體外培育牛黃聯(lián)合三階藥物療法治療原發(fā)性肝癌晚期患者疼痛的臨床研究

馬燕萍 黃大偉 黃晶晶 蘇立穩(wěn)

1.湖北省中醫(yī)院 (湖北 武漢， 430074) 2.湖北省中醫(yī)藥研究院 3.中國人民解放軍第四六四醫(yī)院消化科

原發(fā)性肝癌(PLC)是常見的惡性腫瘤之一，我國年發(fā)病人數(shù)約35萬，其發(fā)病率僅次于肺癌和胃癌[1]。肝區(qū)疼痛為晚期肝癌患者的主要表現(xiàn)之一，臨床多采用三階梯藥物鎮(zhèn)痛治療，但長期使用毒副作用較多且具有較強(qiáng)成癮性[2,3]。2013年以來，我們對PLC晚期患者應(yīng)用鎮(zhèn)痛藥物聯(lián)合體外培育牛黃，在鎮(zhèn)痛效果和減輕鎮(zhèn)痛藥毒副作用方面，收到滿意療效，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 自2013年1月至2015年12月間共收治PLC晚期患者60例，隨機(jī)分為兩組。治療組30例，其中男16例，女14例；年齡最大76歲，最小37歲，平均(53.33±18.42)歲;I級疼痛者15例，Ⅱ級疼痛者8例，Ⅲ級疼痛者7例。對照組30例，其中男15例，女15例；年齡最大73歲，最小34歲，平均(52.84±17.56)歲;I級疼痛者13例，Ⅱ級疼痛者9例，Ⅲ級疼痛者8例。兩組患者在年齡、性別、疼痛程度等方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合中國抗癌協(xié)會肝癌專業(yè)委員會規(guī)定的PLC臨床診斷與分期標(biāo)準(zhǔn)，并根據(jù)肝臟腫塊穿刺活檢、血清甲胎蛋白水平以及影像學(xué)檢查確診為晚期PLC，且不能手術(shù)者。②年齡18～80歲且預(yù)計(jì)生存期>3個月。③均有不同程度的疼痛，且不能耐受，需用止痛藥；自愿接受藥物治療。④在治療期間不進(jìn)行手術(shù)、化療和放療。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①繼發(fā)性肝癌患者。②既往有智力障礙或精神病史者。③嚴(yán)重過敏體質(zhì)者或用藥過程中出現(xiàn)嚴(yán)重過敏反應(yīng)不能繼續(xù)用藥者。④合并嚴(yán)重的心、腦、腎疾病的患者。

1.4 疼痛分級標(biāo)準(zhǔn) 疼痛程度分級依據(jù)疼痛視覺模擬評分(VAS)[4]。VAS≤3分為I級疼痛，3分6分為Ⅲ級疼痛。

1.5 治療方法 兩組患者均采用分級常規(guī)階梯藥物鎮(zhèn)痛治療[5]。Ⅰ級疼痛患者口服吲哚美辛膠囊(吉林省銀河制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H22023042)25～50mg/次，3次/d；Ⅱ級疼痛患者肌肉注射鹽酸布桂嗪注射液(東北制藥集團(tuán)沈陽第一制藥廠)50～100mg，3～4次/d；Ⅲ級疼痛患者肌肉注射鹽酸哌替啶注射液(青海制藥廠有限公司)50～l00mg，4～6次/d。治療中還需隨著患者疼痛程度加重而增加藥物劑量[6]。治療組患者加用體外培育牛黃(武漢健民大鵬藥業(yè)有限公司，批號20080301)口服或者鼻飼，0.3g/次，1次/d，15天為1個療程，連用4個療程。

1.6 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 完全緩解(CR)：治療后疼痛完全消失；部分緩解(PR)：疼痛較治療前明顯減輕，睡眠基本不受干擾，能正常生活；輕度緩解(MR)：疼痛較治療前減輕，但仍可感覺到明顯疼痛，睡眠受到干擾；無效(NR)：疼痛沒有減輕。以CR+PR+MR為有效率。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS17．0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，等級資料采用Ridit檢驗(yàn)，P<0．05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1 兩組患者各級疼痛治療效果 見表1。

2.2 兩組患者疼痛臨床療效 見表2。

與對照組同級比較，*P<0.05

與對照組比較，*P<0.05

2.3 不良反應(yīng) 兩組均沒有出現(xiàn)因不良反應(yīng)而停止治療者。治療組患者出現(xiàn)頭暈頭痛1例；視物模糊2例；食欲減退2例；便秘1例。對照組患者出現(xiàn)頭暈頭痛4例；視物模糊5例；食欲減退4例；便秘3例。治療組患者不良反應(yīng)發(fā)生率較對照組低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p<0.05)。

3 討論

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為PLC患者發(fā)生疼痛的原因之一是腫瘤細(xì)胞釋放的各種因子導(dǎo)致初級感覺神經(jīng)元異常興奮，異常興奮的神經(jīng)元又不斷向上一級中樞脊髓背角神經(jīng)元發(fā)放沖動，并將各種傷害性刺激轉(zhuǎn)化為電化學(xué)信號傳導(dǎo)至中樞神經(jīng)系統(tǒng)，在持續(xù)的外周刺激下，脊髓背角神經(jīng)元發(fā)生可塑性變化，外周神經(jīng)敏感性增加，表現(xiàn)出痛閾降低、痛覺過敏和觸誘發(fā)痛[7]。而疼痛傳導(dǎo)通路的起始端—背根神經(jīng)節(jié)(DRG)、三叉神經(jīng)節(jié)(TRG)等初級感覺神經(jīng)元，需要以電壓門控性鈉離子通道作為生理基礎(chǔ)來產(chǎn)生動作電位[7]。目前學(xué)者認(rèn)為鈉通道活性與感覺神經(jīng)元興奮性增高所致的疼痛有關(guān)[8]。臨床廣泛使用的鎮(zhèn)痛藥物也多為鈉通道阻斷劑。現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)不同濃度的體外培育牛黃均明顯抑制了TRG細(xì)胞膜上電壓門控性總鈉通道，并呈濃度依賴性。體外培育牛黃通過對鈉離子通道的阻斷作用，降低感覺神經(jīng)元的興奮性，抑制神經(jīng)興奮的發(fā)生、傳導(dǎo)，達(dá)到鎮(zhèn)痛的作用[9]。

