測制劑供應(yīng)商的建議，結(jié)合?？漆t(yī)師的專業(yè)知識。綜合上述各個方面的知識，最終形成如何為患者選擇待測過敏原的診斷思路。

從臨床癥狀歸納，過敏性疾病包括與呼吸系統(tǒng)癥狀相關(guān)的過敏性疾病 (過敏性鼻炎、過敏性結(jié)膜炎、過敏性哮喘等)和與皮膚癥狀相關(guān)的過敏性疾病(蕁麻疹、濕疹、食物過敏、藥物過敏、嚴(yán)重過敏反應(yīng)等)。

與呼吸系統(tǒng)癥狀相關(guān)過敏性疾病的過敏原選擇

除吸入過敏原以外，還有部分食物過敏原、接觸物和藥物過敏原可以引起呼吸系統(tǒng)的癥狀。最常見的吸入過敏原有塵螨、花粉、真菌、寵物，還有職業(yè)暴露的食物過敏原，如食品工業(yè)加工食物過程中散布在空氣中的食物過敏原組分。

選擇檢測吸入過敏原的一般原則:對有常年呼吸系統(tǒng)癥狀的患者應(yīng)檢查塵螨、真菌、寵物和蟑螂；對春季發(fā)作的患者，建議檢測春季花粉；秋季發(fā)作者除檢測秋季花粉外還應(yīng)檢查塵螨和真菌，因為夏秋季節(jié)也是塵螨和真菌發(fā)作的高峰季節(jié)。

在我國現(xiàn)有可用于皮內(nèi)試驗、點刺試驗和特異性免疫治療的吸入過敏原產(chǎn)品中，有藥監(jiān)局注冊批號的產(chǎn)品主要是北京協(xié)和醫(yī)院的9種過敏原醫(yī)療機構(gòu)制劑(塵螨、貓毛、犬毛、白蠟花粉、圓柏花粉、蒿花粉、葎草花粉、交鏈孢霉、枝狀孢霉)和進(jìn)口的塵螨注射制劑及國產(chǎn)的塵螨舌下滴劑?？捎糜隗w外吸入過敏原特異性IgE檢測的注冊制劑有30多種。

吸入過敏原選擇的地域特點:蒿花粉、葎草花粉和各種春秋季花粉是春秋季節(jié)長江以北地區(qū)的患者應(yīng)該選擇的重點；長江以南地區(qū)，塵螨、真菌，還有部分春季花粉是首先要考慮的誘因；在全國各個地區(qū)，塵螨、貓毛、犬毛、真菌和蟑螂都是最常見的室內(nèi)過敏原。

與皮膚癥狀相關(guān)過敏性疾病的過敏原選擇

診斷與皮膚癥狀相關(guān)的過敏性疾病，正確的診斷方法包括以下幾方面:首先是病史和癥狀，其次是過敏原皮膚試驗，血清特異性IgE檢測和食物激發(fā)試驗。在病史和癥狀當(dāng)中，可以用 “食物排除方法”和 “記食物日記方法”輔助診斷，包括連續(xù)食物日記和回憶性食物日記。

回憶性日記和連續(xù)性日記，對尋找過敏原誘因非常有幫助。我發(fā)過一個長微博，是位留學(xué)英國的休克小患者，她在就診時能把每次休克發(fā)作前吃過的食物照片提供給我。這位小患者有拍照片紀(jì)錄事物的習(xí)慣，當(dāng)我讓她回憶每次休克發(fā)作之前吃過什么食物時，她就給我提供一個接一個的食物照片，以及每次發(fā)作時皮膚癥狀和周圍環(huán)境的照片。實際上這就是回憶性食物日記，患者自覺不自覺地做了。這些照片對正確的病因診斷很有幫助。

與皮膚癥狀相關(guān)過敏性疾病的過敏原選擇通常更多考慮食物、藥物和接觸物等誘因，但也應(yīng)重視吸入過敏原的檢測。尤其應(yīng)重視那些由塵螨過敏誘發(fā)的濕疹。一項對歐洲各國濕疹患兒過敏原分布情況的出生隊列前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，塵螨過敏者達(dá)20%，因此在濕疹患者中要注意檢查吸入過敏原。

小兒中重度濕疹30%由食物過敏誘發(fā)，成人部分蕁麻疹和皮疹也與食物藥物因素相關(guān)。對這部分患者，應(yīng)重視病史和臨床癥狀在過敏原特異性診斷中的地位。美國食物過敏診斷和管理指南指出:有疑義的病史＋排除可疑食物后癥狀的緩解，可作為診斷食物過敏的根據(jù)。因為目前還沒有任何一種已知的實驗室檢測結(jié)果可以單獨診斷食物過敏，這些實驗室檢測包括過敏原皮膚試驗和特異性IgE檢測。

排除可疑食物的方法也可用于可疑藥物的特異性診斷。在基礎(chǔ)飲食 (或基礎(chǔ)用藥)的基礎(chǔ)上，再進(jìn)行限制飲食 (藥物)，食入可疑食物 (藥物)，觀察有無癥狀，然后再進(jìn)行循環(huán)往復(fù)的繼續(xù)限制飲食。如果癥狀出現(xiàn)在進(jìn)食某種食物 (藥物)時，往往提示這種食物 (藥物)可能和臨床癥狀相關(guān)。這種排除方法應(yīng)在專業(yè)醫(yī)師的指導(dǎo)下進(jìn)行。

對于非IgE介導(dǎo)的食物誘發(fā)過敏性疾病，推薦用飲食中排除一種或者幾種特定食物的方法，可能會有助于診斷。建議不用食物特異性IgG(食物不耐受)的檢測方法，目前，還沒有數(shù)據(jù)證明非IgE介導(dǎo)的食物過敏與特異性食物IgG水平升高相關(guān)。

雙盲安慰劑對照食物激發(fā)試驗是診斷食物過敏的金標(biāo)準(zhǔn)，食物激發(fā)試驗可以作為食物過敏最終緩解的一個評估手段。但因其可能誘發(fā)嚴(yán)重過敏反應(yīng)發(fā)作，在臨床應(yīng)用上受到限制，我國僅有極少數(shù)醫(yī)院開展此診斷方法。最近，美國發(fā)生了一起因做食物激發(fā)試驗而致死的病例，這是歷史上第一例由于食物激發(fā)試驗致死的病例報告。為此，美國變態(tài)反應(yīng)、哮喘和免疫學(xué)會和美國過敏、哮喘和免疫學(xué)會兩個變態(tài)反應(yīng)專業(yè)學(xué)會對執(zhí)行食物激發(fā)試驗的醫(yī)療機構(gòu)和人員都提出了更嚴(yán)格的要求，要求必須由?？漆t(yī)師進(jìn)行操作，有嚴(yán)格的準(zhǔn)入機制和操作流程。

關(guān)于應(yīng)用皮膚試驗診斷食物過敏誘因時應(yīng)注意的要點

食物過敏原點刺試驗陽性預(yù)期值的準(zhǔn)確度低于50%，但其陰性預(yù)期值的準(zhǔn)確度高于95%。食物過敏原點刺試驗常用于IgE介導(dǎo)食物過敏的篩選試驗，點刺試驗陰性基本可以排除食物過敏反應(yīng)，但是點刺試驗陽性還需要進(jìn)一步的確認(rèn)。一般情況下，點刺的風(fēng)團(tuán)或紅暈反應(yīng)越大，對這種食物過敏的可能性也越大。不能僅憑陽性的食物點刺試驗結(jié)果診斷食物過敏，一定要結(jié)合病史和臨床癥狀，結(jié)合其他檢測，甚至是激發(fā)試驗。

如果患者單獨進(jìn)食某種食物時出現(xiàn)休克反應(yīng)，此種情況點刺試驗陽性結(jié)果具有診斷意義。用新鮮的水果和蔬菜汁做皮膚點刺試驗?zāi)艿玫奖壬唐坊氖澄镞^敏原點刺制劑更敏感的結(jié)果，但即使這樣的點刺試驗，也有可能引起嚴(yán)重過敏反應(yīng)，一定要謹(jǐn)慎。