也有學(xué)者認(rèn)為腫瘤發(fā)展到后期，局部組織壓力增加，壓迫支配該部位的神經(jīng)纖維末梢，引起機(jī)械損傷、壓迫和缺血。同時，腫瘤釋放的化學(xué)因子、細(xì)胞因子、生長因子等不但破壞局部組織，也破壞支配局部組織的神經(jīng)，這些都會導(dǎo)致神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)生。有實(shí)驗(yàn)表明體外培育牛黃能誘導(dǎo)人肝母細(xì)胞瘤HepG2細(xì)胞凋亡[10]，可能還能抑制癌細(xì)胞生長，實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)體外培育牛黃呈時間依賴性的抑制神經(jīng)干動作電位，阻止動作電位沖動的傳導(dǎo)，防止或減少從損傷部位來的神經(jīng)沖動傳入中樞，發(fā)揮其鎮(zhèn)痛作用[11]。天然牛黃，為?？苿游锏母稍锬懡Y(jié)石，始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，為我國珍稀藥材，具有解毒、豁痰、開竅、涼肝、息風(fēng)等作用。但其資源緊缺、價格昂貴，長期以來不能滿足臨床需要。體外培育牛黃與天然牛黃在性狀、結(jié)構(gòu)、成分、含量及藥效、臨床療效等方面完全一致，無明顯毒副作用，為其理想的臨床替代品[12]。目前臨床上該藥廣泛應(yīng)用于腦卒中、流行性乙型腦炎、膽囊炎、肝性腦病、咽喉炎等疾患，對應(yīng)用于腫瘤的臨床報(bào)道尚少[12]，本研究發(fā)現(xiàn)體外培育牛黃聯(lián)合鎮(zhèn)痛藥能明顯減輕晚期肝癌患者疼痛程度。而不同級別疼痛的止痛效果存在差異性，對于肝癌晚期Ⅰ級疼痛的治療作用最強(qiáng)，對于Ⅲ級疼痛的減輕效果較弱。但本次研究病例數(shù)較少，在止痛機(jī)制、疼痛減輕標(biāo)準(zhǔn)、聯(lián)合藥物使用劑量等方面的研究仍然不夠深入，也是下一步需要加強(qiáng)和解決的問題。

[1] Chun Yan Zhang, Tian Ren Huang, JiaHua Yu,etal. Epidemiological analysis of primary liver cancer in the early 21st century in Guangxi province of China.[J]. Chinese Journal of Cancer, 2010, 29(5):545-550.

[2] Gilson AM, Joranson DE, Maurer MA. Improving State Medical Board Policies: Influence of a Model[J]. The Journal of Law, Medicine & Ethics, 2003, 31(1):119-129.

[3] 吳毅軍. 針灸聯(lián)合三階藥物療法對原發(fā)性肝癌疼痛鎮(zhèn)痛作用的療效觀察[J]. 湖北中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào), 2015, 17(1):87-89.

[4] 李仲廉，安建雄，倪家驤，等．臨床疼痛治療學(xué)[M]．天津：天津科學(xué)技術(shù)出版社，2003：380．

[5] Jada, 歐陽燁. 處理癌癥疼痛的WHO止痛階梯:提高其評價的質(zhì)量[J]. 美國醫(yī)學(xué)會雜志中文版, 1996(4):222-225.

[6] 周際昌.中晚期腫瘤病人的處理及其疼痛的治療[J].中華內(nèi)科雜志,1994,33(11):772-772.

[7] Sitte N, Busch M, Mousa SA,etal. Lymphocytes upregulate signal sequence-encoding proopiomelanocortin mRNA and beta-endorphin during painful inflammation in vivo.[J]. Journal of Neuroimmunology, 2007, 183(1-2):133-145.

[8] Waxman SG. The molecular pathophysiology of pain: abnormal expression of sodium channel genes and its contributions to hyperexcitability of primary sensory neurons[J]. Pain, 1999, Suppl 6(Suppl 6):S133.

[9] 張韶輝, 張延琳, 王文權(quán),等. 體外培育牛黃鎮(zhèn)痛作用的電生理機(jī)制[J]. 中國藥理學(xué)通報(bào), 2008, 24(8):1073-1077.

[10] 汪世元, 陳孝平, 蔡紅嬌,等. 體外培育牛黃誘導(dǎo)人肝癌HepG2細(xì)胞凋亡的實(shí)驗(yàn)研究[J]. 華中科技大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版), 2005, 34(6):754-756.

[11] 蔡紅嬌, 裘法祖, 劉仁則. 體外培育牛黃的藥學(xué)研究[J]. 中國天然藥物, 2004, 2(6):335-338.

[12] 孟慶云. 體外培育牛黃的研制及臨床[J]. 中國中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志, 2006, 12(10):799-800.