關(guān)于應(yīng)用特異性IgE診斷食物過敏誘因時應(yīng)注意的要點

不適于點刺試驗時 (皮膚劃痕征、嚴(yán)重皮膚病、嚴(yán)重過敏反應(yīng)、服用抗組胺藥等)可選擇特異性IgE檢測。對特異性IgE診斷食物過敏誘因的評價幾乎和皮膚點刺試驗類似。同樣，不能僅憑食物特異性IgE陽性結(jié)果診斷食物過敏誘因，一定要結(jié)合病史和臨床癥狀，結(jié)合其他檢測，甚至是激發(fā)試驗。

臨床上經(jīng)?？梢砸姷结t(yī)師僅憑特異性IgE 1～2級食物陽性結(jié)果讓患者忌食，嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量。通常，在診斷食物過敏誘因時，食物特異性lgE的水平越高，食物過敏的可能性也越高。

常規(guī)檢測血清總IgE不應(yīng)用于診斷吸入或食物過敏，沒有相關(guān)的研究支持血清總IgE可以用于檢測特異性IgE水平。這種特異性IgE檢測可以評估疾病預(yù)后，早年食物sIgE陽性與以后發(fā)生吸入過敏原危險性增加相關(guān)。發(fā)生癥狀之前發(fā)現(xiàn)針對吸入過敏原的sIgE，預(yù)示過敏性疾病，低水平的特異性sIgE也有重要意義，因為可以預(yù)測以后過敏原所致的過敏癥的發(fā)生。這就是說沒有癥狀的時候，特異性sIgE水平增高，可能與該疾病預(yù)后有關(guān)系。

美國食物過敏診斷和治療指南建議不用以下非標(biāo)準(zhǔn)化檢測作為IgE介導(dǎo)的食物過敏的常規(guī)檢查，包括過敏原特異性IgG檢測和皮膚生物波測試，即生物共振的檢測方式。因為沒有證據(jù)表明這些檢測對診斷食物過敏有價值。

歐洲變態(tài)反應(yīng)和臨床免疫學(xué)會 (European Academy of Allergy and Clinical Immunology，EAACI)推薦不要用IgG4作為診斷食物過敏的工具。美國變態(tài)反應(yīng)學(xué)會同意EAACI的觀點，也認(rèn)為這個檢測是不適合的。

EAACI的觀點，一切用于過敏性疾病的檢測手段均應(yīng)該有科學(xué)的依據(jù)，在沒有臨床證據(jù)支持的情況下，不恰當(dāng)?shù)氖褂媚承z測手段，可能會嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。歐洲變態(tài)反應(yīng)學(xué)會認(rèn)為在缺乏明確食物過敏病史和激發(fā)試驗的情況下，血清特異性IgG抗體診斷食物過敏是不可能的也是不恰當(dāng)?shù)?。血清特異性IgG4或IgE濃度水平只是提示血清中存在該抗體，并不能作為診斷食物過敏的依據(jù)。即使某種食物出現(xiàn)了陽性結(jié)果，若患者能很好耐受，也不應(yīng)該從飲食中去除。

對于IgG和IgG4檢測結(jié)果的錯誤解釋和由此建議的后續(xù)忌食療法，會導(dǎo)致患者營養(yǎng)不良；同樣，運用正確的診斷方法，也可能因為不恰當(dāng)?shù)慕忉尳Y(jié)果或給出忌食處方而影響患者個人甚至其整個家庭的生活質(zhì)量。在臨床上，當(dāng)皮試或血清特異性IgE用于過敏原特異性診斷時要注意，皮試陽性或特異性IgE陽性，但沒有臨床癥狀，只能提示有針對過敏原的特異性IgE產(chǎn)生，并不表明該患者在臨床上有過敏性疾病。而且皮試和特異性IgE結(jié)果必須結(jié)合病史和癥狀才能形成正確的診斷。當(dāng)患者正在服用抗組胺藥時，皮試結(jié)果有可能是假陰性，不可靠。

總之，準(zhǔn)確查找過敏原首先要選擇過敏性疾病正確的診斷工具，充分利用各種知識和信息，以詳細(xì)的病史詢問為基礎(chǔ)，過敏性疾病病因精準(zhǔn)診斷是知識長期積累的過程，值得我們探索一生。